ĐÁNH GIÁ kết QUẢ của PHÁC đồ BEVACIZUMAB kết hợp XELOX TRONG điều TRỊ UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG GIAI đoạn IV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI NGUYN TH PHNG THO ĐáNH GIá kết QUả CủA PHáC Đồ BEVACIZUMAB KếT HợP XELOX TRONG ĐIềU TRị UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG GIAI ĐOạN IV LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO ĐáNH GIá kết QUả CủA PHáC Đồ BEVACIZUMAB KếT HợP XELOX TRONG ĐIềU TRị UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG GIAI §O¹N IV Chuyên ngành: Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Thắng HÀ NỘI – 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Phương Thảo, học viên cao học khóa 25, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn thầy: TS Trần Thắng Công trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Tác giả luận văn Nguyễn Thị Phương Thảo LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng quản lý đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Với tất lịng kính trọng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: Tiến sĩ Trần Thắng, Trưởng khoa Nội Bệnh viện K sở Tân Triều, người thầy tận tình dạy dỗ, cung cấp cho kiến thức, phương pháp luận trực tiếp hướng dẫn tơi hồn thành luận văn Phó giáo sư - Tiến sĩ Lê Văn Quảng, Trưởng môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nội, thày hội đồng nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi, đóng góp ý kiến q báu cho tơi q trình nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới các thầy cô môn Ung thư, Bệnh viện K, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ, Thư viện khoa phịng Bệnh viện K nơi tơi học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin cảm ơn Ban Giám Hiệu trường đại học Y Dược Hải Phịng, Bộ mơn Ung Bướu, Ban lãnh đạo Trung tâm Ung Bướu bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phòng tạo điều kiện cho học Đại học Y Hà Nội Tôi xin trân trọng cảm ơn bệnh nhân nhiệt tình hợp tác với tơi suốt q trình nghiên cứu Tơi xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp quan tâm, chia sẻ khó khăn với tơi q trình học tập thực đề tài Tôi vô biết ơn Bố mẹ, chồng, trai người thân yêu động viên, khích lệ, giúp đỡ tơi nhiều q trình học tập Tơi mãi ghi nhớ cơng lao Hà Nội, tháng năm 2018 Nguyễn Thị Phương Thảo DANH MỤC VIẾT TẮT 5FU AJCC BH BN CEA DC M MBH MRI MTTD MTTT N NCCN PET/CT PM PS UTBM UTĐTT VEGF EGFR WHO UICC ECOG : Fluorouracil : Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee on Cancer) : Biệt hóa : Bệnh nhân : Kháng nguyên ung thư bào thai (carcinoembryonic antigen) : Di : Di xa (Metastasis) : Mô bệnh học : Cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging) : Mạc treo tràng : Mạc treo tràng : Hạch (lymph nodes) : Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ (National Comprehensive Cancer Network) : Chụp cắt lớp xạ positron (Positron emission tomography/ computed tomography) : Phúc mạc : Tồn trạng (Performance status) : Ung thư biểu mơ : Ung thư đại trực tràng : Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) : Yếu tố tăng trưởng biểu bì ( Epidermal growth factor) : Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) : Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế (Union for International Cancer Control) : Nhóm hợp tác ung thư phía đơng (Easten cooperative Oncology group) IRAC : Cơ quan nghiên cứu Ung thư quốc tế ( International Agency for Research on Cancer) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy ung thư đại trực tràng .3 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Các yếu tố nguy 1.2 Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh ung thư đại trực tràng 1.2.1 Tổn thương đại thể 1.2.2 Tổn thương vi thể 1.2.3 Phân độ mô học ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng .7 1.3 Chẩn đoán ung thư đại trực tràng 1.3.1 Chẩn đoán xác định 1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng .11 1.3.3 Chẩn đoán ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 14 1.4 Điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 15 1.4.1 Phẫu thuật .15 1.4.2 Xạ trị .15 1.4.3 Điều trị toàn thân ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 16 1.4.4 Hiệu phác đồ Bevacizumab kết hợp với XELOX điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 19 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 24 2.3 Tiêu chuẩn loại trừ .24 2.4 Phương pháp nghiên cứu .24 2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 24 2.4.2 Cỡ mẫu phương pháp lấy mẫu: cỡ mẫu thuận tiện .24 2.5 Các bước tiến hàng nghiên cứu 25 2.5.1 Thu thập đặc điểm lâm sàng 25 2.5.2 Các thông tin đặc điểm cận lâm sàng .26 2.5.3 Chẩn đoán đánh giá giai đoạn .27 2.5.4 Phương pháp điều trị .27 2.5.5 Đánh giá kết điều trị: 27 2.6 Xử lý số liệu 29 2.7 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 30 2.8 Sơ đồ nghiên cứu 31 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn 32 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 32 3.1.2 Triệu chứng cận lâm sàng 34 3.2 Đánh giá đáp ứng 38 3.2.1 Thay đổi số cận lâm sàng trước sau điều trị .38 3.2.2 Tỷ lệ đáp ứng 40 3.2.3 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị 40 3.2.4 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 44 3.2.5 Các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 45 3.3 Một số tác dụng không mong muốn 55 3.3.1 Tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết 55 3.3.2 Tác dụng không mong muốn hệ tiêu hóa 56 3.3.3 Tác dụng khơng mong muốn hệ thần kinh 58 3.3.4 Tác dụng không mong muốn mạch máu 59 3.3.5 Tác dụng không mong muốn gan, thận .60 Chương 4: BÀN LUẬN .61 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 61 4.1.1 Đặc điểm chung 61 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 62 4.1.3 Triệu chứng cận lâm sàng 64 4.2 Đánh giá đáp ứng 67 4.2.1 Tỷ lệ đáp ứng chung 67 4.2.2 Thay đổi số số trước sau điều trị .70 4.2.3 Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ đáp ứng 71 4.2.4 Thời gian sống thêm 73 4.3 Tác dụng không mong muốn phác đồ Bevacizumab phối hợp với XELOX điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 78 4.3.1 Tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết 79 4.3.2 Tác dụng không mong muốn hệ tiêu hóa 80 4.3.3 Tác dụng khơng mong muốn ngồi hệ tiêu hóa .80 4.3.4 Độc tính gan, thận 82 KẾT LUẬN 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn bệnh UTĐTT theo AJCC 2018 13 Bảng 3.1: Phân loại nhóm tuổi 32 Bảng 3.2 Triệu chứng thực thể 34 Bảng 3.3: Phân loại độ biệt hóa 36 Bảng 3.4: CEA trước điều trị .36 Bảng 3.5: Phân bố di quan qua CT scanner .37 Bảng 3.6: Kích thước tổn thương di gan trước điều trị qua CT scanner 38 Bảng 3.7: Thay đổi giá trị trung bình CEA qua chu kỳ 38 Bảng 3.8: Thay đổi kích thước ổ di gan qua chu kỳ .39 Bảng 3.9: Thay đổi kích thước hạch ổ bụng qua chu kỳ .39 Bảng 3.10: Đánh giá đáp ứng 40 Bảng 3.11: Mối liên quan đáp ứng sau chu kỳ độ biệt hóa 40 Bảng 3.12: Mối liên quan đáp ứng sau kết thúc điều trị độ biệt hóa41 Bảng 3.13: Mối liên quan đáp ứng sau chu kỳ HC mô bệnh học 41 Bảng 3.14: Mối liên quan đáp ứng kết thúc điều trị MBH .42 Bảng 3.15: Mối liên quan đáp ứng sau đợt tình trạng DCFM .42 Bảng 3.16: Mối liên quan đáp ứng sau kết thúc điều trị tình trạng DCFM 43 Bảng 3.17: Một số yếu tố khác liên quan đến đáp ứng .43 Bảng 3.18: Độc tính hệ tạo huyết 55 Bảng 3.19: Nôn, buồn nôn 56 Bảng 3.20: Tiêu chảy 57 Bảng 3.21: Độc tính hệ thần kinh 58 Bảng 3.22: Tăng huyết áp 59 Bảng 3.23: Mối liên quan tăng huyết áp tiền sử bệnh nhân 59 Bảng 3.24: Tác dụng không mong muốn gan,thận 60 77 Guan Z., Xu J., Luo R., et al (2011) Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy in Chinese patients with metastatic colorectal cancer: a randomized phase III ARTIST trial Chin J Cancer, 30(10), 682–689 78 Lu G., Fang F., Li D (2010) Efficacy and toxicity analysis of XELOX and FOLFOX4 regimens as adjuvant chemotherapy for stage III colorectal cancer] Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 32(2), 152–155 Phụ lục CASE LÂM SÀNG Bệnh nhân nam, 50 tuổi Tiền sử: lao phổi cách năm Ngày vào viện: 18/10/2017 Chẩn đoán: Ung thư trực tràng trung bình di gan đa ổ Xử trí: phẫu thuật cắt đoạn trực tràng, vét hạch Mơ bệnh học: Ung thư biểu mơ tuyến biệt hóa vừa Hậu phẫu 28 ngày, định điều trị Bevacizumab (Avastin) phối hợp XELOX Hình ảnh khối di gan trước điều trị Tháng 10/2017 Hình ảnh di gan đa ổ kích thước max: 30mm Sau chu kỳ hóa chất T2/2018 Đánh giá đáp ứng: bệnh đáp ứng phần CT scanner: hình ảnh nốt nhu mơ gan hạ phân thùy VII, VIII có kích thước 16x20mm, ngấm thuốc Kết thúc chu kỳ điều trị Tháng 5/2018 CT scanner: khơng thấy hình ảnh bất thường nhu mơ gan Đánh giá bệnh đáp ứng hồn tồn => Điều trị trì Phụ lục 2: MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UNG THƯ ĐẠI TRÀNG DI CĂN I PHẦN HÀNH CHÍNH Họ tên: Số hồ sơ:………… Giới: nam (1)… nữ (2)… Tuổi: Nghề nghiệp: cán (1) ; làm ruộng (2) ; cán hưu (3) ; nội trợ (3) ; khác (4) Địa liên lạc: Điện thoại: Nơi giới thiệu đến: tự đến Ngày vào viện Ngày viện II PHẦN CHUYÊN MÔN Lý vào viện:………………………………………… Triệu chứng: Đại tiện phân có Đau hạ vị Đau tức hậu môn nhầy máu Đại tiện phân lỏng Cảm giác mót rặn, Nổi u vùng bụng Táo bón ngồi khơng hết phân Khuôn phân nhỏ, dẹt Bán tắc ruột 10 Sút cân kg/tháng Tắc ruột 11 Số lần ngồi trung bình ngày: …… lần Dấu hiệu khác:……………………………………… Thời gian từ có triệu chứng đến bệnh nhân vào viện: ……….tuần…….tháng……… năm……… không rõ Tiền sử 6.1 Bản thân: - Viêm loét ĐTTT mạn: Có: Khơng: - Lỵ, trĩ: Có: Khơng: - Polyp ĐTTT: Có: Khơng: -Bệnh tăng huyết áp: Có: Khơng: 6.2 Gia đình: - Có người bị UTĐTT: Có: Khơng: - Có người bị ung thư khác: Có: Khơng: - Nếu có: số người bị: Cha: Mẹ: Anh chị em: Khác: Khám thực thể - Sờ thấy u bụng: Có: Khơng: - Thăm TT: U di động: U di động hạn chế, cố định: Không thấy u - Dịch cổ chướng: Có: Khơng: - Sờ hạch thượng địn Có: Khơng: - Triệu chứng khác: Triệu chứng tồn thân: Khơng Sút cân Thiếu máu Thiếu máu+ sút cân Xét nghiệm: - Số lượng HC: - Số lượng Hb: - CEA trước điều trị: - X quang phổi: - Siêu âm - CT: Tổn thương nội soi: Vị trí: Đại tràng trái Đại tràng phải Đại tràng ngang Đại tràng sigam Trực tràng Số lượng tổn thương vị trí: vị trí: >2 vị trí: - Kích thước u so với lịng ruột: 30 ml/phút: chưa phải giảm liều Oxaliplatin Khi độ thải Creatinin < 30 ml/phút: bắt đầu giảm liều Oxaliplatin xuống 100 mg/m2 + Tăng huyết áp [43] Tăng huyết áp độ 1: truyền Bevacizumab Tăng huyết áp độ 2: dùng thuốc hạ áp, dùng lại bevacizuamb huyết áp < 160/100 mmHg Tăng huyết áp độ 3: tạm dừng bevacizumab, dùng thuốc hạ áp, dùng lại bevacizumab huyết áp