ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ MTX/AF TRONG ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO NUÔI NGUY CƠ THẤP THEO FIGO 2000 VÀ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG KHÁNG THUỐC

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ MTX/AF TRONG ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO NUÔI NGUY CƠ THẤP THEO FIGO 2000 VÀ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG KHÁNG THUỐC Lê Sỹ Phương*, Lê Minh Toàn*, Phạm Đăng Khoa* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu phác đồ MTX/AF (methotrexate xen kẽ acide folinic) điều trị nhóm bệnh nguyên bào nuôi nguy thấp theo phân loại mới, đồng thời rút yếu tố tiên lượng kháng thuốc Thiết kế nghiên cứu: Tiến hành nghiên cứu theo phương pháp mô tả cắt ngang, tiến cứu 41 trường hợp bệnh nguyên bào nuôi có điểm số nguy theo FIGO2000 từ 0-6 giai đoạn từ I-III khoa Phụ-Sản bệnh viện Trung Ương Huế từ 6/2007- 6/2008, điều trị với phát đồ MTX/AF Kết quả: Tỷ lệ thành công 78,0% (32/41); số yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thống kê gồm: điểm số nguy > OR: 15 (CI: 2,5- 92,2), thời gian tiềm ẩn > tháng OR: 6,6 (CI: 1,0-42,6), tiền sử thai trứng OR: 3,4 (CI: 1,38,9) mức β-hCG trước điều trị cao (trên điểm cắt 17609mIU/ml, nguy kháng thuốc tăng gấp 10 lần) Kết luận: phát đồ MTX/AF có hiệu tốt điều trị bệnh nguyên bào nuôi nhóm nguy thấp theo phân loại FIGO 2000 Điểm số nguy > 4, thời gian tiềm ẩn, tiền sử thai trứng mức β-hCG trước điều trị yếu tố tiên lượng kháng thuốc ABSTRACT EVALUATION OF EFFICACY OF REGIMEN MTX/AF IN TREATMENT OF LOW-RISK GESTATIONAL TROPHOBLASTIC NEOPLASIA ACCORDING TO FIGO 2000 AND THE PROGNOSTIC FACTORS FOR DRUG RESISTANCE Le Sy Phuong, Le Minh Toan, Pham Đang Khoa * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 13 – Supplement of No - 2009: 53 – 62 Objective: Our purpose was to evaluate the efficacy of methotrexate/acide folinic regimen in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia according to new classification and identify the prognostic fators of MTX resistance Study design: We performed prospective observational study of 41 patients with gestational trophoblastic neoplasia from June 2007 to June 2008, according to new FIGO criteria with score of to 6, staging I-III, who received MTX/AF regimen at Hue Central Hospital Results: The overall complete remission rate was 78.0% (32/41) Prognostic factors showed statistical significance: risk factor score > OR: 15 (CI: 2.592.2); latent period > months OR: 6.6 (CI: 1.0-42.6); nonmolar antecedent pregnancy OR: 3.4 (CI: 1.3-8.9); pretreatment human chorionic gonadotropin level (cut-off point above 17609 mIU/ml, resistant risk increases 10 times) Conclusion: MTX/AF regimen has the good effect in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia according to classification of FIGO 2000 Risk factor score > 4, latent period >4 months, nonmolar antecedent pregnancy and high level of pretreatment hCG were prognostic factors of MTX resistance ĐẶT VẤN ĐỀ U nguyên bào nuôi bệnh lý xuất phát tăng sinh bất thường tế bào nuôi dị ghép, xảy sau thai trứng thai thường Đây bệnh lý ác tính đáp ứng tốt với điều trị hoá chất Hiện nay, khả chữa lành gần 100% nhóm nguy thấp 90% nhóm nguy cao(3,6,22) Tuy nhiên, vấn đề khó khăn người ta làm để chọn phác đồ tốt cho nhóm, nhóm nguy thấp, trung tâm nghiên cứu lại theo cách phân chia phác đồ khác nhau(1,6,8,17,22) Để tìm phác đồ chuẩn cho loại bệnh lý này, hội nghị FIGO tháng năm 2000 họp Washington DC thống sửa đổi lại cách phân chia giai đoạn giải phẫu điểm số nguy cơ, bỏ nhóm trung bình chia lại thành nhóm: nguy thấp nguy cao(10) Đồng thời, đề xuất dùng khởi đầu đơn hóa trị nhóm nguy thấp đa hóa trị cho nhóm nguy cao(5,9,20) Ở nước ta, chưa thấy báo cáo nhận xét phân loại công bố phác đồ phù hợp cho nhóm nguy Vì vậy, tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu phác đồ MTX/AF điều trị u nguyên bào nuôi nguy thấp theo phân loại yếu tố tiên lƣợng kháng thuốc”, nhằm mục tiêu sau: Đánh giá hiệu phác đồ bệnh u nguyên bào nuôi thuộc nhóm nguy thấp theo phân loại FIGO 2000 Rút yếu tố nguy gây kháng thuốc ĐỐI TƢỢNG - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu Chúng tiến hành nghiên cứu 41 trường hợp bệnh nhân bệnh lý nguyên bào nuôi nguy thấp sau nạo thai trứng sẩy thai, nạo thai lưu, điều hòa kinh nguyệt sau đẻ điều trị khoa Phụ Sản Bệnh viện Trung ương Huế từ 4/2007 - 6/2008 Tiêu chuẩn chọn mẫu Là bệnh nhân chẩn đoán bệnh nguyên bào nuôi biến chứng thỏa mãn yêu cầu sau: (1) Bệnh nhân theo dõi sau nạo thai trứng có tiêu chuẩn sau đây: Biểu đồ β-hCG bình nguyên (± 10%) kéo dài tuần hơn, β-hCG tăng (>10%) kéo dài tuần hơn, β-hCG tồn > tháng (>25mIU/ml), có chứng mô học chẩn đoán bệnh lý nguyên bào nuôi ác tính bệnh phẩm gởi xét nghiệm giải phẫu bệnh sau nạo (2) Bệnh nhân sau nạo trứng, sẩy thai, nạo thai lưu, điều hòa kinh nguyệt sau đẻ có biến chứng bệnh u nguyên bào nuôi tân sinh biểu với mức βhCG huyết dương tính (mức β-hCG bình thường chọn ≤ 25mUI/mL) kèm theo: khám lâm sàng có nhân chorio âm đạo, siêu âm có nhân choriocarcinoma tử cung, chụp X-quang phổi thấy có nhân di điển hình dạng bong bóng bay Tất bệnh nhân khám, đánh giá chặt chẽ chọn vào mẫu trường hợp thuộc giai đoạn từ I - III có điểm số nguy từ - theo hệ thống tính điểm nguy xếp loại giai đoạn FIGO 2000 Những bệnh nhân cắt tử cung hay bảo tồn tử cung Tiêu chuẩn loại trừ Những bệnh nhân không tuân thủ theo liệu trình điều trị; bệnh nhân bị u nguyên bào nuôi vùng rau bám Phƣơng pháp nghiên cứu Nghiên cứu theo phương pháp mô tả ngang, tiến cứu không đối chứng Các bước tiến hành Chẩn đoán Bệnh nhân chẩn đoán, xếp loại giai đoạn tính điểm nguy cơ, chọn vào mẫu bệnh nhân thuộc nhóm nguy thấp theo phân loại FIGO 2000 (Giai đoạn I, II, III có điểm nguy ≤ 6) Điều trị Tất bệnh nhân điều trị theo phác đồ Bagshawe and Wilde- Anh với: Methotrexate liều 1mg/kg TB ngày thứ 1, 3, 5, 7; acide folinic liều 0,1mg/kg TB ngày thứ 2, 4, 6, Ngoài xử trí độc tính tác dụng phụ cần thiết Kết thúc liệu trình trên, bệnh nhân nghỉ ngơi vòng tuần (thời gian cửa sổ) để đợi hồi phục tế bào chuẩn bị đợt điều trị Nếu có biểu dấu hiệu bất thường gan, thận, viêm loét niêm mạc họng nhiều trì hoãn khoảng cách cửa sổ đến tối đa tuần để điều chỉnh Nếu sau tuần chưa cải thiện ngưng điều trị chuyển sang phác đồ khác Trường hợp xem điều trị thất bại Nếu bệnh đáp ứng tốt, nghĩa sau tuần βhCG giảm > 10% so với lần kế trước lại tiếp tục điều trị theo quy trình β-hCG âm tính tuần liên tục Ngoài ra, định cắt tử cung khi: vỡ nhân di tử cung gây băng huyết nặng điều trị nội khoa không kết quả, bệnh nhân 40 tuổi nhiều con; bệnh nhân trẻ để lại buồng trứng Đối với di âm đạo: bóc nhân di cấp cứu để cầm máu có tình trạng vỡ nhân gây chảy máu nhiều Đối với nhân di phổi: không can thiệp thêm điều trị theo phác đồ theo dõi diễn biến qua chụp X-quang tháng CT Scan Theo dõi điều trị Các biểu lâm sàng tác dụng phụ độc tính hóa chất: buồn nôn, nôn, loét niêm mạc miệng, đường tiêu hóa, rụng tóc, khô mắt, loét da…Theo dõi đáp ứng với điều trị xét nghiệm định lượng β-hCG huyết thanh, tuần lần âm tính liên tục tuần Xét nghiệm chức gan thận, công thức máu tuần để theo dõi độc tính hóa chất Siêu âm tử cung phần phụ tiến hành tuần/ lần để đánh giá co hồi tử cung thoái triển nhân di căn, ghi nhận kích thước, tình trạng tăng sinh mạch máu khối u Chụp phổi định tháng/lần để theo dõi thoái triển nhân di phổi phát nhân di Đánh giá kết Chúng đánh giá đáp ứng điều trị khi: (1) Lâm sàng: hết máu bất thường, kinh nguyệt trở lại bình thường, nhân di âm đạo biến mất, tử cung co hồi lại bình thường (2) Cận lâm sàng: siêu âm không thấy hình ảnh nhân di tử cung, chụp phổi thấy nhân di dấu vết xơ mờ không đáng kể, β-hCG âm tính liên tục tuần Chúng đánh giá thất bại có biểu kháng thuốc với β-hCG bình nguyên (± 10%) kéo dài tuần liên tục trình điều trị, β-hCG tăng (> 10%) liên tục tuần, xuất nhân di Ngoài ra, tình trạng nhiễm độc quan: tủy xương, gan thận, ống tiêu hóa chưa cải thiện sau tối đa tuần nghỉ ngơi điều trị hỗ trợ xem thất bại Đánh giá độc tính tác dụng phụ methotrexate: Theo phân độ WHO Khảo sát yếu tố tiên lượng ảnh hưởng kết điều trị từ: giai đoạn bệnh, điểm số nguy cơ, mức β-hCG ban đầu, kích thước nhân di căn, số lượng nhân di căn, nang hoàng tuyến, thời gian tiềm ẩn, vị trí nhân di tiền sử thai Xử lý số liệu Theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS, Medcalc Hệ số tương quan hồi quy logistic sử dụng để xác định yếu tố nguy kháng thuốc Đường cong ROC dùng để tìm điểm cắt tối ưu cho yếu tố tiên lượng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm chung, lâm sàng cận lâm sàng mẫu nghiên cứu: Về tuổi, nhóm tuổi mắc bệnh cao từ 20 - 39 tuổi (73,2%), tuổi thấp 19 cao 53 tuổi, tuổi trung bình 33,8 ± 9,1 Tỷ lệ bệnh nhân bị biến chứng gặp sau nạo hút trứng < tháng, chiếm 48,8%, tháng chiếm 22,0% Tỷ lệ bệnh nhân có chiếm 39%, chưa có đứa chiếm 19,5% Về mức β-hCG trước điều trị, 73% có mức β-hCG < 15000mIU/ml,β-hCG trung bình 14537,8 ± 10643,3 (thấp 59 cao 83941mIU/ml) Về phân bố theo giai đoạn bệnh, đa số giai đoạn I, chiếm 70,7%; giai đoạn III, chiếm 22,0% Về phân bố theo điểm số nguy theo FIGO 2000, 28/41 trường hợp có điểm số nguy ≤ 4, chiếm 68,3% 13 trường hợp 5- 6, chiếm 31,7% Về vị trí di căn, trường hợp không tìm thấy nhân di căn, có nhân di tử cung 18 trường hợp, âm đạo có trường hợp phổi có trường hợp Trong đó, nhân di đường kính < 3cm chiếm 71,9; từ 3-5cm chiếm 21,5% > 5cm chiếm 6,2% Về số lượng, có 1- nhân di chiếm 56,3%; nhân di từ 8, chiếm 28,0% > nhân di chiếm 15,6% Kết điều trị Kết thành công chung Bảng Kết thành công chung Kết Số trƣờng hợp Tỷ lệ % Đáp ứng tốt 32 78,0 Kháng thuốc 22,0 Tổng 41 100,0 p 0,006 Thời gian di mất, β-hCG âm tính số đợt sử dụng MTX điều trị Bảng Thời gian di mất, β-hCG âm tính số đợt sử dụng MTX điều trị X ± SD Thời gian di sau điều trị 2,9 ± 1,7 – đợt Thời gian β-hCG âm tính 6,5 ± 3,1 – 12 tuần Số đợt sử dụng MTX 5,3 ± 1,4 – đợt 95% trường hợp không thấy nhân di sau liệu trình điều trị Gần 80% BN có β-hCG trở âm tính trước tuần điều trị Đa số trường hợp lành bệnh hẳn sau đợt, 25/32 BN, chiếm 78% Các yếu tố nguy gây thất bại điều trị Bảng Các yếu tố nguy kháng thuốc Yếu tố nguy Giai đoạn Mức βhCG trước điều trị Điểm số nguy HSTQ thuốc (r) I 4/29 (13,8%) II 1/3 (33,3%) III 4/9 (44,4%) < 103 1/8 (12,5%) 103 -104 2/14 (14,3 %) > 104 6/19 (31,6%) 1-2 0/7 (0%) 3-4 2/21 (9,5%) 5-6 7/13 (53,8%) Kích thước nhân di Không có nhân Tỉ lệ kháng < cm 1/9 (11,1%) 4/23 (17,4%) 0,28 OR 95%CI p 0,23 0,46-1,17 0,13 0,43 10 1,6-62 0,005 0,56 15 2,49-92,2 0,001 0,27 0,12 Yếu tố nguy Số lượng nhân di Thời gian tiềm ẩn Vị trí di Tiền sử thai Nang hoàng tuyến Tỉ lệ kháng HSTQ thuốc (r) 3- 5cm 3/7 (42,9%) > 5cm 1/2 (50,0%) 1-4 3/18 (16,7%) 5-8 4/9 (44,4%) >8 1/5 (20,0%) < tháng 2/30 (6,7%) >4 tháng 7/11 (63,6) Không di 1/9 (11,1%) Tử cung 3/18 (16,7%) Âm đạo 1/5 (20,0%) Phổi 4/9 (44,4%) Thai trứng 5/36 (13,9%) Thai thường 4/5 (80,0%) < cm 3/15 (20,0%) 5-10 cm 2/4 (50,0%) > 10 cm 0/2 (0,0%) OR 95%CI p 0.16 0,38 0,61 6,6 1,1 -42,5 0,001 0,34 0,2 2,4 0,18-3,8 0,28 3,4 1,3-8,9 0,01 0,94 Biểu đồ Đường cong ROC biểu diễn tương quan điểm số nguy kháng thuốc ĐSNC>4 OR=15 (95% CI:2,5- 92,2) AUC=0,88 Độ nhạy 85,7% độ đặc hiệu 78,8% Biểu đồ Đường cong ROC biểu thị mối quan hệ β-hCG trước điều trị kháng thuốc Độ nhạy 57,1% độ đặc hiệu 90% 17609mIU/ml AUC=0,75 ; OR=10 (95% CI:1,6-62) 10 Một số yếu tố tiên lượng có nghĩa thống kê: mức βhCG cao trước điều trị, điểm số nguy > 4, thời gian tiềm ẩn > tháng tiền sử thai trứng Tác dụng phụ độc tính MTX Bảng Tác dụng phụ độc tính MTX Triệu chứng Độ Độ Độ n % n % n % Buồn nôn 12 29,3 0 0 Nôn 7,3 0 0 Mệt mỏi 17,0 0 0 Đi lỏng 2,4 0 0 Chán ăn 14,6 0 0 Gan 19,5 4,9 0 Hb 2,4 0 0 Loét miệng 9,8 0 0 Khô mắt 15 36,5 0 0 Không thấy bệnh nhân có độc tính hệ thống huyết học 11 Tổng 41 BÀN LUẬN Qua kết nghiên cứu từ 41 bệnh nhân bị bệnh u nguyên bào nuôi thuộc nhóm nguy thấp điều trị khoa Phụ Sản Bệnh viện Trung ương Huế có số nhận xét bàn luận sau: Kết điều trị Kết thành công chung Neish (2002) cs dùng MTX tiêm bắp 50mg/ngày xen kẻ acid folinic uống đạt tỉ lệ lành bệnh 81% Số liều trung bình khỏi bệnh không nói rõ Thất bại kháng thuốc 12%, tái phát 4% độc tính 2% viêm phổi(15) Trung tâm điều trị bệnh NBN Boston sử dụng liều TB 1mg/kg xen kẻ acid folinic 0,1mg/kg, trường hợp β-hCG không giảm tốt cho gấp đôi liều Kết thành công 88% với trung bình 1,2 chu kỳ Độc tính phải thay hóa chất khác 1%, nhiễm độc gan 14%, giảm bạch cầu hạt 6% tiểu cầu 2%(3) Kwon (2001), với 22 bệnh nhân nguy co thấp không di điều trị MTX liều 100mg/m2 da tiêm TM chậm tuần acid folinic 15mg uống sau 24 giờ, liều cách tiếng, đạt thành công với tỉ lệ 45,5%, liều trung bình 6,5 đợt(12) Karen điều trị 105 bệnh nhân u NBN nguy thấp với MTX liều 100mg/m2 tiêm TM chậm sau 200mg truyền MT 12 tiếng, không cần điều trị tiếp sau tuần β-hCG giảm xuống 1log, tỉ lệ thành công 84,8% với 44% bệnh nhân cần liều(7) Trong nghiên cứu chúng tôi, tỉ lệ thành công chiếm 78%, lại 22% thất bại kháng thuốc; trường hợp phải chuyển phác đồ độc tính tác dụng phụ nặng MTX Kết tương tự số tác giả khác(3,6,7,12,16) Khoảng 90% trường hợp lành bệnh sau liệu trình điều trị (bảng 1) Tiến triển nhân di β-hCG: Theo Matsui, điều trị 105 bệnh nhân bị u NBN nguy thấp MTX liều cao (100mg/m2 tiêm trực tiếp sau 200mg/m2 da truyền TM), tác giả ghi nhận thời gian để hCG trở mức bình thường trung bình ±3,5 tuần tỉ lệ thành công 84,8%(14) Trong mẫu nghiên cứu chúng tôi, thời gian trung bình để β-hCG trở âm tính khoảng 6,5 ± 3,1 tuần (tối thiểu tuần tối đa 12 tuần) 12 Thông thường, sau β-hCG trở bình thường (4 khả tiên đoán kháng thuốc với độ nhạy 85,7% 13 độ đặc hiệu 78,8% (biểu đồ 1) Như vậy, kết nghiên cứu tương tự kết tác giả Liên quan mức β-hCG trước điều trị kháng thuốc Khi nghiên cứu 253 bệnh nhân u NBN không di căn, điều trị MTX, Lurain cs ghi nhận tỉ lệ thành công 89,3%, kháng thuốc 10,7% Ông thấy nguy kháng thuốc tăng cao bệnh nhân có mức β-hCG ban đầu > 50.000mIU/ml(13) Ngược lại Hoffman, điều trị 20 bệnh nhân nguy thấp không di phác đồ MTX 40mg tiêm bắp tuần tăng dần từ 5-10mg tùy theo đáp ứng, tối đa 60mg; ông ghi nhận tỉ lệ thành công 60%, tác dụng phụ cần xử trí Nhưng mức β-hCG > 1000mIU/ml tỉ lệ kháng thuốc tăng cao có ý nghĩa thống kê (p= 0,01)(6).Tương tự, Karen cs (2006), mẫu nghiên cứu 105 bệnh nhân nguy thấp, họ thấy rằng, trường hợp có di căn, βhCG < 5000mIU/ml tỉ lệ thoái triển bệnh hoàn toàn 56,9%, β-hCG > 5000mIU/ml tỉ lệ 29,8% (p=0,005) Tại điểm cắt tiên đoán kháng thuốc với độ nhạy 74,5% độ đặc hiệu 69,1%(7) Trong nghiên cứu chúng tôi, trường hợp với mức β-hCG < 1000mIU/ml có trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 12,5%; mức β-hCG từ 100010.000mIU/ml có 2/12 trường hợp kháng thuốc chiếm 14,3% mức > 10.000mIU/ml có 6/13 trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 31,6% Có mối tương quan thuận có ý nghĩa thống kê nồng độ β-hCG trước điều trị tình trạng kháng thuốc, nhiên mức độ trung bình (hệ số tương quan r=0,43 với p 5cm, có 1/2 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 50% Nhìn chung, thấy tỉ lệ kháng thuốc tăng dần theo kích thước nhân di căn, nhiên ý nghĩa thống kê (p=0,12) Liên quan kháng thuốc số lượng nhân di Khi phân tích 92 trường hợp nguy thấp điều trị MTX, Roberts nhận thấy số lượng nhân di nhiều hay phổi không liên quan kháng thuốc(20) Trong mẫu nghiên cứu chúng tôi, nhóm có số nhân di từ 1-4 có 3/18 trường hợp kháng thuốc, chiếm 16,7%; nhóm từ 5-8 nhân, có 4/9 trường hợp kháng thuốc chiếm 44,4%; nhóm có số nhân > 8, có 1/5 trường hợp kháng thuốc, chiếm 20% Không có liên quan số nhân di tình trạng kháng thuốc (p>0,05) Nang hoàng tuyến kháng thuốc Một số nghiên cứu cho kích thước nang hoàng tuyến có liên quan đến nguy biến chứng u nguyên bào nuôi, xuất nang hoàng tuyến tỉ lệ biến chứng u NBN tăng 3,5 lần so với nhóm nang(19,18) Tuy nhiên, không thấy tác giả nhận định mối liên quan nang hoàng tuyến với nguy kháng thuốc(2,22) Trong mẫu nghiên cứu chúng tôi, nhóm nang hoàng tuyến < cm có 2/12 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 20%; từ 5-10cm, có 2/4 trường hợp kháng thuốc; > 10 cm, có trường hợp kháng thuốc Không có mối tương quan có ý nghĩa kích thước nang hoàng tuyến kháng thuốc (hệ số tương quan r=0,2 với p>0,05) 15 Liên quan kháng thuốc thời gian tiềm ẩn Trong hồi cứu Wong gồm 55 bệnh nhân bị u NBN di căn, đánh giá mối tương quan yếu tố nguy cơ, phân tích hồi quy đa biến tác giả nhận thấy yếu tố có ảnh hưởng quan trọng β-hCG khoảng cách từ chấm dứt thai đến lúc can thiệp điều trị(21) Một số tác giả khác có nhận xét tương tự(1,6,8) Ở nghiên cứu chúng tôi, nhóm bệnh có thời gian tiềm ẩn < tháng, có 2/30 trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 6,7% Nhóm có thời gian tiềm ẩn > tháng có 7/11 trường hợp kháng thuốc chiếm 63,6% Khác có ý nghĩa thống kê (p=0,001).Trên đường cong ROC, điểm cắt tiên đoán tối ưu tháng, giá trị tiên đoán điểm cắt có độ nhạy 77,8% độ đặc hiệu 87,5%, tiên đoán dương tính 55,6% tiên đoán âm tính 93,8% Qua phân tích hồi quy nhị nguyên, trường hợp có thời gian tiềm ẩn > tháng có nguy kháng thuốc tăng 6,6 lần so với < tháng (OR=6,6 95%CI:1,04-42,5); Liên quan vị trí di kháng thuốc Về vị trí di u NBN hay gặp phổi, âm đạo, sau đến quan khác gan, lách thận, não…Vị trí di tử cung, âm đạo phổi thường ảnh hưởng đến kết điều trị, trừ kết hợp với tiền sử thai trứng, thời gian tiềm ẩn lâu kích thước lớn(11,16,20) Trong nghiên cứu chúng tôi, nhóm di có 1/9 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 11,1%; nhóm có nhân tử cung, 3/18 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 16,7%; nhóm nhân di âm đạo, 1/5 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 20% nhóm có nhân phổi có 4/9 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 44,4%; tỉ lệ không khác có ý nghĩa thống kê (p >0,05) Nhóm có di nguy dễ bị kháng thuốc nhóm di gấp 2,4 lần; nhiên ý nghĩa thống kê khoảng tin cậy ngang qua 1(Bảng 3) Tiền sử thai kháng thuốc Tỉ lệ biến chứng ác tính bệnh NBN sau sẩy thai thai đủ tháng khoảng 15%, đa số gặp sau thai trứng, trứng toàn phần Dự hậu BN có tiền sử thai trứng thường xấu hơn(2,12) Theo Christianne (2006), qua 16 tổng kết điều trị 68 bệnh nhân tiền sử thai trứng, tác giả nhận thấy khoảng 75% trường hợp kháng đơn hóa trị Nguyên nhân góp phần cho tiên lượng chẩn đoán thường muộn bệnh nhân biểu với triệu chứng đơn giản rong huyết Tỉ lệ di phổi gan cao (64% 28%) Tác giả đề nghị nên dùng với phác đồ đa hóa trị điểm nguy thấp < 7(2) Nhận xét ghi nhận số tác giả khác(6,11) Trong nghiên cứu chúng tôi, số 31 BN có tiền sử thai trứng toàn phần có BN kháng thuốc với tỉ lệ 15,6% BN tiền sử trứng bán phần BN kháng thuốc Ngược lại, BN tiền sử sẩy thai có BN kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 75% Ngoài ra, có BN biến chứng sau sinh thường tháng, rong huyết kéo dài, vào viện siêu âm chẩn đoán nhầm u xơ tử cung rong kinh; tỉ lệ khác có ý nghĩa thống kê Phân tích hồi quy logistic nhóm tiền sử thai trứng thai trứng, kết cho thấy nguy kháng thuốc tăng 3,4 lần bệnh nhân có tiền sử thai trứng (OR=3,4 ; 95%CI: 1,3-8,9) (Bảng 3) Kết phù hợp với nhận định tác giả Tác dụng phụ độc tính Wong cs (2000) với 59 bệnh nhân nguy thấp, điều trị MTX liều 300mg (100mg/m2 tiêm TM trực tiếp, sau 200mg/m2 truyền TM), acid folinic không dùng nồng độ MTX huyết đạt đến mức gây độc (10 μmol/L) 24 sau, họ ghi nhận trường hợp bị giảm bạch cầu hạt tiểu cầu, nhiễm độc gan Tất bệnh nhân có mức MTX máu mức báo động Tuy nhiên, có bệnh nhân bị dị ứng sau ngày điều trị: ban đỏ toàn thân, viêm dày nặng, viêm quản, khô mắt, giảm bạch cầu cấp độ tiểu cầu Bệnh nhân điều trị corticoide, phản ứng da niêm mạc sau tuần, chức tủy xương hồi phục sau ngày Theo tác giả, việc sử dụng acid folic giảm độc liều MTX 300mg/m2 có lẻ không cần thiết(21) Robert tổng kết 92 bệnh nhân nguy thấp điều trị MTX 0,4mg/kg tiêm TM ngày thời gian cửa sổ ngày kháng thuốc chuyển sang ActinomycinD, ghi nhận kết thành công 67,4% Độc tính 17 MTX xuất 36 BN (39%) với viêm dày, giảm bach cầu nhẹ, rối loạn chức gan ban ngứa gặp(20) Trong nhóm nghiên cứu chúng tôi, không thấy bệnh nhân có nhiễm độc trầm trọng phải chuyển phác đồ điều trị Phổ biến triệu chứng khô mắt thường xảy sau 3-4 đợt điều trị Ngoài ra, triệu chứng buồn nôn 29% trường hợp; rối loạn chức gan nhẹ (độ I) 19% trường hợp 5,9% rối loạn mức độ II, tất tự hồi phục sau tuần cửa sổ; bệnh nhân loét miệng nhẹ 9,8% Không có trường hợp giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu rụng tóc Nói tóm lại, với liều lượng MTX phác đồ xen kẻ giải độc axit folic tất bệnh nhân dung nạp tốt tác dụng phụ đáng kể 18 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 41 trường hợp u nguyên bào nuôi nguy thấp theo phân loại FIGO 2000, điều trị khoa Phụ sản Bệnh viện Trung ương Huế, rút số kết luận sau: Hiệu phác đồ Hiệu điều trị: Phác đồ đơn với Methotrexate 1mg/kg tiêm bắp xen kẻ giải độc acide folinic 0,1mg/kg có tác dụng tốt nhóm bệnh u nguyên bào nuôi nguy thấp theo phân loại FIGO 2000 Kết thành công 78% Không có tác dụng phụ hay độc tính đáng kể bệnh nhân điều trị phác đồ Các yếu tố tiên lƣợng Nếu điểm số nguy 4, nguy kháng thuốc tăng gấp 15 lần (OR=15; 95% CI:2,5-92) Mức β-hCG trước điều trị có liên quan đến kháng Methotrexate, điểm cắt 17609mIU/ml, nguy kháng thuốc tăng gấp 10 lần, dự báo với độ nhạy 57,1% độ đặc hiệu 90% Thời gian tiềm ẩn tháng nguy kháng thuốc tăng 6,6 lần (OR=6,6 ; 95%CI:1,04-42,5) Tiền sử thai trứng, nguy kháng thuốc tăng 3,4 lần so với tiền sử thai trứng (OR=3,4 ; 95%CI:1,3-8,9) 19 TÀI LIỆU THAM KHẢO Berkowitz, R.S., D.P Goldstein (1990), Methotrexate infusion and folinic acid in the primary therapy of nonmetastatic gestational trophoblastic tumors, Gynecologic Oncology, 36(1), pp 56-59 Christianne, A.L., A.C Ansink (2006), Treatment and prognosis of post term choriocarcinoma in The Netherlands, Gynecologic Oncology, 103, pp 698-702 Everard, F.K.J., (2003), Low-risk persistent gestational trophoblastic disease treated with low-dose methotrexate: efficacy, acute and long-term effects, British Journal of Cancer, 89, pp 2197 - 2201 Gilani, M.M., (2005), Comparison of pulse methotrexate and pulse dactinomycin in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia, Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, 45, pp 161-164 Hancock, B.W., (2003), Staging and classification of gestational trophoblastic disease, Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 17(6), pp 869-883 Hoffman, M.S., J.V Fiorica (1996), A Single Institution Experience with Weekly Intramuscular Methotrexate for Nonmetastatic Gestational Trophoblastic Disease, Gynecologic Oncology, 60, pp 292-294 Karen, K.L.C., Y Huang (2006), Single-dose methotrexate regimen in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 195, pp 1282-1286 Kim, S.J., (1998), Risk Factors for the Prediction of Treatment Failure in Gestational Trophoblastic Tumors Treated with EMA/CO Regimen, Gynecologic Oncology, 71, pp 247-253 Kohorn, (2001), The new FIGO 2000 staging and risk factor scoring system for gestational trophoblastic disease: Description and critical assessment, International Journal of Gynecology Cancer, 11, pp 73-77 10 Kohorn, E.I., (2000), Combining the staging system of the International Federation of Gynecology and Ostetrics with the scoring system of the World Health Organization for Trophoblastic Neoplasia Report of the Working Commitee of the International Society for the Study of the Trophoblastic Disease and the International Gynecology Cancer Society, International Journal of Gynecology Cancer, 10, pp 8488 11 Kumar, J., (1988), Pulmonary metastases in gestational trophoblastic disease: a review of 97 cases, British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 95, pp 70-74 12 Kwon, J.S., L Elit (2001), Weekly Intravenous Methotrexate with Folinic Acid for Nonmetastatic Gestational Trophoblastic Neoplasia, Gynecologic Oncology, 82, pp 367-370 13 Lurain, J.R., E.P Elfstrand (1995), Single-agent methotrexate chemotherapy for the treatment of nonmetastatic gestational trophoblastic tumors, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 172, pp 574-579 20 14 Matsui, H., K Suzuka (2005), Relapse rate of patients with low-risk gestational trophoblastic tumor initially treated with single-agent chemotherapy, Gynecologic Oncology, 96, pp 616-620 15 Neish, I.A.M., (2002), Low-Risk Persistent Gestational Trophoblastic Disease: Outcome After Initial Treatment With Low-Dose Methotrexate and Folinic Acid From 1992 to 2000, Journal of Clinical Oncology, 20, pp 1838-1844 16 Nevin, J., (2000), Guidelines for the stratification of patients recruited to trials of therapy for low-risk gestational trophoblastic tumor, Gynecologic Oncology, 78, pp 92-96 17 Ngan, H., L.-C Wong (2003), Staging and classification systems, Gestational trophoblastic disease, Chapman & Hall Medical, London - New York - Tokyo, pp 156-174 18 Phạm Huy Hiền Hào, T.T.P Mai (2004), “Đánh giá chẩn đoán bệnh u nguyên bào nuôi dựa vào nồng độ hCG tuần sau nạo trứng yếu tố lâm sàng liên quan”, Hội nghị Việt-Pháp Sản Phụ khoa Châu Á Thái Bình Dương, tr 137-157 19 Phan Nữ Thanh Châu (2006), Nghiên cứu giá trị hCG kích thước nang hoàng tuyến theo dỏi tiên lượng u nguyên bào nuôi, Luận án chuyên khoa II, Trường Đại học Y Dược Huế 20 Roberts, J.P., (1996), Treatment of low-risk metastatic gestational tumors with single-agent chemotherapy, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 174, pp 1917-24 21 Wong, L.-C., H.Y.S Ngan (2000), Methotrexate infusion in low-risk gestational trophoblastic disease, American Journal of Obstettrics Gynecology, 183, pp 157982 22 Yang, J., Xiang Y (2006), The prognosis of gestational trophoblastic neoplasia patient with residual lung tumor after completing treatment, Gynecologic Oncology, 103, pp 479-482 21 [...]... nhóm bệnh u nguy n bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới FIGO 2000 Kết quả thành công 78% Không có tác dụng phụ hay độc tính đáng kể đối với bệnh nhân khi đi u trị bằng phác đồ này Các y u tố tiên lƣợng N u điểm số nguy cơ trên 4, nguy cơ kháng thuốc tăng gấp 15 lần (OR=15; 95% CI:2,5-92) Mức β-hCG trước đi u trị có liên quan đến kháng Methotrexate, trên điểm cắt 17609mIU/ml, nguy cơ kháng thuốc tăng... nhân đ u dung nạp tốt và không có tác dụng phụ đáng kể 18 KẾT LUẬN Qua nghiên c u 41 trường hợp u nguy n bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới FIGO 2000, được đi u trị tại khoa Phụ sản Bệnh viện Trung ương Huế, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: Hi u quả của phác đồ Hi u quả đi u trị: Phác đồ đơn thuần với Methotrexate 1mg/kg tiêm bắp xen kẻ giải độc bằng acide folinic 0,1mg/kg có tác dụng tốt đối... tổng kết đi u trị 272 bệnh nhân u NBN nguy cơ thấp bằng MTX cũng nhận thấy có mối tương quan giữa nguy cơ kháng thuốc và điểm số nguy cơ mới (FIGO 2000) (14) Trong nghiên c u của chúng tôi, theo bảng 3.3, với điểm số nguy cơ từ 1- 4, tỉ lệ kháng thuốc không có gì đáng bàn luận Nhưng ở nhóm bệnh nhân từ 5 - 6 điểm, tỉ lệ kháng thuốc tăng lên có ý nghĩa thống kê Cụ thể, ở nhóm 5 điểm nguy cơ kháng thuốc tăng... pp 156-174 18 Phạm Huy Hiền Hào, T.T.P Mai (2004), Đánh giá chẩn đoán bệnh u nguy n bào nuôi dựa vào nồng độ hCG từng tuần sau nạo trứng và các y u tố lâm sàng liên quan”, Hội nghị Việt-Pháp về Sản Phụ khoa Ch u Á Thái Bình Dương, tr 137-157 19 Phan Nữ Thanh Ch u (2006), Nghiên c u giá trị hCG và kích thước nang hoàng tuyến trong theo dỏi và tiên lượng u nguy n bào nuôi, Luận án chuyên khoa II, Trường... tục đi u trị cũng cố thêm 1- 2 đợt nhằm mục đích tránh tái phát Trong nghiên c u của chúng tôi, thời gian trung bình để nhân di căn không còn thấy được qua nhìn mắt thường, si u âm và chụp phổi khoảng 2,9 ± 1,7 đợt đi u trị (bảng 2) Cũng như nhận định của Yang Các y u tố nguy cơ thất bại đi u trị Liên quan giữa giai đoạn bệnh và kháng thuốc Theo tổng kết của Neish, với u NBN nguy cơ thấp đi u trị bằng... tính trên hệ thống huyết học 11 Tổng 41 BÀN LUẬN Qua kết quả nghiên c u từ 41 bệnh nhân bị bệnh u nguy n bào nuôi thuộc nhóm nguy cơ thấp được đi u trị tại khoa Phụ Sản Bệnh viện Trung ương Huế chúng tôi có 1 số nhận xét và bàn luận sau: Kết quả đi u trị Kết quả thành công chung Neish (2002) và cs dùng MTX tiêm bắp 50mg/ngày xen kẻ acid folinic u ng đạt tỉ lệ lành bệnh 81% Số li u trung bình khỏi bệnh... hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 20%; từ 5-10cm, có 2/4 trường hợp kháng thuốc; > 10 cm, có 2 trường hợp nhưng không có kháng thuốc Không có mối tương quan có ý nghĩa giữa kích thước nang hoàng tuyến và kháng thuốc (hệ số tương quan r=0,2 với p>0,05) 15 Liên quan giữa kháng thuốc và thời gian tiềm ẩn Trong 1 hồi c u của Wong gồm 55 bệnh nhân bị u NBN di căn, đánh giá mối tương quan của các y u tố nguy cơ, ... tuyến và kháng thuốc Một số nghiên c u cho rằng kích thước nang hoàng tuyến có liên quan đến nguy cơ biến chứng u nguy n bào nuôi, n u xuất hiện nang hoàng tuyến thì tỉ lệ biến chứng u NBN tăng 3,5 lần so với nhóm không có nang(19,18) Tuy nhiên, không thấy tác giả nào nhận định mối liên quan của nang hoàng tuyến với nguy cơ kháng thuốc( 2,22) Trong m u nghiên c u của chúng tôi, nhóm nang hoàng tuyến 4 khả năng tiên đoán kháng thuốc với độ nhạy 85,7% và 13 độ đặc hi u 78,8% (bi u đồ 1) Như vậy, kết quả nghiên c u của chúng tôi cũng tương tự như kết quả của các tác giả trên Liên quan giữa mức β-hCG trước đi u trị và kháng thuốc Khi nghiên c u 253 bệnh nhân u NBN không di căn, đi u. .. quan r=0,43 với p ... hành nghiên cứu đề tài Đánh giá hiệu phác đồ MTX/AF điều trị u nguyên bào nuôi nguy thấp theo phân loại yếu tố tiên lƣợng kháng thuốc”, nhằm mục tiêu sau: Đánh giá hiệu phác đồ bệnh u nguyên bào... đề khó khăn người ta làm để chọn phác đồ tốt cho nhóm, nhóm nguy thấp, trung tâm nghiên cứu lại theo cách phân chia phác đồ khác nhau(1,6,8,17,22) Để tìm phác đồ chuẩn cho loại bệnh lý này, hội... FIGO 2000, điều trị khoa Phụ sản Bệnh viện Trung ương Huế, rút số kết luận sau: Hiệu phác đồ Hiệu điều trị: Phác đồ đơn với Methotrexate 1mg/kg tiêm bắp xen kẻ giải độc acide folinic 0,1mg/kg