Đánh giá hiệu quả hóa trị phác đồ vinorelbine cisplatin trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb IV

Do những hiệu quả và tính ưu việt của nó nên phác đồ Vinorelbine – Cisplatin đã trở thành một phác đồ được chấp nhận trên thế giới và ở Việt Nam trong điều trị UTPKTBN giai đoạn lan tràn và được coi là biện pháp điều trị bước đầu. Cho tới nay chưa có một đánh giá nào trong nước về hiệu quả cũng như độ an toàn của phác đồ này. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu quả hóa trị phác đồ vinorelbine cisplatin trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb IV” nhằm mục tiêu: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTPKTBN giai đoạn IIIb IV. 2. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và một số độc tính phác đồ Vinorelbine Cisplatin.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư Phổi (UTP) bệnh lý ác tính đường hơ hấp, tỷ lệ mắc bệnh ngày tăng, tỷ lệ mắc tăng trung bình 0,5(%) [1] Theo Globocan 2008 tổ chức y tế giới (WHO) công bố, bệnh chiếm 16,5% tổng số ca ung thư chiếm 22,5% ca tử vong số bệnh liên quan tới ung thư Mỗi năm giới ước tính có khoảng 1.600.000 người mắc 1.200.000 người tử vong UTP Tại Mỹ, năm 2010 có khoảng 222.520 ca mắc 157.300 người chết UTP Ở Việt Nam UTP đứng đầu bệnh ung thư nam thứ nữ, ước tính hàng năm có khoảng 6.950 ca UTP mắc [1], [2] Theo phân loại Tổ chức Y tế giới, mô bệnh học UTP chia làm hai típ UTP tế bào nhỏ (TBN) UTP không tế bào nhỏ (KTBN), UTPKTBN chiếm khoảng 80% Trong bệnh lý UTP hai loại có phương pháp điều trị tiên lượng khác [2], [3], [4], [5], [6] Mặc dù có nhiều tiến chẩn đốn điều trị số bệnh nhân tử vong UTP không giảm triệu chứng lâm sàng UTP giai đoạn sớm khơng đặc hiệu khó chẩn đốn, phát bệnh thường giai đoạn muộn Ở giai đoạn muộn việc đánh giá mức độ lan tràn bệnh để định phác đồ điều trị quan trọng Điều trị UTPKTBN có phương chính: Phẫu thuật, hóa chất xạ trị, phẫu thuật phương pháp điều trị giai đoạn tổn thương khu trú (giai đoạn I, giai đoạn II, giai đoạn III a) Hóa chất xạ trị thường áp dụng điều trị giai đoạn muộn khơng cịn khả phẫu thuật nhằm cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm [4], [5] Quan niệm trước cho thấy điều trị hóa chất UTPKTBN giai đoạn muộn nhiều độc tính thời gian sống thêm không rõ ràng Tuy nhiên, thập kỷ qua, thuốc phát (Vinorelbine, Gemcitabine, nhóm Taxane) góp phần cải thiện chất lượng sống kiểm soát triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm bệnh nhân UTPKTBN [4], [5], [7], [8] Vinorelbine Vinca alcaloid bán tổng hợp mới, chứng minh có tác dụng UTPKTBN giai đoạn muộn nghiên cứu lâm sàng dùng đơn độc hay phối hợp [3], [9], [10] Qua thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phác đồ Vinorelbine kết hợp Cisplatin với phác đồ trước Cisplatin đơn chất Cisplatin kết hợp với Etoposide với Vinca ancaloid khác, phác đồ hai thuốc Vinorelbine – Cisplatin vượt trội Mặt khác so với phác đồ có kết hợp nhóm Taxane (Paclitaxel, Docetaxel) phác đồ Vinorebine - Cisplatin có tính kinh tế hơn, hiệu tương đương Các thử nghiệm pha III chứng minh ưu phác đồ kết hợp Vinorelbine với Cisplatin bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III b, IV cho kết thấy cải thiện tốt triệu chứng, tăng tỷ lệ đáp ứng thời gian sống [4] [11], [1], [2] Do hiệu tính ưu việt nên phác đồ Vinorelbine – Cisplatin trở thành phác đồ chấp nhận giới Việt Nam điều trị UTPKTBN giai đoạn lan tràn coi biện pháp điều trị bước đầu Cho tới chưa có đánh giá nước hiệu độ an tồn phác đồ Vì chúng tơi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu hóa trị phác đồ vinorelbine - cisplatin ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb- IV” nhằm mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTPKTBN giai đoạn IIIb- IV Đánh giá tỷ lệ đáp ứng số độc tính phác đồ Vinorelbine Cisplatin CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học UTP bệnh gây tử vong cao số bệnh ung thư Tại Mỹ, ước tính năm 2010 có khoảng 222.520 ca mắc 157.300 người chết UTP, số có 15(%) số bệnh nhân sống năm sau chẩn đoán bệnh [1], [14] Ở Việt Nam theo nghi nhận Hà Nội giai đoạn 2006-2007 ung thư phế quản phổi đứng hàng đầu nam giới, chiếm 21,4% tổng số loại ung thư, tỷ lệ mắc theo tuổi 39,9/100.000 chiếm vị trí thứ nữ giới chiếm 8,1%, tỷ lệ mắc theo tuổi 13,2/100.000 Ghi nhận ung thư thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 - 1998, tỉ lệ mắc utp chuẩn theo tuổi nam 26,9/100000 dân nữ 7,5/100.000 dân, tăng lên 29,5/100.000 dân nam 12,4/100.000 dân nữ năm 2003 Theo số liệu cơng bố từ chương trình điều tra ung thư Tổ chức Y tế Thế giới tiến hành (Globocan) năm 2008 Việt Nam có 20.659 bệnh nhân UTP mắc [1], [12], [13], [15], [16], [17] 1.1.2 Căn nguyên yếu tố nguy - Thuốc lá, thuốc lào: Theo Tổ chức Y tế Thế giới hút thuốc lá, thuốc lào dạng hút thuốc khác gây chết 100 triệu người toàn giới Hiện hàng năm thuốc giết hại triệu người, người hút thuốc có tuổi thọ trung bình ngắn người khơng hút thuốc làm tăng tỷ lệ tử vong 30%- 80% mắc bệnh lý phổi bệnh tim mạch Khói thuốc có chứa 4000 loại hóa chất có 200 loại có hại cho sức khỏe người theo Tổ chức nghiên cứu UT quốc tế có 78 chất gây UT khác Thuốc yếu tố gây nên UTP, khoảng 90% số trường hợp chẩn đoán UTP giới có liên quan tới hút thuốc Những người hút thuốc có nguy UTP cao gấp 10 lần so với người không hút, mức độ tăng nguy phụ thuộc vào tuổi bắt đầu hút (hút sớm nguy cao), số lượng hút (càng lớn nguy cao ), thời gian hút (càng dài nguy bệnh lớn) Hút thuốc làm tăng nguy ung thư loại tế bào tỷ lệ khác ung thư tế bào vẩy tế bào nhỏ tăng 5-20 lần, dạng tuyến tế bào lớn tăng gấp 2- lần Tác động thuốc hình thành UTP Quá sản phế nang khơng điển hình Các chất gây ung thư thuốc Biểu mô phế quản Di sản biểu mô phế quản U tuyến ác tính Thường quan sát thấy biến đổi gen Rối loạn chu trình tế bào Rối loạn chu trình chết tế bào Rối loạn ức chế tiếp xúc Khả gây di Loạn sản Ung thư phổi Ung thư chỗ Những người hút thuốc nhiều năm ngừng hút giảm nguy bị UTP Tuy nhiên, cao người không hút nên cần tuyên truyền người không nên hút thuốc thuốc Nguy bị UTP tăng cao người hút thuốc thụ động, người bị hít thuốc lâu ngày có nguy cao 1,5 lần so với người không hút thuốc thuốc [5], [6],[18], [19] - Ơ nhiễm khơng khí: Nguy UTP ngày tăng cao theo q trình cơng nghiệp hóa, đại hóa ô nhiễm môi trường Các chất gây ô nhiễm chất thải từ trình đốt nhiên liệu giao thông, công nghiệp, sinh hoạt, rác thải công nghiệp, bụi, phóng xạ, chất thải từ động cơ….Người ta nhận thấy UTP sinh nhiều nước có cơng nghiệp giao thơng phát triển Trong nước tỷ lệ UTP thành thị cao nông thôn Nghiên cứu thực nghiệm phân tích hóa học có số chất hóa học gây ung thư Amiăng, Benryllium, Ete, Hydrocacbon thơm đa vòng, Crom, Nikel hợp chất Asen vơ [5], [18], [20] Chất khí Radon người thợ công nhân khai thác tiếp xúc thường xuyên phơi nhiễm cao với chất khí Radon có khả gây UTP Ngồi khói cơng nghiệp chất đun nấu tiếp xúc nhiều có nguy UTP cao 2,5 lần so với đối tượng không tiếp xúc thường xuyên [5], [18] - Bức xạ ion hóa: Bức xạ ion hóa gây ung thư hầu hết quan có UTP, ngồi xạ từ xạ thiên nhiên, tia vũ trụ, đất, vật liệu xây dựng nguồn người tạo chẩn đoán điều trị y học (như máy chụp tia x, tia phóng xạ, nguồn phóng xạ) - Các bệnh phổi: Các chấn thương sẹo, xơ phổi, lao phổi phối hợp với ung thư, người ta cho lao phổi làm giảm miễn dịch số thuốc chống lao thực nghiệm gây ung thư Trên sẹo xơ phế quản mãn dị sản dạng biểu bì - Tuổi: Ở hai giới, tỉ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần lứa tuổi sau 40 Phần lớn UTP chẩn đoán tuổi 35 - 75, đỉnh cao lứa tuổi 55 - 65 Đây nhóm tuổi xếp vào nhóm có nguy cao - Giới: Nam mắc nhiều nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1 Tại Việt Nam, từ trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1, tỉ lệ 4:1 - Virus: HPV virus gây u nhú người có vai trị UTP, chứng tỷ lệ phát Virus ung thư biểu mô phế quản thay đổi - Gen: Những bất thường di truyền học ung thư phổi đa dạng Người ta thấy nhiễm sắc thể bị đoạn nhiều tế bào UTP, bật nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53, gen nghiên cứu rộng rãi UTPTBN, bị biến đổi 60% bệnh nhân UTPKTBN Ngoài nhiều biến đổi khác gen Kras, EGFR, Her2/neu nghiên cứu để áp dụng phương pháp điều trị UTPKTBN [5], [18], [19] 1.2 Giải phẫu ứng dụng ung thư phổi 1.2.1 Giải phẫu khí phế quản phổi Phổi quan nội tạng nằm lồng ngực lại mở thơng với mơi trường bên ngồi nhằm trao đổi khí Phổi có cấu tạo phức tạp - Khí quản: Đi từ quản tới chỗ chia đôi thành phế quản gốc ngang mức đốt sống ngực - Phế quản gốc: Phế quản gốc tính từ nơi phân khí quản đến rốn phổi - Cây phế quản: Phế quản gốc đến phổi chia nhánh nhỏ dần vào phổi thành phế quản thùy phế quản phân thùy tiểu phế quản phế nang [18] 1.2.2 Ứng dụng ung thư phổi Phổi giàu bạch huyết nằm khắp toàn mô liên kết, dẫn lưu bạch huyết cuối đến số chặng hạch bạch huyết, chia số nhóm hạch, chặng hạch sau: chặng hạch phổi (hạch dọc phế quản cấp 2), hạch phế quản phổi (hạch rốn phổi), hạch trung thất, hạch thượng đòn hay hạch thang Trong đó: Nhóm hạch trung thất cao Nhóm hạch cạnh khí quản cao Nhóm hạch trước sau khí quản Nhóm hạch cạnh khí quản thấp Nhóm hạch cửa sổ chủ - phổi Nhóm hạch cạnh chủ Nhóm hạch carina Nhóm hạch carina cạnh thực quản, Nhóm hạch dây chằng phổi Nhóm 10 hạch rốn phổi Nhóm 11 hạch gian thùy Nhóm 12 hạch thùy phổi Nhóm 13 hạch phân thùy Nhóm 14 hạch hạ phân thùy Các hạch phổi nằm chạc chia đôi nhánh động mạch phổi Các hạch phế quản phổi nằm dọc theo bên cạnh phần thấp phế quản gốc (hạch rốn phổi) chỗ chia đôi phế quản gốc vào thành phế quản thùy (các hạch gian thùy), hạch tạo nên nhóm rốn phổi theo quan điểm nhà xạ trị Các hạch trung thất chia làm nhóm: Nhóm trên: Gồm hạch nằm Carina nhóm hạch: cạnh khí quản cao, trước khí quản, sau khí quản cạnh khí quản thấp Hạch tĩnh mạch azygos nhóm gọi nhóm cửa sổ chủ phổi Nhóm dưới: Gồm hạch nằm carina gồm nhóm nhỏ sau: hạch vùng carina, hạch trung thất hạch cạnh thực quản, hạch dây chằng phổi Bạch huyết từ thùy phổi phải dẫn lưu đến hạch phế quản phổi Bạch huyết từ thùy trái đổ tĩnh mạch góc trung thất bên tĩnh mạch góc trung thất đối bên Bạch huyết từ thùy bên đổ hạch carina từ đổ trung thất bên phải (riêng bạch huyết thùy trái dẫn lưu đến trung thất trái) trực tiếp đổ hạch trung thất [5], [18] 1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng - Giai đoạn sớm: Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn khơng có triệu chứng gợi ý: Nam 40 tuổi, nghiện thuốc thuốc lào, ho kéo dài có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh khơng đỡ Ở giai đoạn sớm u ngoại vi kích thước nhỏ có triệu chứng - Giai đoạn tiến triển: Hầu hết bệnh nhân có triệu chứng bệnh giai đoạn tiến triển Các triệu chứng hay gặp bệnh nhân ung thư phổi: ho, ho máu, đau ngực, khó thở, khàn tiếng … Khi bệnh giai đoạn muộn có triệu chứng lâm sàng phong phú tùy vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương * Các triệu chứng hô hấp: - Ho khan ho có đờm lẫn máu: ho triệu chứng hay gặp bệnh nhân ung thư phổi - Khàn tiếng: Ở bệnh nhân UTP tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệt dây âm trái - Liệt dây thần kinh hoành: Dây thần kinh hoành dọc hai bên màng tim dễ bị tổn thương xâm lấn khối u nguyên phát khối hạch lớn - Nấc: Do tổn thương thần kinh hoành thần kinh phế vị - Nuốt khó: Có thể hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn tổn thương dây quản quặt ngược dẫn đến chức nuốt họng - Khó thở, thở rít: Do tổn thương lịng khí quản khối u to xâm lấn vào khí quản gặp liệt dây hai bên - Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Phù cổ mặt phù áo khoác u chèn ép tĩnh mạch chủ (bên phải) thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, tĩnh mạch cổ ngực giãn - Tràn dịch màng phổi: Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán Mặc dù hầu hết trường hợp tràn dịch cuối xác định ác tính, khoảng nửa ban đầu có tế bào học âm tính - Tràn dịch màng tim: Xuất - 10% bệnh nhân UTP Bệnh nhân thường biểu khó thở, đặc biệt nằm triệu chứng đầu tiên, kèm theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực xương ức, giãn tĩnh mạch cổ gan to - Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai cánh tay bên với dị cảm vùng da chi phối đốt sống cổ (C7) ngực (D1) u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay xâm lấn xương sườn I - Hội chứng Claude - Bernard - Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm đám rối thần kinh vùng cổ - Viêm bạch huyết lan tỏa: Từ khối u nhu mơ phổi, lan tỏa có đặc điểm khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ lan rộng xâm nhập * Các hội chứng cận u: -Các hội chứng nội tiết: 10 + Hội chứng tiết hormon chống niệu không phù hợp ADH - Anti Diuretic Hormone (SIADH - Syndrome of Inappropriate ADH): gây hạ natri huyết thanh, dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật + Hội chứng tăng tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormone): sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết cao + Tăng calci huyết + Hội chứng tăng sản sinh βHCG (Human chorionic gonadotropin): biểu lâm sàng chứng vú to nam giới dậy sớm nữ giới + Tăng sản sinh hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin - Các hội chứng thần kinh: + Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược giả): viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu gốc chi mệt mỏi + Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính - Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp - Các hội chứng cận u biểu da: viêm da, dày lớp gai, chai đa sừng hoá lịng bàn tay gót chân - Các biểu tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc khơng nhiễm khuẩn, huyết tắc xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 15% Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% trường hợp - Các biểu thận: viêm cầu thận màng hội chứng thận * Các triệu chứng di căn: UTPKTBN di tới vị trí thể phổ biến di não, xương, gan - Di não: Các biểu di não đa dạng tuỳ thuộc vào vị trí tổn thương mức độ phù não Bệnh nhân biểu đau đầu, 29 Caffo O, MurgiaV(2013), “An evaluation of the pharmacokinetics and clinical use of vinorelbine for NSCLC treatment”, Expert Opin Drug Metab Toxicol, (8) :51-1037 30 Belani C (2001), “Phase III randomized trial of docetaxel in combination with cisplatin or carboplatin or vinorelbine plus cisplatin in advanced nonsmall cell lung cancer”, Division of Medical Oncology,28 (3 Suppl 9)4-10 31 Ohe Y, Ohashi Y, Tamura T (2007), “Randomized phase III study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced non-smallcell lung cancer” Ann Oncol., 23-327 32 Ozkaya S, Findik S, Dirican A, Atici AG (2012), Long-term survival rates of patients with stage IIIB and IV non-small cell lung cancer treated with cisplatin plusvinorelbine or gemcitabine”, Exp Ther Med., 10351038 33.Nguyễn Thị Thanh Huyền (2007), Đánh giá kết điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IIIB- IV phác đồ Docetaxel- Carboplatin tai bệnh viện K , Luận văn thạc sĩ chuyên nghành ung thư, Thư viện Đại học Y Hà Nội 34 Okuda K , Hirose T, Y Murata (2012), “valuation of the safety and efficacy of combination chemotherapy with vinorelbine and platinum agents for patients with non-small cell lung cancer with interstitial lung disease”, Anticancer Res., ):5475-80 35.Douillard JY, Dabouis G, Le Groumellec A (2005), "Sequential two-line strategy for stage IV non-small-cell lung cancer: docetaxel-cisplatin versus vinorelbine-cisplatin followed by cross-over to single-agent docetaxel or vinorelbine at progression”, Ann Oncol.,:81-9 36 Rolski J, Schneider CP , Gatzemeier U (2009), “final results of a randomised multinational phase III study alternating oral and i.v vinorelbine plus cisplatin versus docetaxel plus cisplatin as firstline treatment of advanced non-small-cell lung cancer”, Ann Oncol., 561249 37 Maniadakis N, Fragoulakis V, Simou E, ( 2010 ) “Economic evaluation of docetaxel-gemcitabine versus vinorelbine-cisplatin combination as frontline treatment of patients with advanced/metastatic non-small-cell lung cancer in Greece” Ann Oncol, (7):7-1462 38.Pujol JL, Breton JL, Gervais R, Rebattu P, Depierre A, (2005 ) “Gemcitabine-docetaxel versus cisplatin-vinorelbine in advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: a phase III study addressing the case for cisplatin.”, Ann Oncol, 10-602 39 Leighl NB, Mittmann N, (2013), “ Economic analysis of a randomized phase III trial of gemcitabine with cisplatin plusvinorelbine or cisplatin plus plus vinorelbine compared gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer”, Lung Cancer., 20-115 40 Gebbia V , V Lorusso , Galetta D (2010) “First-line cisplatin with docetaxel or vinorelbine in patients with advanced non-small-cell lung cancer”, Lung Cancer., 24-218 41 H Murakami , Takahashi T (2012) “Feasibility of postoperative adjuvant chemotherapy of cisplatin plus vinorelbine for completely resected nonsmall-cell lung cancer”, Respir Investig (4) :61-157 42 Douillard, Tribodet(2010),“Adjuvant cisplatin and vinorelbine for completely resected non-small cell lung cancer”, J Thorac Oncol , 8-220 43.Vũ Văn Vũ, Đặng Thanh Hồng cộng (2001), “Hoá trị ung thư phổi nguyên phát Trung tâm ung buớu thành phố Hồ Chí Minh”, Y học thành phố Hồ Chí Minh số đặc biệt chuyên đề ung bướu học, tập 5, (phụ số 4), trang 249-253 44.Gatzemeier U, von Pawel J, Gottfried M et al (2000), “Phase III comparative study high - dose Cisplatin versus a combination of Paclitaxel and Cisplatin in patients with advanced non small cell lung cancer”, J Clin Oncol, (18), 3390-3399 45.Globocan I (2005), Cancer incidence, mortality and prevalence, World wide version 1.0, IARC Cancerbase No.5, Lyon, IARC Press, 2002 46.Hoàng Trọng Tùng (2006), Đánh giá kết điều trị đa phương thức ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IIb, IIIa Bệnh viện K 2002 2006, Luận văn thạc sĩ chuyên ngành ung thư, Thư viện Đại học Y Hà Nội 47.Lê Thu Hà (2008), Đánh giá hiệu điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IIIb - IV phác đồ paclitaxel - Carboplatin bệnh viện U bướu Hà Nội, Luận văn thạc sĩ chuyên ngành ung thư, Thư viện Đại học Y Hà Nội 48.Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, et al (1995), “Paclitaxel and Carbopatin in combination in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a phase II toxicity, response, and survival”, J Clin Oncol, Jun;13,229(3 Suppl 6): 64 - 9, 1870-1860 49.Langer C, Li S, Schiller J et al (2007), “Randomized phase II trial of Paclitaxel plus carboplatin or gemcitabine plus cisplatin in Eastern Cooperative Oncology Group performance status non-small-cell lung cancer patients: ECOG 1599.”, J Clin Oncol Feb 1;25(4):41-23 50.Rosell R, Gatzemeier U et al (2002), "Phase III randomised trial comparing paclitaxel/carboplatin with paclitaxel/cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a cooperative multinational trial", Ann Oncology, 13: 1539-1549 51.Phan Lê Thắng (2002), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học ung thư phổi nguyên phát đã phẫu thuật bệnh viện K 1999-2001, luận văn thạc sỹ Y học, Hà nội 52.Treat JA, Edelman MJ, Socinski MA et al (2010), “A retrospective analysis of outcomes across histological subgroups in a three-arm phase III trial of gemcitabine in combination with carboplatin or paclitaxel vs Paclitaxel plus carboplatin for advanced non-small-cell lung cancer”, Lung cancer Dec;70(3):340-6 53 Lê Thị Huyền Sâm (2012), “Đánh giá kết điều trị phác đồ Paclitaxel - Carboplatin bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV Trung Tâm Ung Bướu Hải Phòng từ năm 2007 – 2011”, Luận văn thạc sĩ chuyên ngành ung thư, Thư viện Đại học Y Hà Nội 54.Kosmidis P, Mylonakis N, Skarlos D et al (2000), "Paclitaxel (175mg/m2) plus carboplatin (5 AUC) versus paclitaxel (225 mg/m 2) plus carboplatin (6AUC) in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): a multicenter randomized trial", Ann Oncol, 11: 799-805 55.Rigas J, Dragnev K, Kerry M et al (2005), "Survival quivalence of non platinium based and platinium based chemotherapy for avanced non small cell lung cancer: the results of a multicenter internet - based phase III randomized study", Lung cancer, 49, s35, Abstr 98 56.Schottenfeld D, Searle JG (2005), "The etiology and epidemiology of lung cancer", Lung cancer principles and practice, Lippilcott William & Wilkins, 3-20 57.Martoni A, Marino A, Sperandi F, et al Multicentre randomized phase III study comparing the same dose and schedule of cisplatin plus the same schedule of vinorelbine or gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer European Journal of Cancer 2005, 41, 81-92 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Đánh giá tỷ lệ đáp ứng số độc tính phác đồ Vinorelbine - Cisplatin CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Căn nguyên yếu tố nguy 1.2 Giải phẫu ứng dụng ung thư phổi 1.2.1 Giải phẫu khí phế quản phổi 1.2.2 Ứng dụng ung thư phổi 1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 1.3.2 Cận lâm sàng 11 1.4 Phân loại MBH giải phẫu bệnh lâm sàng 14 1.4.1 Phân loại MBH 14 1.4.2 Giải phẫu bệnh lâm sàng 16 1.5 Chẩn đoán 16 1.5.1 Chẩn đoán xác định 16 1.5.2 Chẩn đoán giai đoạn 16 1.6 Điều trị UTPKTBN 19 1.6.1 Điều trị theo giai đoạn 19 1.6.2 Điều trị UTPKTBN tái phát không đáp ứng với phác đồ nghiên cứu: 22 1.6.3 Hướng điều trị ung thư phổi 23 1.6.4 Điều trị hoá chất giai đoạn IIIB-IV 23 1.7 Các thuốc nghiên cứu [3], [10], [39], [40], [41] 28 1.7.1 Cisplatin 28 28 1.7.2 Vinorelbine 30 CHƯƠNG 33 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 Đối tượng nghiên cứu 33 2.1.1 Tiêu chẩn lựa chọn 33 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 33 2.2 Phương pháp nghiên cứu 33 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 33 2.2.2 Cỡ mẫu cách chọn 34 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 34 2.2.4 Phương pháp tiến hành 35 2.3 Các tiêu, tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu 40 2.4 Kỹ thuật khống chế sai số 44 2.5 Phân tích sử lý số liệu 44 2.6 Đạo đức nghiên cứu 44 CHƯƠNG 47 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 47 3.1.1 Tuổi 47 3.1.2 Giới 48 3.1.3 Tình trạng hút thuốc 48 3.2 Lâm sàng – cận lâm sàng 50 3.2.1 Lý vào viện 50 3.2.2 Thời gian có triệu chứng đến nhập viện 51 3.2.3.Triệu chứng lâm sàng thường gặp 51 3.2.4 Tình trạng tồn trạng 52 3.2.5 Phần trăm bệnh nhân theo số Karnofski 52 3.2.6 Kích thước u 53 3.2.7 Tình trạng di hạch 54 3.2.8 Vị trí u 54 3.2.9 Phân loại mô bệnh học 55 3.2.10 Phân loại giai đoạn bệnh 55 3.2.11 Mơ bệnh học nhóm tuổi nghiên cứu 57 3.2.12 Giai đoạn lâm sàng nhóm tuổi nghiên cứu 57 3.2.13 Chất điểm 59 3.2.14 Vị trí di xa 60 3.3 Điều trị 61 3.3.1 Số chu kỳ hoá chất 61 3.3.2 Đáp ứng triệu chứng lâm sàng 62 3.3.3 Tình trạng đáp ứng thực thể sau điều trị 62 3.3.4 Đáp ứng theo giai đoạn bệnh 63 3.3.5 Tình trạng đáp ứng theo típ MBH 64 3.3.6 Tình trạng đáp ứng theo số chu kỳ hóa chất 64 3.3.7 Đáp ứng theo số yếu tố khác 66 3.3.8 Thời gian sống thêm 66 3.4 Một số tác dụng phụ phác đồ 69 3.4.1 Tác dụng phụ hệ tạo huyết 69 3.4.2 Một số tác dụng phụ hệ tạo huyết 70 CHƯƠNG 71 BÀN LUẬN 71 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 71 4.1.1 Tuổi 71 4.1.2 Giới 72 4.1.3 Tình trạng thời gian hút thuốc 72 4.2 Triệu chứng lâm sàng 73 4.3 Cận lâm sàng 76 4.4 Phân loại mơ bệnh học 78 4.5 Vị trí di xa 79 4.6 Phân loại giai đoạn bệnh 79 4.7 Điều trị 81 Từ năm 1990 cho thấy hóa trị có Platin có cải thiện tốt chất lượng sống thời gian sống bệnh lý UTPKTBN Sự xuất thuốc hệ thứ ba ( Các Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine), hàng loạt thử nghiệm pha I, pha II nghiên cứu đánh giá việc sử dụng thuốc bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn Sau chứng minh hoạt tính sử dụng đơn chất Cisplatin kết hợp với Etoposid với Vinca ancaloid phác đồ kết hợp thuốc có tỷ lệ đáp ứng cao thời gian sống thêm dài nhiều nghiên cứu Ở số nghiên cứu, khơng có khác biệt thời gian sống thêm phác đồ hóa chất cũ, phác đồ Platin kết hợp với thuốc hệ thứ ba chứng minh ưu lâm sàng với tính dung nạp chất lượng sống tốt Do thuốc hệ thứ ba chấp thuận sử dụng kết hợp với Platin điều trị bước đầu cho UTPKTBN giai đoạn muộn 81 Các thử nghiệm pha III chứng minh ưu phác đồ kết hợp Vinorelbine với Cisplatin so với Cisplatin đơn thuần, Vinorelbine đơn thuần, Vindesine phối hợp Cisplatin Trong nghiên cứu pháp gồm 612 bệnh nhân, Vinorelbine phối hợp với Cisplatin so sánh Vinorelbine đơn chất nhóm chứng Vindesine kết hợp với Cisplatin Tỷ lệ sống năm 34% nhóm Vinorelbine/Cisplatin cao so với tỷ lệ 30% nhóm Vinorelbine đơn 27% nhóm chứng (p