Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm đánh giá tác dụng không mong muốn của phác đồ FOLFIRI trong điều trị ung thư đại trực tràng (UTĐTT) sau phẫu thuật tại Bệnh viện Quân y 103. Đối tượng nghiên cứu là 31 bệnh nhân (BN) chẩn đoán UTĐTT (5 BN giai đoạn Dukes B, 11 BN Dukes C, 15 BN Dukes D); có hồ sơ bệnh án đầy đủ; hợp tác, đồng ý tham gia nghiên cứu; tuổi ≥ 18; được phẫu thuật, sau đó điều trị hóa chất bổ trợ theo phác đồ FOLFIRI; theo dõi tác dụng phụ của hóa chất: nôn, buồn nôn, viêm loét miệng, tiêu chảy, tê bì chân tay, viêm tĩnh mạch ngoại vi, giảm số lượng bạch cầu, tiểu cầu, tổn thương gan.
Trang 1TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ FOLFIRI
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
Nguyễn Văn Bằng*
TÓM TẮT
Mục tiêu: đánh giá tác dụng không mong muốn của phác đồ FOLFIRI trong điều trị ung thư
đại trực tràng (UTĐTT) sau phẫu thuật tại Bệnh viện Quân y 103 Đối tượng và phương pháp:
31 bệnh nhân (BN) chẩn đoán UTĐTT (5 BN giai đoạn Dukes B, 11 BN Dukes C, 15 BN Dukes D); có hồ sơ bệnh án đầy đủ; hợp tác, đồng ý tham gia nghiên cứu; tuổi ≥ 18; được phẫu thuật, sau đó điều trị hóa chất bổ trợ theo phác đồ FOLFIRI; theo dõi tác dụng phụ của hóa chất: nôn, buồn nôn, viêm loét miệng, tiêu chảy, tê bì chân tay, viêm tĩnh mạch ngoại vi, giảm số lượng
bạch cầu, tiểu cầu, tổn thương gan Kết quả: 28 BN điều trị đủ 12 liệu trình (1 BN tử vong khi
điều trị liệu trình 4, 2 BN điều trị 9 liệu trình); sau 3, 6, 9, 12 liệu trình điều trị, tỷ lệ BN có triệu chứng nôn (35,5%, 33,3%, 30,1%, 35,6%), viêm loét miệng (12,9%, 10,0%, 10,0%, 14,3%), tiêu chảy (12,9%, 16,7%, 16,7%, 21,4%), viêm tĩnh mạch ngoại vi (9,7%, 13,3%, 13,3%, 10,7%), tê bì chân tay (12,9%, 20,0%, 23,3%, 35,7%), tăng men gan (16,1%, 13,4%, 6,6%, 3,6%) BN giảm bạch cầu hạt gặp cao nhất ở liệu trình 9 là 17,3% (giảm độ 1: 10,7%; độ 2: 3,3%; độ 3: 3,3%),
sau 12 liệu trình không có BN giảm bạch cầu Kết luận: tác dụng phụ có thể gặp sau 3, 6, 9, 12
liệu trình điều trị hóa chất: triệu chứng nôn, viêm loét miệng gặp tỷ lệ thấp, tiêu chảy, viêm tĩnh mạch ngoại vi, tê bì chân tay và tăng dần theo các liệu trình điều trị, tăng men gan gặp tỷ lệ thấp; BN giảm bạch cầu hạt gặp tỷ lệ thấp, sau 12 liệu trình không có BN giảm bạch cầu
* Từ khóa: Ung thư đại trực tràng; Phác đồ FOLFIRI; CEA; CA19-9
Side Effects of FOLFIRI Therapy in Treatment of Colorectal Cancer Patients in 103 Hospital
Summary
Objectives: Studying side effects of FOLFIRI therapy on colorectal cancer (CRC) patients after operation in 103 Hospital Subjects and methods: 31 CRC patients (5 patients stage Dukes B,
11 patients stage Duke C, 15 patients stage Dukes D); patients have complete clinical records; co-operate and take part in studying, age over 18; patients were operated after chemotherapy by FOLFIRI method; studying side effects: vomitting, feel sick, inflammation-ulcer of mouth, diarrhea, insensible arms and legs, inflammation peripheral vena, decreased WBC, platelet, injured liver Results: 28 patients underwent 12 times of treatment (one patients died after 4 times
of chemotherapy, two patients treated 9 chemotharpy times); after 3, 6, 9, 12 course of treatment:
* Bệnh viện Quân y 103
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bằng (bangnvbs@gmail.com)
Ngày nhận bài: 16/01/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 07/05/2017
Ngày bài báo được đăng: 11/05/2017
Trang 2patients have vomiting, feel sick (35.5%, 33.3%, 30.1%, 35.6%), inflammation-ulcer of mouth (12.9%, 10.0%, 10.0%, 14.3%), diarrhea (12.9%, 16.7%, 16.7%, 21.4%), inflammation peripheral vena (9.7%, 13.3%, 13.3%, 10.7%), insensible arms and legs (12.9%, 20.0%, 23.3%, 35.7%), injured liver (16.1%, 13.4%, 6.6%, 3.6%) 17.3% of patients decreased WBC were the highest incidence in 9 times (decreased grade 1: 10.7%; grade 2: 3.3%; grade 3: 3.3%), after 12 times,
no patients decreased WBC Conclusion: Side effects of FOLFIRI method may have after 3, 6, 9,
12 times chemotherapy: vomiting, feel sick, inflamation-ulcer of mouth, diarrhea, inflammation peripheral vena, insensible arms and legs and increased after treatment time, injured liver was low Patients decreased WBC was low, after 12 times, no patients decreased WBC
* Key words: Colorectal cancer; FOLFIRI; CEA; CA19-9.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, trên thế giới UTĐTT tràng đứng
hàng thứ 2 về tỷ lệ tử vong trong các
bệnh ung thư, sau ung thư phổi ở nam giới
và ung thư vú ở nữ giới Tại Việt Nam,
UTĐTT ở nam giới đứng hàng thứ 4 trong
các bệnh ung thư (sau ung thư phổi, gan,
dạ dày), ở nữ đứng thứ 5 (sau ung thư
phổi, dạ dày, gan và ung thư vú); UTĐTT
đang có xu hướng gia tăng
Có nhiều phác đồ hóa chất bổ trợ sau
phẫu thuật UTĐTT, trong đó phác đồ
FOLFOX 4 được công nhận là có hiệu
quả và độc tính thấp Đến nay, đã có
nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều
trị của phác đồ FOLFOX 4 trong UTĐTT
chưa di căn Trần Văn Hạ và CS (2014)
[2] nghiên cứu 74 BN UTĐTT được
phẫu thuật, sau đó điều trị theo phác đồ
FOLFOX 4 thấy phác đồ tương đối an
toàn cho BN; độc tố huyết học, tiêu hóa
ở mức độ nhẹ có thể kiểm soát được
Ngô Thị Thịnh và CS (2014) [4] đánh giá
kết quả điều trị UTĐTT giai đoạn muộn
bằng phác đồ IRINOX thấy hiệu quả điều trị tốt, tác dụng phụ của phác đồ gặp tỷ lệ thấp Theo Vamvakas L và CS (2002) [6], UTĐTT tiến triển sử dụng phác
đồ irinotecan phối hợp 5FU, leucovorin là phác đồ điều trị chuẩn Theo khuyến cáo của NCCN, phác đồ FOLFIRI (irinotecan, leucovorin, 5FU) là phác đồ chuẩn và ưu tiên hàng đầu trong điều trị UTĐTT giai đoạn muộn, có di căn Tuy nhiên, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ tác dụng không mong muốn của phác đồ FOLFIRI trên BN UTĐTT Vì vậy, nghiên
cứu nhằm mục tiêu: Đánh giá tác dụng
không mong muốn của phác đồ FOLFIRI trong điều trị UTĐTT
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1 Đối tượng và vật liệu nghiên cứu
31 BN được chẩn đoán xác định UTĐTT
đã phẫu thuật, sau đó điều trị hoá chất tại Khoa Máu và Bệnh nghề nghiệp, Bệnh viện Quân y 103 theo phác đồ FOLFIRI
Trang 3* Tiêu chuẩn chọn BN: được chẩn đoán
xác định UTĐTT: 5 BN giai đoạn Dukes B,
11 BN Dukes C, 15 BN Dukes D; BN được
điều trị hóa trị tại Bệnh viện Quân y 103;
có chỉ định, đồng ý và điều trị hoá chất
theo phác đồ FOLFIRI; có hồ sơ bệnh án
đầy đủ; hợp tác, đồng ý tham gia nghiên
cứu; tuổi ≥ 18; không mắc các bệnh mạn
tính (suy tim, suy gan, viêm gan mạn tính
đang hoạt động, viêm phế quản, viêm
đường tiết niệu, viêm khớp, bệnh lý dạ
dày tá tràng mạn tính…), đang mắc các
bệnh cấp tính hoặc bệnh ung thư khác
kết hợp
* Vật liệu nghiên cứu: chỉ số hoá sinh
máu thực hiện trên máy Olympus AU 640;
chỉ số huyết học thực hiện trên máy XT
4.000i (Sysmex, Nhật Bản); hoá chất điều
trị UTĐTT: irinotecan (Hãng Frizer); 5FU,
leucovorin (Hãng EBEWE)
2 Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, kết hợp
với nghiên cứu tiến cứu dựa vào tra cứu
hồ sơ bệnh án Thời gian thu thập số liệu
từ tháng 02 - 2012 đến 6 - 2016 Phân chia
giai đoạn UTĐTT theo Dukes (Dukes A:
u từ lớp niêm mạc xâm lấn lớp dưới niêm mạc, lớp cơ dưới niêm mạc, cơ trơn; Dukes B: u xâm lấn sát thanh mạc; u xâm lấn vượt thanh mạc; Dukes C: u xâm lấn lớp cơ, di căn hạch vùng; u xâm lấn thanh mạc, di căn hạch trung gian; u xâm lấn vượt thanh mạc, di căn hạch; Dukes D:
có di căn xa)
BN sau khi phẫu thuật từ 3 - 4 tuần được điều trị hóa chất theo phác đồ FOLFIRI (axít folic, fluorouracil, irinotecan): irinotecan (180 mg/m2) truyền tĩnh mạch trong 2 giờ ngày thứ 1, leucovorin (400 mg/m2) truyền tĩnh mạch trong 2 giờ ngày 1, sau đó 5FU (400 mg/m2) bolus ngày 1, tiếp theo là truyền 5FU (2.400 mg/m2), truyền liên tục trong 46 giờ Lặp lại chu kỳ truyền sau mỗi
2 tuần
Theo dõi tác dụng phụ của hóa trị bao gồm nôn, buồn nôn, tiêu chảy, viêm tĩnh mạch, rụng tóc, các triệu chứng thần kinh ngoại vi; độc tính trên cơ quan tạo máu (số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu), ảnh hưởng trên gan AST, ALT
Bảng 1:
* Xử lý số liệu: bằng phần mềm Excel, đảm bảo đạo đức trong nghiên cứu
Trang 4KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
31 BN điều trị theo phác đồ FOLFIRI, 28 BN điều trị 12 liệu trình, 1 BN tử vong ở liệu trình thứ 4; 2 BN điều trị 9 liệu trình
1 Tác dụng phụ của phác đồ FOLFIRI trên hệ thống tiêu hóa
Bảng 2: Triệu chứng nôn và buồn nôn
Thời điểm điều trị
Sau điều trị liệu trình 3, 6, 9, 12, tỷ lệ
BN nôn độ 1 cao nhất Trong nghiên cứu,
triệu chứng nôn, buồn nôn sau các liệu
trình điều trị 30 - 40%, triệu chứng viêm
loét miệng từ 10 - 15%, tiêu chảy 10 - 20%
Trần Văn Hạ và CS (2014) [2] nghiên cứu
74 BN UTĐTT phẫu thuật, điều trị bổ trợ
hóa chất sau phẫu thuật; trong 3 liệu trình
đầu có 26/74 BN (35,2%) buồn nôn, nôn
độ 1 - 2; trong 3 liệu trình sau, tỷ lệ BN
buồn nôn, nôn giảm còn 33,8%, 2,7% tiêu
chảy độ 3, 14,9% BN viêm loét niêm mạc
miệng, tương tự kết quả của chúng tôi
Nguyễn Đình Dương, Trần Đình Hà (2013)
[1] nghiên cứu trên BN UTĐTT điều trị
hóa chất thấy tỷ lệ BN cảm giác ngon
miệng giảm (40%), buồn nôn 40%, nôn
26,67%, ở BN có nôn: số lần nôn trong
ngày chủ yếu 3 - 5 lần (66,67%), cảm giác
khô miệng thường gặp (60%), đau miệng
3,33%, cảm giác thay đổi trong miệng khi
ăn uống 40%, tiêu chảy 70% Nghiên cứu
này có tỷ lệ nôn thấp hơn tác giả và chủ yếu nôn độ 1, có thể do hiện nay thuốc chống nôn tốt hơn, chúng tôi dùng thuốc chống nôn dự phòng trước, trong, sau khi điều trị hóa chất Tỷ lệ BN tiêu chảy trong nghiên cứu cũng thấp hơn của tác giả (ở liệu trình 12 là 21,4%), do chúng tôi dùng thuốc điều trị hoặc dự phòng tốt cho
BN chống tiêu chảy, những lần điều trị trước BN có tiêu chảy, những lần điều trị hóa chất sau chúng tôi dự phòng trước Trần Thắng và CS (2010) [3] nghiên cứu
116 BN UTĐTT giai đoạn II, III phẫu thuật
và hóa trị bổ trợ (phác đồ FU-FA), gặp tác dụng phụ của hóa chất: buồn nôn, nôn 15,5%; tiêu chảy (độ 1 - 2: 18,1%; độ 3 - 4: 8,6%); viêm loét miệng (độ 1 - 2: 9,5%;
độ 3 - 4: 2,6%); đau thượng vị (độ 1 - 2: 13,8%) Tỷ lệ BN có tác dụng phụ thấp hơn nghiên cứu này, có thể do phác đồ FU-FA nhẹ hơn phác đồ điều trị của chúng tôi
Trang 5Bảng 3: Triệu chứng viêm loét miệng
Có triệu chứng viêm loét miệng
Không có triệu chứng viêm loét miệng
Thời điểm điều trị
Bảng 4: Triệu chứng tiêu chảy
Thời điểm điều trị
2 Tác dụng phụ phác đồ FOLFIRI trên thần kinh, tĩnh mạch ngoại vi, gan
Bảng 5: Triệu chứng tê bì chân tay
Thời điểm điều trị
Tỷ lệ BN có triệu chứng tê bì chân tay tăng dần sau các liệu trình điều trị Sau 3 liệu trình đầu tiên, 12,9% có tê bì chân tay; sau đó tăng dần qua các liệu trình điều trị (liệu trình 6: 20,0%; liệu trình 9: 23,3%; liệu trình 12 tỷ lệ tê bì chân tay tăng lên 35,7%) Trần Thắng và CS (2010) [3] nghiên cứu 116 BN ung thư đại tràng phẫu thuật và hóa trị bổ trợ (phác đồ FU-FA) gặp triệu chứng viêm tĩnh mạch ngoại vi (độ 1 - 2: 22,4%)
Tỷ lệ BN bị viêm tĩnh mạch ngoại vi sau khi điều trị hóa chất trong nghiên cứu này cũng tương của tác giả Trần Văn Hạ và CS (2014) [2] nghiên cứu 74 BN UTĐTT điều trị hóa chất sau phẫu thuật: triệu chứng tê bì chân tay gặp 13,6% sau 3 liệu trình và tăng lên 58,1% sau 12 liệu trình, cao hơn nghiên cứu của chúng tôi, có thể do trong quá trình điều trị hóa chất chúng tôi kết hợp thêm với vitamin nhóm B
Trang 6Bảng 6: Triệu chứng viêm tĩnh mạch ngoại vi
Có triệu chứng viêm tĩnh mạch ngoại vi
Không có triệu chứng viêm tĩnh mạch ngoại vi Thời điểm điều trị
Bảng 7: Triệu chứng tăng enzym gan (ALT)
Thời điểm điều trị
BN tăng enzym gan sau điều trị gặp tỷ lệ thấp, chủ yếu ở độ 1 Trần Thắng và CS (2010) [3] nghiên cứu 116 BN ung thư đại tràng phẫu thuật và hóa trị bổ trợ, tăng men gan (độ 1 - 2: 7,8%) Ngô Thị Tính và CS (2014) [4] gặp độc tính trên gan với tỷ lệ thấp, gặp tăng men gan chủ yếu là độ 1 Có thể, hóa chất trong phác đồ FOLFIRI là những hóa chất ít độc với gan, do vậy tác dụng phụ trên gan ít
3 Tác dụng phụ của phác đồ FOLFIRI trên cơ quan tạo máu
Bảng 8: Triệu chứng giảm bạch cầu
Giảm bạch cầu
độ 1
Giảm bạch cầu
độ 2
Giảm bạch cầu
độ 3
Giảm bạch cầu
độ 4
Thời điểm
điều trị
BN giảm số lượng bạch cầu sau điều trị gặp tỷ lệ thấp; không gặp BN nào giảm số lượng bạch cầu độ 4; 1 BN giảm số lượng bạch cầu độ 3 ở liệu trình 9
Trang 7Bảng 9: Triệu chứng giảm tiểu cầu
Giảm tiểu cầu
độ 1
Giảm tiểu cầu
độ 2
Giảm tiểu cầu
độ 3
Giảm tiểu cầu
độ 4 Thời điểm điều trị
Tỷ lệ BN giảm số lượng tiểu cầu sau các đợt điều trị thấp BN giảm bạch cầu, tiểu cầu sau điều trị hóa chất do độc tính của hóa chất với tủy xương [7] Nghiên cứu này,
BN giảm bạch cầu và tiểu cầu chiếm tỷ lệ thấp Trần Thắng và CS (2010) [3] nghiên cứu 116 BN ung thư đại tràng phẫu thuật và hóa trị bổ trợ (phác đồ FU-FA) gặp giảm bạch cầu (độ 1 - 2: 5,2%); giảm tiểu cầu (độ 1 - 2: 8,1%) Trần Văn Hạ và CS (2014) [2] gặp tỷ lệ giảm bạch cầu sau 3 liệu trình là 8,2% (độ 1 - 2), sau 6 liệu trình, 10,8% giảm bạch cầu và sau 12 liệu trình là 14,5% Theo Ngô Thị Tính và CS (2014) [4], độc
cơ quan tạo máu chủ yếu là giảm bạch cầu độ 2, chiếm tỷ lệ tương đối cao (52,8%) Theo Saltz L.B và CS (2000) [5], BN giảm bạch cầu hạt liên quan đến điều trị hóa chất gặp tỷ lệ thấp Vamvakas L và CS (2002) [6] nghiên cứu 54 BN UTĐTT điều trị theo phác đồ de Gramont: 19 BN giảm bạch cầu hạt (36%) (độ 3, 4), sốt giảm bạch cầu hạt
4 BN, 1 BN tử vong do nhiễm trùng máu; giảm tiểu cầu ít gặp Nghiên cứu này, BN giảm bạch cầu hạt gặp tỷ lệ thấp và mức độ nhẹ (độ 1, 2), có thể hiện nay các thuốc kích thích bạch cầu hạt được sử dụng rộng rãi hơn, BN có biểu hiện giảm bạch cầu hạt đều dùng thuốc kích thích bạch cầu hạt ngay hoặc dùng dự phòng
KẾT LUẬN
Nghiên cứu 31 BN UTĐTT điều trị bổ
trợ hóa chất phác đồ FOLFIRI sau phẫu
thuật, chúng tôi thấy tác dụng phụ có thể
gặp:
- Sau 3, 6, 9, 12 liệu trình điều trị: triệu
chứng nôn (35,5%, 33,3%, 30,1%, 35,6%),
viêm loét miệng gặp tỷ lệ thấp (12,9%,
10,0%, 10,0%, 14,3%), tiêu chảy (12,9%,
16,7%, 16,7%, 21,4%), viêm tắc tĩnh mạch
ngoại vi (9,7%, 13,3%, 13,3%, 10,7%), tê bì
chân tay (12,9%, 20,0%, 23,3%, 35,7%)
và tăng dần theo các liệu trình điều trị,
tăng men gan gặp tỷ lệ thấp (16,1%, 13,4%, 6,6%, 3,6%)
- BN giảm bạch cầu hạt gặp cao nhất
ở liệu trình 9 (17,3%) (giảm độ 1: 10,7%;
độ 2: 3,3%; độ 3: 3,3%), sau 12 liệu trình, không có BN nào giảm số lượng bạch cầu
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Nguyễn Đình Dương, Trần Đình Hà.
Đánh giá nhu cầu chăm sóc điều dưỡng cho
BN ung thư trực tràng điều trị hoá chất tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai Tạp chí Ung thư học
2013, 1, tr.395-400
Trang 82 Trần Văn Hạ, Nguyễn Danh Thanh Kết
quả điều trị hóa chất phác đồ FOLFIRI 4 trên
BN UTĐTT sau phẫu thuật tại Bệnh viện
Quân y 103 Tạp chí Ung thư học Việt Nam
2014, 4, tr.23-26
3 Trần Thắng, Phạm Duy Hiển, Đỗ Huyền
Nga và CS Nghiên cứu áp dụng hoá trị liệu
hỗ trợ phác đồ FU-FA sau phẫu thuật ung thư
biểu mô tuyến đại tràng Tạp chí Ung thư học
Việt Nam 2010, 1, tr.373-383
4 Ngô Thị Tính. Đánh giá kết quả bước
đầu điều trị UTĐTT giai đoạn muộn bằng
phác đồ IRINOX tại Trung tâm Ung bướu Thái
Nguyên từ 01 - 2011 đến 11 - 2013 Tạp chí
Ung thư học Việt Nam 2014, 4, tr.27-32
5 Saltz L.B, Cox J.V, Blanke C et al.
Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer N Engl J Med
2000, 343 (13), pp.905-914
6 Vamvakas L, Kakoliris S. Irinotecan
(CPT-11) in combination with infusional 5FU and leucovorin (de Gramont regimen) as first line treatment in patients with advanced colorectal cancer Am J Clin Oncol 2000, 25 (1),
pp.65-70
7 Zouhairi M.E, Charabaty A, Pishvaian M.J.
Molecularly targeted therapy for metastatic colon cancer: Proven treatments and promising new agents Gastrointest Cancer Res 2011,
4 (1), pp.15-21