Đánh giá hiệu quả của phác đồ FOLFIRI trong điều trị ung thư đại trực tràng tái phát tại bệnh viện K

Khi ở giai đoạn muộn UTĐTT các phương pháp điều trị toàn thân như hóa trị, kháng thể đơn dòng, các chất phân tử nhỏ phát huy được vai trò của nó, giúp kiểm soát bệnh, giảm giai đoạn bệnh, đem lại cơ hội điều trị cho nhiều bệnh nhân 3. Hóa chất điều trị UTĐTT giai đoạn muộn và tái phát, các phác đồ có nền tảng Oxaliplatin hoặc Irinotecan tỏ ra hiệu quả. Hai phác đồ hóa chất FOLFOX và FOLFIRI thường được lựa chọn cho giai đoạn này, và được chứng minh là có hiệu quả tương đương theo một số nghiên cứu của nước ngoài 10, 11. Việc lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và phác đồ hóa chất đã điều trị trước đó. Trong một số trường hợp lựa chọn phác đồ FOLFIRI là ưu tiên hàng đầu như nhóm bệnh nhân đã thất bại với Oxaliplatin 11. Gần đây trên thế giới có nhiều nhiên cứu về phác đồ FOLFIRI cho thấy có cải thiện chất lượng cuộc sống và sống thêm 12,13,14,15. Tại bệnh viện K phác đồ FOLFIRI được các bác sỹ lựa chọn ngày càng nhiều, nhưng chưa có nghiên cứu nào về phác đồ này. Xuất phát từ thực tiễn trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả của phác đồ FOLFIRI trong điều trị ung thư đại trực tràng tái phát tại bệnh viện K với hai mục tiêu sau: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT tái phát, di căn. 2. Kết quả điều trị và một số tác dụng phụ của phác đồ FOLFIRI trong điều trị UTĐTT tái phát.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) bệnh hay gặp nước phát triển có xu hướng tăng lên nước phát triển, ung thư đứng hàng thứ nam đứng hàng thứ nữ, nguyên nhân chết thứ bệnh ung thư Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư Q́c tế IARC (Globocan 2012), tồn thế giới ước tính mỡi năm có 1360000 bệnh nhân mắc 694000 bệnh nhân tử vong vì UTĐTT [1] Ở Việt Nam, theo số liệu của Globocan 2012, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ nam thứ nữ, ước tính mỗi năm số bệnh nhân mắc UTĐTT 8768 số bệnh nhân chết vì UTĐTT 5976 với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 11,5/100000 nam 9,0/100000 nữ, tỷ lệ nam/nữ 1,28 [1] Trong những năm gần đây, với tiến của khoa học kỹ thuật trợ giúp nhiều cho việc chẩn đoán điều trị UTĐTT Việc chẩn đoán sớm với những phương pháp điều trị nghiên cứu thử nghiệm đem lại những kết khả quan, làm giảm nguy tử vong, giảm tỷ lệ tái phát, cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân Điều trị UTĐTT giai đoạn vùng phương pháp chính phẫu thuật, phẫu thuật chiếm vai trò quan trọng điều trị UTĐTT giai đoạn muộn, giúp làm giảm thể tích u, lấy bỏ di căn, chống chảy máu, đảm bảo lưu thơng tiêu hóa Tuy nhiên, dù bệnh nhân phẫu thuật triệt có nhiều nguy đối mặt với nguy bệnh tái phát [2] Sự đời hóa chất bở trợ ngày phát huy vai trị kiểm sốt bệnh, đem lại lợi ích cho bệnh nhân thời gian sống thêm khơng bệnh tồn bộ, giảm nguy tái phát Xạ trị góp phần định sớ trường hợp, với ung thư trực tràng xâm lấn giảm đau, chống chèn ép [3],[4],[5] Từ năm 1987, nghiên cứu NSABP C-03 chứng minh phác đồ FUFA có hiệu trở thành phác đồ chuẩn điều trị bổ trợ UTĐTT [6],[7] Hiện điều trị bổ trợ cho UTĐTT thường dùng phác đồ hóa chất có tàng 5FU có khơng kết hợp với Oxaliplatin FUFA, FOLFOX, XELOX, 5FU, capecitabin Các phác đồ có Oxaliplatin FOLFOX, XELOX chứng minh vai trò vượt trội so với phác đồ FUFA đối với những bệnh nhân giai đoạn III [8] Phác đồ hóa chất phới hợp FU, Irinotecan, Calcifolinat (FOLFIRI) tác giả André T báo cáo lần đầu năm 1999 nghiên cứu GERCOR cho thấy có hiệu điều trị bước hai UTĐTT [9] Khi giai đoạn muộn UTĐTT phương pháp điều trị tồn thân hóa trị, kháng thể đơn dịng, chất phân tử nhỏ phát huy vai trò của nó, giúp kiểm sốt bệnh, giảm giai đoạn bệnh, đem lại hội điều trị cho nhiều bệnh nhân [3] Hóa chất điều trị UTĐTT giai đoạn muộn tái phát, phác đồ có tảng Oxaliplatin Irinotecan tỏ hiệu Hai phác đồ hóa chất FOLFOX FOLFIRI thường lựa chọn cho giai đoạn này, chứng minh có hiệu tương đương theo sớ nghiên cứu của nước ngồi [10], [11] Việc lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào giai đoạn bệnh phác đồ hóa chất điều trị trước Trong sớ trường hợp lựa chọn phác đồ FOLFIRI ưu tiên hàng đầu nhóm bệnh nhân thất bại với Oxaliplatin [11] Gần thế giới có nhiều nhiên cứu phác đồ FOLFIRI cho thấy có cải thiện chất lượng sớng sống thêm [12],[13], [14],[15] Tại bệnh viện K phác đồ FOLFIRI bác sỹ lựa chọn ngày nhiều, chưa có nghiên cứu phác đồ Xuất phát từ thực tiễn trên, thực nghiên cứu “Đánh giá hiệu phác đồ FOLFIRI điều trị ung thư đại trực tràng tái phát bệnh viện K" với hai mục tiêu sau: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân UTĐTT tái phát, di Kết quả điều trị số tác dụng phụ phác đồ FOLFIRI điều trị UTĐTT tái phát Chương TỔNG QUAN 1.1 DỊCH TỄ VÀ BỆNH SINH 1.1.1 Dịch tễ học Trên thế giới, ung thư đại trực tràng ung thư đứng hàng thứ nam giới với 746000 ca mắc hàng năm chiếm 10,0% tổng số loại ung thư Và ung thư đứng hàng thứ nữ với 614000 ca mắc chiếm 9,2% tổng số ung thư Gần 55% số bệnh nhân ung thư đại trực tràng gặp nước phát triển ngày có xung hướng tăng lên nước phát triển Sự phân bố khác biệt giữa nước Châu lục, tỷ lệ mắc cao nước Băc Mỹ, Châu Âu, Australia, New Zealand Tỷ lệ mắc cao Autralia/ New Zealand với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi nam nữ 44,8 32,2/100000 dân, Mỹ 35,8/100000 dân Tỷ lệ mắc thấp nước phát triển Châu Phi, Châu Á (Negieria 3,4/100000 dân) Tuổi hay mắc UTĐTT từ 50-70, tỷ lệ mắc nam cao nữ [1] Ở Việt Nam, theo số liệu của Globocan 2012, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ nam thứ nữ, ước tính mỗi năm số bệnh nhân mắc UTĐTT 8768 số bệnh nhân chết vì UTĐTT 5976 với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 11,5/100000 nam 9,0/100000 nữ Tỷ lệ mắc nam/nữ 1,28 Theo sớ liệu từ Báo cáo tình hình hoạt động phịng chống ung thư giai đoạn 2011-2014 [16], UTĐTT đứng hàng thứ nam thứ nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 19,0/100000 nam 14,7/100000 nữ, tỷ lệ mắc nam/nữ 1,24 Tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt tới đỉnh cao tuổi 65 giảm dần sau tuổi 75 giới Như so với những năm trước tỷ lệ tỷ lệ mắc UTĐTT tăng nhanh giới, đặc biệt nữ Australia/ New Zealand 38.2 10 Tây Âu 31.4 10.6 Bắc Âu 30.4 11.1 Bắc Mỹ 26.1 9.4 Đông Á 8.4 Thế giới 8.4 Nam Mỹ 18.4 17.2 8.5 Đông Nam Á 9.7 Trung Quốc 7.4 Nam phi 7.4 Việt Nam Bắc Phi 5 Tỷ lệ tử vong 15.7 Tỷ lệ mắc 15.2 14.2 10.9 10.1 7.6 10 15 20 25 30 35 40 45 Tỷ lệ mắc/tử vong chuẩn theo tuổi (người/100000) Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc tử vong chuẩn theo tuổi UTĐTT thế giới [1] 1.1.2 Bệnh sinh 1.1.2.1 Chế độ dinh dưỡng Chế độ ăn uống nhiều mỡ, ít xơ làm tăng nguy phát triển ung thư đại trực tràng, chất xơ coi yếu tố giảm nguy ung thư đại trực tràng vì chất xơ làm tăng khối lượng phân, dẫn đến chất gây ung thư ăn vào pha loãng, tiết nhanh, giảm thời gian tiếp xúc với niêm mạc ruột, nghiên cứu cho thấy những người sớng vùng có nguy thấp chuyển đến vùng có nguy cao, thì tỷ lệ phát triển ung thư đại trực tràng tăng cao (những người Nhật di cư đến sống Mỹ) [17],[18] Các vitamin khoáng chất: Vitamin A, C, E, D calcium góp phần làm giảm ung thư đại trực tràng Rượu thuốc chứng minh có vai trị quan trọng gây ung thư đại trực tràng [18] 1.1.2.2 Yếu tố di truyền Hội chứng đa polype: Đại trực tràng gia đình (hội chứng FAP): đa polyp làm tăng nguy phát triển ung thư lên lần, những polyp có kích thước lớn, chất biến đổi của gen APC nhiễm sắc thể 5q21 Gen sinh ung thư: Các gen liên quan đến trình sinh ung thư đại trực tràng chia làm hai nhóm gồm gen ung thư gen kháng u + Gen ung thư(Oncogenes): Là những gen có nhiệm vụ điều khiển phát triển bình thường của tế bào gen bị đột biến dẫn đến tăng sinh tế bào ruột cách bất thường gây ung thư Gia đình gen ras gồm loại K-ras, N-ras, H-ras Ras loại gen sinh ung thư nằm nhiễm sắc thể 12, 13, 61, mã hố cho loại protein G, có chức điều hịa đường truyền tín hiệu phân bào Nhưng bị đột biến, khả kiểm sốt phân bào, dẫn đến tế bào phân chia liên tục vô độ dẫn đến ung thư Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 50% u tuyến kích thước 1cm những ung thư biểu mơ sớm có đột biến gen ras xét nghiệm Bệnh nhân có gen K ras khơng đột biến (tự nhiên) dự báo có đáp ứng với kháng thể đơn dịng kháng ́u tớ phát triển biểu mơ (EGFR) + Gen kháng u (Tumor suppressor genes): Các gen kháng u biết đến với chức kiểm soát phân bào, ức chế tăng sinh tế bào Tham gia sửa chữa ADN cách ngừng chu kỳ tế bào G1/S G2/M, làm cho tế bào không vào pha S M, đủ thời gian sửa chữa ADN tởn thương, giúp tế bào sớng sót không tiến triển thành ung thư Khi gen kháng u tổn thương, chu kỳ tế bào rối loạn, ADN bị tổn thương không sửa chữa, làm cho tế bào tăng sinh khơng kiểm sốt được, dẫn đến ung thư Một số gen kháng u biết đến gen APC, gen P53, gen DCC, gen sửa chữa ghép cặp AND [19],[20] 1.1.2.3 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng Ung thư đại trực tràng bệnh lý phức tạp mặt di truyền học Có nhiều đột biến gen xảy trình hình thành phát triển UTĐTT Ngày với những tiến vượt bậc của công nghệ phân tử giải đáp rõ ràng chế sinh ung thư Vogelstein mô tả chuỗi đột biến gen UTĐTT bắt đầu với đột biến gen APC nhánh dài NST số gây biến đổi từ biểu mô bình thường thành biểu mô tăng sản Một những tế bào tăng sản phát triển thành u tuyến sớm có gen methyl hóa mức thấp Đột biến kế tiếp liên quan đến tăng hoạt gen sinh ung K-ras nhánh ngắn NST số 12 tạo nên u tuyến trung gian Tiếp theo, gen DCC nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới phát triển u tuyến muộn với nghịch sản Đột biến gen cuối tìm thấy UTĐTT đột biến gen p53 nhánh ngắn NST số 17 [22] Đột biến APC Tế bào biểu mô Loạn sản U tuyến sớm U tuyến TG U tuyến muộn Ung thư APC K-ras DDC p53 Di Thay đổi khác Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [21] 1.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC 1.2.1 Chẩn đoán Dựa vào khám lâm sàng xét nghiệm thăm dò chức cận lâm sàng 1.2.1.1 Lâm sàng Rối loạn đại tiện Đại tràng phải: ỉa lỏng, phân đen Đại tràng trái: ỉa táo, phân có máu tươi Trực tràng: buồn ngồi, cảm giác ngồi khơng hết, ỉa nhầy máu, tăng sớ lần ngồi, biến dạng khn phân dẹt lúa Hội chứng tắc bán tắc ruột Khi bệnh giai đoạn muộn xuất hội chứng bán tắc, tắc ruột cấp Dấu hiệu tồn thân Gầy sút cân, thiếu máu mãn tính có chiều hướng kéo dài Triệu chứng khối u Đối với đại tràng phải sờ thấy u hạ sườn phải, hớ chậu phải Đới với trực tràng sờ thấy u thăm trực tràng Có thể phát triệu chứng giai đoạn muộn như: hạch di căn, gan to, có dịch ở bụng Đau u to chèn ép xâm lấn tổ chức xung quanh Thăm trực tràng Đây phương pháp thăm khám quan trọng khơng để chẩn đốn bệnh mà để sàng lọc Thăm trực tràng cho phép xác định kích thước u so với lòng trực tràng, khoảng cách u tới rìa hậu môn, mức độ di động theo chiều dọc bên thành trực tràng liên quan với tạng xung quang [3],[5],[17],[22] 1.2.1.2 Cận lâm sàng Nội soi ống mềm: Có giá trị chẩn đốn cao, thấy vị trí, hình thái của khối u, sinh thiết chẩn đốn giải phẫu bệnh [23] Siêu âm nội trực tràng: Đánh giá xâm lấn của khối u tổ chức xung quanh, tình trạng di hạch [24],[25] Chụp khung đại tràng đối quang kép: Có giá trị chẩn đốn ung thư đại trực tràng kèm theo đa polyp, nhiên với những u có đường kính nhỏ cm, thường bị bỏ sót Chụp cắt lớp vi tính MRI: Cho phép xác định chính xác kích thước, vị trí khối u mức độ xâm lấn vào thành đại trực tràng tổ chức xung quanh, chí cịn phát hạch di [26] Xét nghiệm CEA: Đây xét nghiệm điểm khới u có giá trị việc phát sớm, theo dõi tái phát, di kết điều trị PET: Đây phương pháp thăm dò chức quan trạng thái động, thông qua việc sử dụng kháng thể đơn dịng có gắn đồng vị phóng xạ, phát bệnh giai đoạn sớm, ở di xa cịn nhỏ [27] Các phương pháp khác: Siêu âm ổ bụng, X quang phổi để đánh giá Bilan lan tràn của tổ chức ung thư [3],[22],[25] 1.2.1.3 Giải phẫu bệnh * Đại thể Vị trí giải phẫu Khoảng 60 đến 75% ung thư đại tràng nằm nửa trái của đại tràng Corman M.L nghiên cứu 10 năm 1008 bệnh nhân thấy 43% ung thư trực tràng, 25% đại tràng sigma, 5% đại tràng xuống, 9% đại tràng ngang, 18% đại tràng lên [22] Hình thể ngồi Thể sùi: Khới u lồi vào lịng đại tràng, mặt u khơng đều, chia thành thuỳ, múi Màu sắc u loang lổ, trắng lẫn đỏ tím Mật độ u mủn bở, dễ rụng vỡ chảy máu Khi u phát triển mạnh hoại tử trung tâm, tạo giả mạc, lõm xuống tạo ổ loét Hay gặp đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di hạch thể khác [22],[28] Thể loét: Khối u ở lt trịn bầu dục, mặt u lõm sâu vào thành đại tràng, màu đỏ thẫm có giả mạc hoại tử, thành ở lt dớc, nhẵn Bờ ở lt phát triển gồ lên, sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u rõ ràng, tồn khới u quan sát giớng hình “núi lửa” Khối u thể loét gặp đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu vào lớp thành ruột theo chu vi ruột, xâm lấn quan khác, có tỷ lệ di hạch bạch huyết kèm theo cao [22],[28] Khối u thể thâm nhiễm hay thể chai: Tổn thương lan toả, khơng rõ ranh giới, mặt tởn thương lõm, có những nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màu, bóng Khi mở thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, mạc sần Khối u dạng thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo chu vi, nhiều u phát triển làm ruột cứng tròn đoạn ớng [28] U thể chít hẹp, nghẹt: Thường nửa trái đại tràng, đại tràng sigma, u nhỏ, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt kính đại tràng, gây tắc ruột Đoạn ruột hai phía u phình tạo tởn thương vành khăn (napkin - ring) bó chặt, u thường gây di hạch sớm U thể niêm: U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc phía bình thường Vi thể thường sarcoma trơn u lympho ác tính, hay gặp manh tràng trực tràng [5],[22],[25],[29] * Vi thể Phân loại mô bệnh Hầu hết ung thư đại trực tràng ung thư biểu mô tuyến với tỷ lệ từ 90% đến 95%, ngồi cịn số loại mô học khác 10 Phân loại mô học ung thư đại trực tràng Tổ chức y tế thế giới (WHO) Các khối u biểu mô (Epithelial tumors) Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) Ung thư biểu mô tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma) Ung thư biểu mô tế bào nhẫn (Signet ring cell adenocarcinoma) Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squamous cell carcinoma) Ung thư biểu mô tuyến - vẩy (Adenosquamous carcinoma) Ung thư biểu mô không biệt hố (Undifferentiated carcinoma) Ung thư biểu mơ khơng xếp loại (Unclassified carcinoma) Các u Carcinoid (Carcinoid tumors) Khối u ưa muối bạc (Argentaffin) Khối u không ưa muối bạc (Nonargentaffin) Các khối u hỗn hợp (Composite) Các u không biểu mô (Nonepithelial tumors) Ung thư trơn (Leiomyosarcoma) U lympho ác (Lymphoid neoplasms) Các u không xếp loại (Unclassified) * Độ biệt hóa tế bào Xếp độ biệt hóa tế bào ung th biểu mô tuyến đại trực tràng, dựa hình thái hình thành ống tuyến Được phân thành mức độ dựa tỷ lệ tế bào sắp xếp tạo thành ống tún đó: Độ biệt hố cao (well - differentiated), biệt hóa vừa (moderately differentiated), biệt hóa (poorly differentiated), khơng biệt hóa (undifferentiated); đồng thời dựa độ biệt hóa để xếp loại mức độ ác tính mức độ: Độ ác tính thấp (low-grade) gồm độ biệt hố cao biệt hóa vừa; độ ác tính cao (highgrade) gồm loại biệt hóa, loại khơng biệt hóa Đợt - Đau đau ít -1 vừa -2 nặng -3 - Số lần ngồi - Ho - Khó thở - Đau ngực - KT hạch lớn - KT u bụng lớn - KT u trực tràng - Chụp phởi Có u -1 Khơng u -2 - CT-Scanner lồng ngực Có u -1 Không u -2 KT u (cm) số ổ di căn: ổ -1 đa ổ -2 - Siêu âm bụng Có u, hạch -1 Khơng u, hạch -2 - CT-Scanner ở bụng, tiểu khung Có u, hạch -1 Khơng u, hạch -2 KT u (cm) - Vị trí u hạch Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt gan -1 UĐT -2 UTT -3 Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt UĐT + U gan-4 UTT + U gan -5 Hạch ổ bụng -6 Phúc mạc -7 Thành bụng -8 Tổn thương lan tràn -9 - KT u, hạch lớn - Số tổn thương: ổ -1 đa ổ -2 - CEA 50 -4 - Đáp ứng Một phần -1 Hồn tồn -2 Bệnh khơng đởi -3 Bệnh tiến triển -4 VI MỘT SỐ TÁC DỤNG PHỤ Đợt - Huyết học HST BC TC Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt - Sinh hoá Men gan (SGPT,SGOT) Creatinine - Tác dụng phụ Nôn Buồn nôn Đau dày Viêm miệng Ỉa chảy Viêm tĩnhmạch Sốt Rụng tóc Hội chứng Cholinergic VII THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ Ngày có thơng tin ći Cịn sớng, khơng tái phát, di Cịn sớng, có tái phát, di Tái phát: ngày … Tháng… Năm Đã chết: ngày … Tháng… Năm + Do ung thư + Do bệnh khác + Không rõ Ngày tháng năm 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HC Y H NI TRN XUN VINH ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG TáI PHáT BằNG PHáC Đồ FOLFIRI TạI BệNH VIệN K LUN VN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI TRN XUN VINH ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG TáI PHáT BằNG PHáC Đồ FOLFIRI TạI BệNH VIệN K CHUYấN NGNH: UNG THƯ MÃ SỐ: 60.72.01.49 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN TUYẾT MAI HÀ NỘI - 2014 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tôi xin gửi đến PGS.TS Nguyễn Tuyết Mai, Trưởng khoa Nội Bệnh viện K – người thầy hướng dẫn- kính trọng lịng biết ơn sâu sắc người học trò Người thầy dìu dắt tơi, dành nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin gửi đến TS Đỗ Anh Tú - Trưởng khoa Nội Bệnh viện K, người giúp đỡ nhiều trình hồn thành luận văn lời cảm ơn trân trọng Tôi xin chân thành cảm ơn lời nhận xét quý báu, góp ý xác đáng PGS.TS Phạm Duy Hiển - Chủ tịch Hội đồng thầy Hội đồng Xin gửi tới thầy, gia đình lời chúc sức khỏe Xin khắc sâu kiến thức chuyên môn, học kinh nghiệm mà thầy, cô Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội đem truyền đạt cho hệ sau Tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn tơi tới Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, khoa phòng Bệnh viện K tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập thực luận văn Xin cảm ơn anh chị em khoa Phẫu thuật - Hóa trị Ung Bướu bệnh viện ĐK tỉnh Phú Thọ nơi công tác, chia sẻ động viên người trở thành phần khơng thể thiếu để hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng quan tâm, khích lệ sâu sắc bố mẹ, anh chị em, vợ, gia đình Tơi xin chia sẻ nỗi đau đớn, mát mà bệnh nhân người thân họ không may phải trải qua Một lần nữa, xin cảm ơn tình cảm, giúp đỡ nhiệt tình đồng nghiệp, bạn bè người thân Hà Nội, 24/12/2014 Trần Xuân Vĩnh LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan nghiên cứu của riêng tôi, tất sớ liệu đề tài hồn tồn trung thực, khách quan chưa cơng bớ Công trình thân thực hồn thành, nếu sai tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm Trần Xuân Vĩnh CÁC CHỮ VIẾT TẮT 5FU AJCC ASCO : Fluorouracil : Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee on Cancer) : Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ BN (American Society of Clinical Oncology) CEA : Bệnh nhân CS : Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic Antigen) CT Scanner : Cộng STKB(DFS) : Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography) EGFR : Thời gian sống thêm không bệnh (Disease Free Survival) EORTC : Yếu tố phát triển biểu mô : Tổ chức nghiên cứu điều trị ung thư châu Âu FAP (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) FOLFIRI : Hội chứng đa polyp tuyến gia đình FOLFOX4 (Familial Adenomatous Polyposis) FUFA : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic irinotecan G-CSF : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic oxaliplatin : Phác đồ hóa chất gồm 5FU acid folinic IARC : Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt MBH (Granulocyte - Colony Stimulating Factor) STTB (OS) : Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế STKTT : Mô bệnh học (PFS) : Thời gian sớng thêm tồn (Overall Survival) PS : Thời gian sống thêm không tiến triển RECIST (Progression Free Survival) : Thể trạng chung (Performance Status) : Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc TB (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) UTBM : Trung bình UTĐTT UTĐT/UTT : Ung thư biểu mô : Ung thư đại trực tràng T : Ung thư đại tràng/ Ung thư trực tràng VEGF : Yếu tố phát triển mạch máu WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 DỊCH TỄ VÀ BỆNH SINH 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Bệnh sinh .4 1.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC .6 1.2.1 Chẩn đoán 1.2.2 Chẩn đoán giai đoạn 11 1.2.3 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT giai đoạn muộn 14 1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ .16 1.3.1 Phẫu thuật 16 1.3.2 Điều trị tia xạ .18 1.3.3 Điều trị hóa chất 19 1.3.4 Điều trị UTĐTT giai đoạn muộn .25 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: 30 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .30 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 31 2.2.2 Thu thập thông tin 31 2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 31 2.3.1 Thu thập thông tin lâm sàng cận lâm sàng trước điều trị 31 2.3.2 Phác đồ hóa chất điều trị 33 2.3.3 Đánh giá kết qủa điều trị 33 2.3.4 Các tiêu chuẩn, số áp dụng nghiên cứu 34 2.3.5 Phân tích sử lý số liệu 37 2.4 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 37 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40 3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 40 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 40 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng .43 3.2 HIỆU QUẢ VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA PHÁC ĐỒ FOLFIRI 49 3.2.1 Hiệu phác đồ FOLFIRI .49 3.2.2 Đánh giá sống thêm 55 3.2.3 Đánh giá tác dụng phụ của phác đồ điều trị 65 Chương 4: BÀN LUẬN .69 4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TÁI PHÁT .69 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 69 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng .72 4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ TÁC DỤNG PHỤ 77 4.2.1 Kết điều trị 77 4.2.2 Tác dụng phụ của phác đồ FOLFIRI 87 KẾT LUẬN 91 KIẾN NGHỊ 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn ung thư đại tràng của AJCC-2010 14 Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo WHO 34 Bảng 2.2: Thang điểm đau của WHO 35 Bảng 2.3: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO 35 Bảng 2.4 Đánh giá đáp ứng theo RECIST 36 Bảng 3.1: Đặc điểm lâm sàng trước điều trị 41 Bảng 3.2: Đặc điểm phương pháp chẩn đoán hình ảnh 43 Bảng 3.3: Đặc điểm mô bệnh học của u nguyên phát 46 Bảng 3.4: Chỉ số xét nghiệm huyết học sinh hóa trước điều trị .47 Bảng 3.5: Liều số đợt điều trị 49 Bảng 3.6: Đánh giá toàn trạng, trước sau điều trị .50 Bảng 3.7: Đánh giá cận lâm sàng trước sau điều trị 51 Bảng 3.8: Đánh giá đáp ứng 52 Bảng 3.9: Đáp ứng theo số yếu tố 53 Bảng 3.10: Đánh giá sống thêm theo số yếu tố 63 Bảng 3.11: Đánh giá độc tính huyết học sinh hóa .65 Bảng 3.12: Đánh giá tác dụng phụ hệ huyết học 67 Bảng 4.1: Tỷ lệ đáp ứng toàn của số nghiên cứu tương tự 82 Bảng 4.2: Thời gian sống thêm của số nghiên cứu tương tự 84 Bảng 4.3: Tác dụng phụ của số nghiên cứu 88 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc tử vong chuẩn theo tuổi của UTĐTT thế giới Biểu đồ 3.1: Phân loại bệnh nhân theo giới nhóm t̉i 40 Biểu đồ 3.2: Các vị trí di thường gặp 45 Biểu đồ 3.3: Nồng độ CEA 48 Biểu đồ 3.4: Thời gian sớng thêm tồn 55 Biểu đồ 3.5: Sống thêm không tiến triển .56 Biểu đồ 3.6: Sớng thêm tồn theo tồn trạng 57 Biểu đồ 3.7: Sớng thêm tồn theo mơ bệnh học .58 Biểu đồ 3.8: Sớng thêm tồn theo đáp ứng 59 Biểu đồ 3.9: Sớng thêm tồn theo sớ vị trí tổn thương .60 Biều đồ 3.10: Sống thêm toàn theo thời gian tái phát 61 Biều đồ 3.11: Sớng thêm tồn theo CEA trước điều trị 62 Biểu đồ 3.12: Một số độc tính hay gặp 68 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức hóa học của Irinotecan 24 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein .6 Sơ đồ 1.2: Th́c hố chất tác động lên phase của chu kỳ tế bào 21 Sơ đồ 1.3: Hoạt động phối hợp của Acid folinic +5FU 23 Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 39 ... nghiên cứu ? ?Đánh giá hiệu phác đồ FOLFIRI điều trị ung thư đại trực tràng tái phát bệnh viện K" với hai mục tiêu sau: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân UTĐTT tái phát, di K? ?́t quả điều... tiêu Điều trị phác đồ FOLFIRI Sau đợt điều trị Đánh giá đáp ứng Đánh giá tác dụng phụ Không đáp ứng Đáp ứng Mục Tiêu Tiếp tục điều trị đến đợt Chuyển phác đồ Hoặc CSTC Đánh giá sống thêm Đánh giá. .. để khới ung thư với khoảng cách an tồn, k? ?? khới di căn, nếu có  Cắt đại tràng phải: Được định cho ung thư đại tràng từ manh tràng đến góc gan  Cắt đại tràng trái: Chỉ định cho ung thư đại