Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm đánh giá tác dụng phác đồ FOLFIRI điều trị ung thư đại trực tràng (UTĐTT) sau phẫu thuật tại Bệnh viện Quân y 103. Bài viết nghiên cứu trên 31 bệnh nhân (BN) chẩn đoán xác định UTĐTT (5 BN giai đoạn Dukes B, 11 BN giai đoạn Dukes C, 15 BN giai đoạn Dukes D); có hồ sơ bệnh án đầy đủ; hợp tác, đồng ý tham gia nghiên cứu; tuổi ≥ 18; được phẫu thuật sau đó điều trị hóa chất bổ trợ theo phác đồ FOLFIRI; đánh giá tác dụng phác đồ FOLFIRI: chất lượng cuộc sống, nồng độ CEA, CA 19-9, tình trạng thiếu máu của BN.
Tạp chí y - dợc học quân số 4-2017 TÁC DỤNG CỦA PHÁC ĐỒ FOLFIRI TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 Nguyễn Văn Bằng* TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá tác dụng phác đồ FOLFIRI điều trị ung thư đại trực tràng (UTĐTT) sau phẫu thuật Bệnh viện Quân y 103 Đối tượng phương pháp: 31 bệnh nhân (BN) chẩn đoán xác định UTĐTT (5 BN giai đoạn Dukes B, 11 BN giai đoạn Dukes C, 15 BN giai đoạn Dukes D); có hồ sơ bệnh án đầy đủ; hợp tác, đồng ý tham gia nghiên cứu; tuổi ≥ 18; phẫu thuật sau điều trị hóa chất bổ trợ theo phác đồ FOLFIRI; đánh giá tác dụng phác đồ FOLFIRI: chất lượng sống, nồng độ CEA, CA 19-9, tình trạng thiếu máu BN Kết quả: 28 BN điều trị đủ 12 liệu trình (1 BN tử vong điều trị liệu trình 4, BN điều trị liệu trình 9); chất lượng sống BN sau điều trị hóa chất: tốt (sau liệu trình: 38,7%; sau 12 liệu trình: 64,3%), trung bình (sau liệu trình: 48,4%; sau 12 liệu trình: 32,1%), (sau liệu trình: 12,9%, sau 12 liệu trình: 3,6%); BN có tăng CEA, CA 19-9 máu trước điều trị (16,1%; 9,7%), sau 12 liệu trình tỷ lệ BN tăng CEA, CA 19-9 3,6%; BN có thiếu máu: sau liệu trình 29,0%, sau 12 liệu trình thiếu máu giảm xuống 14,3% Kết luận: chất lượng sống BN nâng lên sau điều trị hóa chất * Từ khóa: Ung thư đại trực tràng; Phác đồ FOLFIRI; CEA; CA 19-9 The Effect of FOLFIRI Regime in Treatment of Colorectal Cancer Patients in 103 Hospital Summary Objectives: Studying regime FOLRILI in treatment of colorectal cancer (CRC) patients after operation in 103 Hospital Subjects and methods: 31 CRC patients (5 patients stage Dukes B, 11 patients stage Duke C, 15 patients Dukes D); patients had all complete clinical records; to cooperate and take part in the study, age over 18; patients were operated after chemotherapy by FOLFIRI regime, the effect of FOLFIRI: the quality of life, blood CEA, CA 19-9, aneamia th Results: 28 patients completed 12 course of therapy (one patients died after chemotherapy, two patients treated times of chemotherapy); the quality of life of patients after chemotherapy: good (after times: 38.7%; after 12 times: 64.3%), average (after times: 48.4%; after 12 times: 32.1%), bad (after times: 12.9%; after 12 times: 3.6%); patients increased blood CEA, CA 19-9 before chemotherapy (16.1%; 9.7%), after treatment 12 times of chemotherapy, patients increased blood CEA, CA 19-9 was 3.6%; after times treated chemotherapy, 29.0% of the patients have anaemia after 12 times, anaemia decreased to 14.3% Conclusion: The quality of life of patients was improved after chemotherapy * Key words: Colorectal cancer; FOLFIRI; CEA; CA 19-9 * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bằng (bangnvbs@gmail.com) Ngày nhận bài: 16/01/2017; Ngày phản biện đánh giá báo: 13/03/2017 Ngày báo c ng: 21/03/2017 166 Tạp chí y - dợc học qu©n sù sè 4-2017 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng giai đoạn sớm triệu chứng thường không điển hình: đau bụng mơ hồ, khơng rõ vị trí đau đau dọc theo khung đại tràng, rối loạn đại tiện (táo lỏng thất thường), phân có nhày máu, gày sút cân Ở Việt Nam, nhiều trường hợp UTĐTT đến khám có triệu chứng rõ ràng sờ thấy khối u bụng, đại tiện máu, đau bụng, gày sút cân, có hạch ngoại vi, có biến chứng tắc ruột, thủng đại tràng gây viêm phúc mạc, di xa Một số nguyên nhân hiểu biết người dân triệu chứng bệnh hạn chế, điều kiện kinh tế xã hội thấp, hệ thống y tế dự phòng chưa đáp ứng Do vậy, chẩn đoán UTĐTT thường muộn, ảnh hưởng đến phương pháp điều trị, thời gian sống còn, chất lượng sống BN Phẫu thuật phương pháp điều trị chính, biện pháp hóa trị, xạ trị, điều trị đích, miễn dịch liệu pháp cần thiết điều trị UTĐTT sau phẫu thuật Trong nghiên cứu này, BN chọn trường hợp chẩn đoán UTĐTT giai đoạn Dukes B, C D phẫu thuật, sau điều trị bổ trợ hóa chất theo phác đồ FOLFIRI Theo khuyến cáo NCCN (National Comprehensive Cancer Network), phác đồ FOLFIRI phác đồ chuẩn ưu tiên hàng đầu điều trị UTĐTT giai đoạn muộn, có di Nghiên cứu nhằm mục tiêu: Đánh giá tác dụng phác đồ FOLFIRI điều trị UTĐTT Bệnh viện Quân y 103 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng vật liệu nghiên cứu - Đối tượng: 31 BN chẩn đoán UTĐTT (5 BN giai đoạn Dukes B, 11 BN giai đoạn Dukes C, 15 BN giai đoạn Dukes D), phẫu thuật Khoa Ngoại bụng, Bệnh viện Quân y 103 BN có định, đồng ý điều trị hoá chất theo phác đồ FOLFIRI sau phẫu thuật; có hồ sơ bệnh án đầy đủ; hợp tác, đồng ý tham gia nghiên cứu; tuổi ≥ 18; khơng có bệnh mạn tính (suy tim, suy gan, viêm gan mạn tính hoạt động, viêm phế quản, viêm đường tiết niệu, viêm khớp, bệnh lý dày tá tràng mạn tính…), mắc bệnh cấp tính bệnh ung thư khác kết hợp - Vật liệu nghiên cứu: số hoá sinh máu, huyết học thực máy Olympus AU640; XT4000i (Sysmex, Nhật Bản), hóa chất hãng cung cấp; mơ bệnh học thực theo phương pháp nhuộm hematoxylin - eosin (HE) Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Quân y 103; hoá chất điều trị UTĐTT: irinotecan (Hãng Frizer); FU, leucovorin (Hãng EBEWE) Khoa Dược, Bệnh viện Quân y 103 cung cấp Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang, vừa hồi cứu tiến cứu Thời gian thu thập số liệu từ tháng 02 - 2012 đến - 2016 Chia giai đoạn UTĐTT theo Dukes (Dukes A: u từ lớp niêm mạc xâm lấn lớp niêm mạc, lớp niêm mạc, trơn; Dukes B: u xâm lấn sát mạc; u xâm lấn vượt mạc; Dukes C: u xâm lấn lớp cơ, di hạch vùng, u xâm lấn mạc, di hạch trung gian, u xâm lấn vượt mạc, di hạch; Dukes D: có di xa) BN sau phẫu thuật từ - tuần, điều trị hóa chất theo phác đồ FOLFIRI: irinotecan (180 mg/m2) truyền 167 T¹p chÝ y - dợc học quân số 4-2017 tnh mch ngày thứ 1, leucovorin (400 mg/m2) truyền tĩnh mạch ngày 1, sau FU (400 mg/m2) bolus ngày 1, truyền FU (2.400 mg/m2), truyền liên tục 46 Lặp lại chu kỳ truyền sau tuần loạn tiêu hóa, làm việc nhẹ); xấu (ăn kém, thường xuyên bị rối loạn tiêu hóa, có biến chứng đau bụng, bán tắc ruột, tái phát, di căn) Xét nghiệm CEA, CA 19-9, công thức máu ngoại vi liệu trình điều trị (đánh giá giảm lượng hemoglobin máu: độ 1: Hb ≥ 100 g/L; độ 2: 80 ≤ Hb < 100; độ 3: 65 ≤ Hb < 80; độ 4: Hb < 65 g/l [2, 6] Đánh giá chất lượng sống BN theo mức độ: tốt (ăn uống, đại tiểu tiện bình thường, trở lại làm việc sinh hoạt bình thường, khơng tái phát); trung bình (hồi phục sức khỏe chậm, có rối * Xử lý số liệu: phần mềm Excel, đảm bảo đạo đức nghiên cứu KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31 BN sau phẫu thuật điều trị hóa chất theo phác đồ FOLFIRI, 28 BN điều trị đủ 12 liệu trình hóa chất, BN tử vong liệu trình thứ 4; BN điều trị liệu trình hóa chất sau bỏ trị Chất lượng sống BN sau điều trị hóa chất Bảng 1: Chất lượng sống Thời điểm Tốt Trung bình n Tỷ lệ % Sau liệu trình (n = 31) 12 38,7% Sau liệu trình (n = 30) 15 Sau liệu trình (n = 30) Sau 12 liệu trình (n = 28) n Kém Tỷ lệ % n Tỷ lệ % 15 48,4% 12,9% 50,0% 12 40,0% 10% 17 56,7% 12 40,0% 3,3% 18 64,3% 32,1% 3,6% Biến đổi nồng độ CEA, CA 19-9 BN UTĐTT sau điều trị hóa chất Bảng 2: Biến đổi nồng độ CEA huyết tương sau điều trị hóa chất Nồng độ CEA Thời điểm Tăng Không tăng n Tỷ lệ % Trước điều trị hóa chất (n = 31) 16,1% 26 83,9% Sau liệu trình (n = 31) 9,7% 28 90,3% Sau liệu trình (n = 30) 13,3% 26 86,7% Sau liệu trình (n = 30) 6,7% 28 93,3% Sau 12 liệu trình (n = 28) 3,6% 27 96,4% 168 n Tỷ lệ % T¹p chÝ y - dợc học quân số 4-2017 Bng 3: Biến đổi nồng độ CA 19-9 huyết tương sau điều trị hóa chất Nồng độ CA19-9 Tăng Khơng tăng Thời điểm n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % Trước điều trị hóa chất (n = 31) 9,7% 26 90,3% Sau liệu trình (n = 31) 3,2% 28 96,8% Sau liệu trình (n = 30) 6,7% 26 93,3% Sau liệu trình (n = 30) 6,7% 28 93,3% Sau 12 liệu trình (n = 28) 3,6% 27 96,4% Biến đổi lượng hemoglobin BN sau điều trị hóa chất Bảng 4: Biến đổi Hb BN điều trị hóa chất Thời điểm điều trị Giảm Hb độ Giảm Hb độ Giảm Hb độ Giảm Hb độ n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % Sau liệu trình 25,8% 3,2% 0% 0% Sau liệu trình 16,7% 3,3% 0% 0% Sau liệu trình 23,3% 6,7% 0% 0% Sau 12 liệu trình 10,7% 3,6% 0% 0% BÀN LUẬN Trong nghiên cứu, chất lượng sống BN sau điều trị 12 liệu trình hóa chất tăng rõ rệt (từ 38,7% lên 64,3%) Trần Văn Hạ CS (2014) [2] nghiên cứu 74 BN UTĐTT phẫu thuật triệt tạm thời, điều trị hóa chất phác đồ FOLFOX4: sau 6, 12 liệu trình, 63,5% 63,6% BN có chất lượng sống tốt, ổn định; Ngơ Thị Tính CS (2014) [5] đánh giá điều trị UTĐTT giai đoạn muộn phác đồ IRINOX (trong phác đồ có irinotecan) thấy kết đáp ứng tốt cải thiện thời gian sống thêm; Trần Thắng CS (2010) [4] nghiên cứu 116 BN UTĐTT giai đoạn II, III phẫu thuật hóa trị bổ trợ đợt phác đồ FU (425 mg/m2) leucovorin (20 mg/m2/ngày) thấy có hiệu dự phòng tái phát khối u cải thiện thời gian sống thêm; Saltz L.B CS (2000) [8] nghiên cứu 683 BN UTĐTT di căn: 231 BN điều trị hóa chất với irinotecan, fluorouracil, leucovorin; 226 BN điều trị với fluorouracil, leucovorin; 226 BN điều trị irinotecan đơn chất: kết cho thấy phác đồ điều trị irinotecan, fluorouracil, leucovorin có thời gian sống thêm khơng bệnh dài so với phác đồ điều trị fluorouracil, leucovorin (7,0 tháng so với 4,3 tháng; p = 0,004); thời gian sống thêm toàn dài (14,8 tháng so với 12,6 tháng; p = 0,04) Kết điều trị hai nhóm điều trị fluorouracil, leucovorin irinotecan đơn chất khơng có khác biệt Vamvakas L CS (2002) [9] nghiên cứu 54 BN UTĐTT tiến triển, điều trị theo phác đồ irinotecan (CPT-11) phối hợp với FU leucovorin (de Gramont), đạt kết điều trị 16 BN (31%), bệnh tiến triển 13 BN (25%), sau 11 tháng có 33 BN 169 T¹p chí y - dợc học quân số 4-2017 sng (61%), tác giả đề nghị pha III, trường hợp UTĐTT tiến triển sử dụng phác đồ irinotecan (CPT-11) phối hợp với FU leucovorin phác đồ điều trị chuẩn (first line) Nguyễn Quang Trung CS (2014) nghiên cứu kết hợp phẫu thuật với RFA mổ hóa chất bổ trợ điều trị ung thư tiêu hóa di gan, kết cho thấy phương pháp hiệu Như vậy, hóa chất điều trị bổ trợ BN UTĐTT sau phẫu thuật giúp nâng cao chất lượng sống BN, kéo dài thời gian sống Nghiên cứu chúng tơi thấy rõ tác dụng điều trị hóa chất sau phẫu thuật UTĐTT Trong nghiên cứu, 16,1% BN có tăng CEA trước điều trị; sau liệu trình điều trị 9,7%; sau 12 liệu trình điều trị BN tăng CEA máu Như vậy, nồng độ CEA, CA 19-9 máu BN giảm sau liệu trình điều trị Ngơ Thị Tính CS (2014) [5] đánh giá điều trị UTĐTT giai đoạn muộn phác đồ IRINOX nhận thấy có đáp ứng thay đổi nồng độ CEA < ng/ml sau điều trị chiếm 100% Theo Mitchell E.P (1998), BN UTĐTT có mối tương quan giai đoạn bệnh lượng CEA trước mổ: CEA cao trước mổ 3% Dukes A, 25% Dukes B, 45% Dukes C, 66% Dukes D Vương Nhất Phương CS (2015) [3] nghiên cứu 19 BN hóa xạ tiền phẫu kết hợp phẫu thuật điều trị UTĐTT phẫu thuật triệt để làm hậu môn nhân tạo, sau hóa xạ kết hợp hóa trị tăng nhạy xạ hóa chất (capecitabine 850 mg/m2 da x lần/ngày, FU 400 mg/m2 da/ngày leucovorin 20 mg/m2 ngày), BN phẫu thuật vào tuần thứ - sau ngưng xạ trị; 17/19 trường hợp xét nghiệm CEA tăng 85%, 14/19 trường hợp xét nghiệm CA 19-9 170 máu tăng 21,4% Theo Phạm Hùng Cường CS (2015) [1], CEA máu trước mổ có tương quan với giai đoạn bệnh (p = 0,008), CEA trước mổ cao yếu tố tiên lượng xấu BN UTĐTT, nhiên yếu tố tiên lượng sống ngắn BN UTĐTT Dukes C (p = 0,437); 42% BN có CEA cao trước mổ Dukes B, 58% giai đoạn Dukes C, khơng có BN giai đoạn Dukes A có CEA cao (> ng/ml) Trần Thắng CS (2010) [4] nghiên cứu 116 BN UTĐTT gặp 26,8% BN tăng CEA trước phẫu thuật Phạm Cẩm Phương CS (2012) nghiên cứu 65 BN UTĐTT giai đoạn xâm lấn điều trị hóa xạ trị tiền phẫu: 94,4% BN có nồng độ CEA giảm sau điều trị Kết nghiên cứu Perkin G.L CS (2003) [7] cho thấy CEA CA 19-9 marker ung thư có liên quan đến tiên lượng BN UTĐTT, kể BN có di khơng Như vậy, nồng độ CEA, CA 19-9 máu yếu tố đánh giá tiên lượng BN UTĐTT Tỷ lệ BN thiếu máu giảm từ 29,0% sau liệu trình điều trị xuống 14,3% sau 12 liệu trình điều trị, sau phẫu thuật, BN không bị máu qua khối ung thư, ăn uống tốt hơn, tác dụng hóa trị giải phóng ức chế khối u tủy xương KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 31 BN UTĐTT điều trị bổ trợ hóa chất theo phác đồ FOLFIRI sau phẫu thuật, rút kết luận: - Sau liệu trình điều trị: 38,7% BN có chất lượng sống tốt, 12,9% có chất lượng sống kém; sau 12 liệu trình: 64,3% BN có chất lượng sống tốt, chất lượng sống giảm xuống 3,6% Tạp chí y - dợc học quân số 4-2017 - Trước điều trị hóa chất: BN tăng CEA máu, BN tăng CA 19-9 máu (16,1% 9,7%); sau 12 liệu trình: BN tăng CEA, 3,6% tăng CA 19-9 máu - Sau liệu trình điều trị: 29,0% BN có thiếu máu; sau 12 liệu trình: BN có thiếu máu giảm xuống 14,3% TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Hùng Cường, Nguyễn Bá Trung Nhìn lại giá trị tiên lượng kháng nguyên CEA carcinoma trực tràng Tạp chí Ung thư học Việt Nam 2015, 4, tr.251-257 Trần Văn Hạ, Nguyễn Danh Thanh Kết điều trị hóa chất phác đồ FOLFOX BN UTĐTT sau phẫu thuật Bệnh viện Quân y 103, Tạp chí Ung thư học Việt Nam 2014, 4, tr.23-26 Vương Nhất Phương, Bùi Chí Viết Hố xạ tiền phẫu kết hợp phẫu thuật điều trị ung thư trực tràng khơng thể phẫu thuật Tạp chí Ung thư học Việt Nam 2015, 4, tr.241-250 Trần Thắng, Phạm Duy Hiển, Đỗ Huyền Nga CS Nghiên cứu áp dụng hoá trị liệu hỗ trợ phác đồ FUFA sau phẫu thuật ung thư biểu mô tuyến đại tràng Tạp chí Ung thư học Việt Nam 2010, 1, tr.373-383 Ngơ Thị Tính Đánh giá kết bước đầu điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn phác đồ IRINOX Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên từ 01 - 2011 đến 11 - 2013 Tạp chí Ung thư học Việt Nam 2014, 4, tr.27-32 Duffy M.J, Lamerz R, Haglund et al Tumor markers in colorectal cancer, gastric cancer and gastrointestinal stromal cancers: European group on tumor markers 2014 Guidelines Update Intl J Cancer 2014, 134, pp.2513-2522 Perkins G.L, Slater E.D, Sanders G.K et al Serum tumor markers Am Fam Physician 2003, 68, pp.1075-1082 8, Saltz L.B, Cox J.V, Blanke C et al Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer N Engl J Med 2000, 343 (13), pp.905-914 Vamvakas L, Kakoliris S Irinotecan (CPT-11) in combination with infusional FU and leucovorin (de Gramont regimen) as first line treatment in patients with advanced colorectal cancer Am J Clin Oncol 2002, 25 (1), pp.65-70 171 ... Network), phác đồ FOLFIRI phác đồ chuẩn ưu tiên hàng đầu điều trị UTĐTT giai đoạn muộn, có di Nghiên cứu nhằm mục tiêu: Đánh giá tác dụng phác đồ FOLFIRI điều trị UTĐTT Bệnh viện Quân y 103 ĐỐI... Ngoại bụng, Bệnh viện Quân y 103 BN có định, đồng ý điều trị hoá chất theo phác đồ FOLFIRI sau phẫu thuật; có hồ sơ bệnh án đ y đủ; hợp tác, đồng ý tham gia nghiên cứu; tuổi ≥ 18; khơng có bệnh mạn... thuật Bệnh viện Quân y 103, Tạp chí Ung thư học Việt Nam 2014, 4, tr.23-26 Vương Nhất Phương, Bùi Chí Viết Hố xạ tiền phẫu kết hợp phẫu thuật điều trị ung thư trực tràng phẫu thuật Tạp chí Ung thư