Đánh giá hiệu quả của phác đồ FOLFIRI trong điều trị ung thư đại trực tràng tái phát tại bệnh viện

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) bệnh hay gặp nước phát triển có xu hướng tăng lên nước phát triển, ung thư đứng hàng thứ nam đứng hàng thứ nữ, nguyên nhân chết thứ bệnh ung thư Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư Q́c tế IARC (Globocan 2012), tồn thế giới ước tính mỡi năm có 1360000 bệnh nhân mắc 694000 bệnh nhân tử vong vì UTĐTT [1] Ở Việt Nam, theo số liệu của Globocan 2012, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ nam thứ nữ, ước tính mỗi năm số bệnh nhân mắc UTĐTT 8768 số bệnh nhân chết vì UTĐTT 5976 với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 11,5/100000 nam 9,0/100000 nữ, tỷ lệ nam/nữ 1,28 [1] Trong những năm gần đây, với tiến của khoa học kỹ thuật trợ giúp nhiều cho việc chẩn đoán điều trị UTĐTT Việc chẩn đoán sớm với những phương pháp điều trị nghiên cứu thử nghiệm đem lại những kết khả quan, làm giảm nguy tử vong, giảm tỷ lệ tái phát, cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân Điều trị UTĐTT giai đoạn vùng phương pháp chính phẫu thuật, phẫu thuật chiếm vai trò quan trọng điều trị UTĐTT giai đoạn muộn, giúp làm giảm thể tích u, lấy bỏ di căn, chống chảy máu, đảm bảo lưu thơng tiêu hóa Tuy nhiên, dù bệnh nhân phẫu thuật triệt có nhiều nguy đối mặt với nguy bệnh tái phát [2] Sự đời hóa chất bở trợ ngày phát huy vai trò kiểm sốt bệnh, đem lại lợi ích cho bệnh nhân thời gian sống thêm khơng bệnh tồn bộ, giảm nguy tái phát Xạ trị góp phần định sớ trường hợp, với ung thư trực tràng xâm lấn giảm đau, chống chèn ép [3] ,[ 4] ,[ 5] Từ năm 1987, nghiên cứu NSABP C-03 chứng minh phác đồ FUFA có hiệu trở thành phác đồ chuẩn điều trị bổ trợ UTĐTT [6], [7] Hiện điều trị bổ trợ cho UTĐTT thường dùng phác đồ hóa chất có tàng 5FU có khơng kết hợp với Oxaliplatin FUFA, FOLFOX, XELOX, 5FU, capecitabin Các phác đồ có Oxaliplatin FOLFOX, XELOX chứng minh vai trò vượt trội so với phác đồ FUFA đối với những bệnh nhân giai đoạn III [8] Phác đồ hóa chất phới hợp FU, Irinotecan, Calcifolinat (FOLFIRI) tác giả André T báo cáo lần đầu năm 1999 nghiên cứu GERCOR cho thấy có hiệu điều trị bước hai UTĐTT [9] Khi giai đoạn muộn UTĐTT phương pháp điều trị toàn thân hóa trị, kháng thể đơn dòng, chất phân tử nhỏ phát huy vai trò của nó, giúp kiểm soát bệnh, giảm giai đoạn bệnh, đem lại hội điều trị cho nhiều bệnh nhân [3] Hóa chất đièu trị UTĐTT giai đoạn muộn tái phát, phác đồ có tảng Oxaliplatin Irinotecan tỏ hiệu Hai phác đồ hóa chất FOLFOX FOLFIRI thường lựa chọn cho giai đoạn này, chứng minh có hiệu tương đương theo sớ nghiên cứu của nước [10], [11] Việc lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào giai đoạn bệnh phác đồ hóa chất điều trị trước Trong số trường hợp lựa chọn phác đồ FOLFIRI ưu tiên hàng đầu nhóm bệnh nhân thất bại với Oxaliplatin [11] Gần thế giới có nhiều nhiên cứu phác đồ FOLFIRI cho thấy có cải thiện chất lượng sống sống thêm [12] ,[ 13] ,[ 14] ,[ 15] Tại bệnh viện K phác đồ FOLFIRI bác sỹ lựa chọn ngày nhiều, chưa có nghiên cứu phác đồ Xuất phát từ thực tiễn trên, thực nghiên cứu “Đánh giá hiệu phác đồ FOLFIRI điều trị ung thư đại trực tràng tái phát bệnh viện K" với hai mục tiêu sau: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân UTĐTT tái phát, di Kết quả điều trị, độc tính phác đồ FOLFIRI điều trị UTĐTT tái phát Chương TỔNG QUAN 1.1 DỊCH TỄ VÀ BỆNH SINH 1.1.1 Dịch tễ học Trên thế giới, ung thư đại trực tràng ung thư đứng hàng thứ nam giới với 746000 ca mắc hàng năm chiếm 10,0% tổng số loại ung thư Và ung thư đứng hàng thứ hai nữ với 614000 ca mắc chiếm 9,2% tống số ung thư Gần 55% số bệnh nhân ung thư đại trực tràng gặp nước phát triển ngày có xung hướng tăng lên nước phát triển Sự phân bố khác biệt giữa nước Châu lục, tỷ lệ mắc cao nước Băc Mỹ, Châu Âu, Australia, New Zealand Tỷ lệ mắc cao Autralia/ New Zealand với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi nam nữ 44,8 32,2/100000 dân, Mỹ 35,8/100000 dân Tỷ lệ mắc thấp nước phát triển Châu Phi, Châu Á Negieria 3,4/100000 dân Tuổi hay mắc UTĐTT từ 50-70, tỷ lệ mắc nam cao nữ [1] Ở Việt Nam, theo số liệu của Globocan 2012, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ nam thứ nữ, ước tính mỗi năm số bệnh nhân mắc UTĐTT 8768 số bệnh nhân chết vì UTĐTT 5976 với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 11,5/100000 nam 9,0/100000 nữ Tỷ lệ mắc nam/nữ 1,28 Theo số liệu từ Báo cáo tình hình hoạt động phòng chớng ung thư giai đoạn 2011-2014 [16], UTĐTT đứng hàng thứ nam thứ nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 19,0/100000 nam 14,7/100000 nữ, tỷ lệ mắc nam/nữ 1,24 Tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt tới đỉnh cao tuổi 65 giảm dần sau tuổi 75 giới Như so với những năm trước tỷ lệ tỷ lệ mắc UTĐTT tăng nhanh giới, đặc biệt nữ Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc tử vong chuẩn theo tuổi UTĐTT thế giới [1] 1.1.2 Bệnh sinh 1.1.2.1 Chế độ dinh dưỡng Chế độ ăn uống nhiều mỡ, ít xơ làm tăng nguy phát triển ung thư đại trực tràng, chất xơ coi yếu tố giảm nguy ung thư đại trực tràng vì chất xơ làm tăng khối lượng phân, dẫn đến chất gây ung thư ăn vào pha loãng, tiết nhanh, giảm thời gian tiếp xúc với niêm mạc ruột, nghiên cứu cho thấy những người sớng vùng có nguy thấp chuyển đến vùng có nguy cao, thì tỷ lệ phát triển ung thư đại trực tràng tăng cao (những người Nhật di cư đến sống Mỹ) [17] ,[ 18] Các vitamin khoáng chất: Vitamin A, C, E, D calcium góp phần làm giảm ung thư đại trực tràng Rượu thuốc chứng minh có vai trò quan trọng gây ung thư đại trực tràng [18] 1.1.2.2 Yếu tố di truyền Hội chứng đa polype: Đại trực tràng gia đình (hội chứng FAP): đa polyp làm tăng nguy phát triển ung thư lên lần, những polyp có kích thước lớn, chất biến đổi của gen APC nhiễm sắc thể 5q21 Gen sinh ung thư: Các gen liên quan đến trình sinh ung thư đại trực tràng chia làm hai nhóm gồm gen ung thư gen kháng u + Gen ung thư(Oncogenes): Là những gen có nhiệm vụ điều khiển phát triển bình thường của tế bào gen bị đột biến dẫn đến tăng sinh tế bào ruột cách bất thường gây ung thư Gia đình gen ras gồm loại K-ras, N-ras, H-ras Ras loại gen sinh ung thư nằm nhiễm sắc thể 12, 13, 61, mã hố cho loại protein G, có chức điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào Nhưng bị đột biến, khả kiểm sốt phân bào, dẫn đến tế bào phân chia liên tục vô độ dẫn đến ung thư Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 50% u tuyến kích thước 1cm những ung thư biểu mơ sớm có đột biến gen ras xét nghiệm Bệnh nhân có gen K ras khơng đột biến (tự nhiên) dự báo có đáp ứng với kháng thể đơn dòng kháng ́u tớ phát triển biểu mô (EGFR) + Gen kháng u (Tumor suppressor genes): Các gen kháng u biết đến với chức kiểm soát phân bào, ức chế tăng sinh tế bào Tham gia sửa chữa ADN cách ngừng chu kỳ tế bào G1/S G2/M, làm cho tế bào không vào pha S M, đủ thời gian sửa chữa ADN tổn thương, giúp tế bào sớng sót khơng tiến triển thành ung thư Khi gen kháng u tổn thương, chu kỳ tế bào rối loạn, ADN bị tổn thương không sửa chữa, làm cho tế bào tăng sinh không kiểm sốt được, dẫn đến ung thư Một sớ gen kháng u biết đến gen APC, gen P53, gen DCC, gen sửa chữa ghép cặp AND [19] ,[ 20] 1.1.2.3 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng Ung thư đại trực tràng bệnh lý phức tạp mặt di truyền học Có nhiều đột biến gen xảy trình hình thành phát triển UTĐTT Ngày với những tiến vượt bậc của công nghệ phân tử giải đáp rõ ràng chế sinh ung thư Vogelstein mô tả chuỗi đột biến gen UTĐTT bắt đầu với đột biến gen APC nhánh dài NST số gây biến đổi từ biểu mô bình thường thành biểu mô tăng sản Một những tế bào tăng sản phát triển thành u tuyến sớm có gen methyl hóa mức thấp Đột biến kế tiếp liên quan đến tăng hoạt gen sinh ung K-ras nhánh ngắn NST số 12 tạo nên u tuyến trung gian Tiếp theo, gen DCC nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới phát triển u tuyến muộn với nghịch sản Đột biến gen cuối tìm thấy UTĐTT đột biến gen p53 nhánh ngắn NST số 17 [22] Đột biến APC Tế bào biểu mô Loạn sản U tuyến sớm U tuyến TG U tuyến muộn Ung thư APC K-ras DDC p53 Di Thay đổi khác Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [21] 1.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC 1.2.1 Chẩn đoán Dựa vào khám lâm sàng xét nghiệm thăm dò chức cận lâm sàng 1.2.1.1 Lâm sàng Rối loạn đại tiện Đại tràng phải: ỉa lỏng, phân đen Đại tràng trái: ỉa táo, phân có máu tươi Trực tràng: buồn ngồi, cảm giác ngồi khơng hết, ỉa nhầy máu, tăng sớ lần ngồi, biến dạng khn phân dẹt lúa Hội chứng tắc bán tắc ruột Khi bệnh giai đoạn muộn xuất hội chứng bán tắc, tắc ruột cấp Dấu hiệu toàn thân Gầy sút cân, thiếu máu mãn tính có chiều hướng kéo dài Triệu chứng khối u Đối với đại tràng phải sờ thấy u hạ sườn phải, hớ chậu phải Đới với trực tràng sờ thấy u thăm trực tràng Có thể phát triệu chứng giai đoạn muộn như: hạch di căn, gan to, có dịch ở bụng Đau u to chèn ép xâm lấn tổ chức xung quanh Thăm trực tràng Đây phương pháp thăm khám quan trọng khơng để chẩn đốn bệnh mà để sàng lọc Thăm trực tràng cho phép xác định kích thước u so với lòng trực tràng, khoảng cách u tới rìa hậu môn, mức độ di động theo chiều dọc bên thành trực tràng liên quan với tạng xung quang [3] ,[ 5] ,[ 17] ,[ 22] 1.2.1.2 Cận lâm sàng Nội soi ống mềm: Có giá trị chẩn đoán cao, thấy vị trí, hình thái của khới u, sinh thiết chẩn đốn giải phẫu bệnh [23] Siêu âm nội trực tràng: Đánh giá xâm lấn của khối u tổ chức xung quanh, tình trạng di hạch [24] ,[ 25] Chụp khung đại tràng đối quang kép: Có giá trị chẩn đoán ung thư đại trực tràng kèm theo đa polyp, nhiên với những u có đường kính nhỏ cm, thường bị bỏ sót Chụp cắt lớp vi tính MRI: Cho phép xác định chính xác kích thước, vị trí khối u mức độ xâm lấn vào thành đại trực tràng tổ chức xung quanh, chí phát hạch di [26] Xét nghiệm CEA: Đây xét nghiệm điểm khới u có giá trị việc phát sớm, theo dõi tái phát, di kết điều trị PET: Đây phương pháp thăm dò chức quan trạng thái động, thông qua việc sử dụng kháng thể đơn dòng có gắn đồng vị phóng xạ, phát bệnh giai đoạn sớm, ổ di xa nhỏ [27] Các phương pháp khác: Siêu âm ổ bụng, X quang phổi để đánh giá Bilan lan tràn của tổ chức ung thư [3] ,[ 22] ,[ 25] 1.2.1.3 Giải phẫu bệnh * Đại thể Vị trí giải phẫu Khoảng 60 đến 75% ung thư đại tràng nằm nửa trái của đại tràng Corman M.L nghiên cứu 10 năm 1008 bệnh nhân thấy 43% ung thư trực tràng, 25% đại tràng sigma, 5% đại tràng xuống, 9% đại tràng ngang, 18% đại tràng lên [22] Hình thể ngồi Thể sùi: Khới u lồi vào lòng đại tràng, mặt u khơng đều, chia thành thuỳ, múi Màu sắc u loang lổ, trắng lẫn đỏ tím Mật độ u mủn bở, dễ rụng vỡ chảy máu Khi u phát triển mạnh hoại tử trung tâm, tạo giả mạc, lõm xuống tạo ổ loét Hay gặp đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di hạch thể khác [22] ,[ 28] Thể loét: Khối u ở lt tròn bầu dục, mặt u lõm sâu vào thành đại tràng, màu đỏ thẫm có giả mạc hoại tử, thành ở lt dớc, nhẵn Bờ ở lt phát triển gồ lên, sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u rõ ràng, tồn khới u quan sát giớng hình “núi lửa” Khối u thể loét gặp đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu vào lớp thành ruột theo chu vi ruột, xâm lấn quan khác, có tỷ lệ di hạch bạch huyết kèm theo cao [22] ,[ 28] Khối u thể thâm nhiễm hay thể chai: Tổn thương lan toả, không rõ ranh giới, mặt tổn thương lõm, có những nớt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màu, bóng Khi mở thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, mạc sần Khối u dạng thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo chu vi, nhiều u phát triển làm ruột cứng tròn đoạn ớng [28] U thể chít hẹp, nghẹt: Thường nửa trái đại tràng, đại tràng sigma, u nhỏ, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt kính đại tràng, gây tắc ruột Đoạn ruột hai phía u phình tạo tổn thương vành khăn (napkin - ring) bó chặt, u thường gây di hạch sớm U thể niêm: U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc phía bình thường Vi thể thường sarcoma trơn u lympho ác tính, hay gặp manh tràng trực tràng [5] ,[ 22] ,[ 25] ,[ 29] * Vi thể Phân loại mô bệnh Hầu hết ung thư đại trực tràng ung thư biểu mô tuyến với tỷ lệ từ 90% đến 95%, ngồi sớ loại mô học khác 10 Phân loại mô học ung thư đại trực tràng Tổ chức y tế thế giới (WHO) Các khối u biểu mô (Epithelial tumors) Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) Ung thư biểu mô tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma) Ung thư biểu mô tế bào nhẫn (Signet ring cell adenocarcinoma) Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squamous cell carcinoma) Ung thư biểu mô tuyến - vẩy (Adenosquamous carcinoma) Ung thư biểu mô không biệt hố (Undifferentiated carcinoma) Ung thư biểu mơ khơng xếp loại (Unclassified carcinoma) Các u Carcinoid (Carcinoid tumors) Khối u ưa muối bạc (Argentaffin) Khối u không ưa muối bạc (Nonargentaffin) Các khối u hỗn hợp (Composite) Các u không biểu mô (Nonepithelial tumors) Ung thư trơn (Leiomyosarcoma) U lympho ác (Lymphoid neoplasms) Các u không xếp loại (Unclassified) * Độ biệt hóa tế bào: Xếp độ biệt hóa tế bào ung th biểu mô tuyến đại trực tràng, dựa hình thái hình thành ống tuyến Được phân thành mức độ dựa tỷ lệ tế bào sắp xếp tạo thành ống tuyến đó: Độ biệt hố cao (well - differentiated), biệt hóa vừa (moderately differentiated), biệt hóa (poorly differentiated), khơng biệt hóa (undifferentiated); đồng thời dựa độ biệt hóa để xếp loại mức độ ác tính mức độ: Độ ác tính thấp (low-grade) gồm độ biệt hố cao biệt hóa vừa; độ ác tính cao (highgrade) gồm loại biệt hóa, loại khơng biệt hóa previously treated metastatic colorectal cancer" Br J Cancer 109(7): p 1735-43 51 Lievre, A., Samalin, E., Mitry, E., Assenat, E., Boyer-Gestin, C., Lepere, C., Bachet, J B., Portales, F., Vaillant, J N., Ychou, M., Rougier, P (2009), "Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective study" BMC Cancer 9: p 347 52 Hirata, K., Nagata, N., Kato, T., Okuyama, Y., Andoh, H., Takahashi, K., Oba, K., Sakamoto, J., Hazama, S., Mishima, H (2014), "Prospective phase II trial of second-line FOLFIRI in patients with advanced colorectal cancer including analysis of UGT1A1 polymorphisms: FLIGHT study" Anticancer Res 34(1): p 195-201 53 Zhang, W., Zhao, Z Y., Wu, Q., Cheng, J., Xu, N., Wu, C P., Li, J., Xu, L G (2006), "Multicenter phase II study of modified FOLFIRI regimen in the advanced colorectal cancer patient refractory to fluoropyrimidine and oxaliplatin" Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 28(10): p 788-90 54 Mabro, M., Artru, P., Andre, T., Flesch, M., Maindrault-Goebel, F., Landi, B., Lledo, G., Plantade, A., Louvet, C., de Gramont, A (2006), "A phase II study of FOLFIRI-3 (double infusion of irinotecan combined with LV5FU) after FOLFOX in advanced colorectal cancer patients" Br J Cancer 94(9): p 1287-92 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ FOLFIRI TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TIẾN TRIỂN SHS: I HÀNH CHÍNH Họ tên: Tuổi: Giới: Địachỉ: Điện thoại: Ngày vào viện: ./ / Ngày viện: ./ / II LÝ DO VÀO VIỆN III LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Triệu chứng toàn thân: Toàn trạng (PS): Cân nặng: Chiều cao: Diện tíchda: Triệu chứng năng: * Đau bụng: có -1 khơng -2 Vị trí đau: bụng cao -1 hạ vị -2 hậu môn -3 hố chậu -4 xương cụt -5 hạ sườn phải -6 Mức đau: đau ít (1-4đ) -1 vừa (5-7đ) -2 nặng (8-10đ) -3 * Rối loạn tiêu hóa: táo bón, ỉa lỏng, ỉa nhày máu * Triệu chứng hô hấp: - Ho: có -1 khơng -2 - Khó thở: có -1 khơng -2 - Đau ngực: có -1 khơng -2 * Khám định kỳ: * Chuyển phác đồ: * Lý khác: Triệu chứng thực thể: - Hạch ngoại vi: Vị trí: có -1 khơng -2 cổ -1 nách -2 bẹn -3 Kích thước lớn nhất: - U thành bụng: có -1 khơng -2 Kích thước lớnnhất: - U trực tràng : có -1 khơng -2 Kích thước lớn nhất: - Khác: Cận lâm sàng - Chụp phởi: có u -1 khơng u -2 Kích thước lớn nhất: - CT-Scanner: có u -1 khơng u -2 Kích thước lớn nhất: Số ổ di ổ -1 - Siêu âm bụng: có u, hạch -1 Vị trí u, hạch đại tràng -1 đa ổ -2 không u, hạch -2 trực tràng -2 hạch -3 phúc mạc -4 gan -5 Kích thước u, hạch lớn nhất: Số vị trí: - CT-Scanner ổ bụng, tiểu khung Vị trí u, hạch Khác -6 đại tràng -1 có u, hạch -1 trực tràng -2 khơng u, hạch -2 hạch -3 phúc mạc -4 gan -5 tổn thương lan tràn -7 Số ổ di ổ -1 đa ổ -2 - Kích thước u, hạch lớn nhất: - CEA: - Giải phẫu bệnh: UTBM tuyến -1 UTBT chế nhày -2 Khác -3 Độ biệt hóa cao -1 vừa -2 thấp -3 - Khác: IV CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ Chẩn đoán: UTĐT -1 UTTT -2 Thời điểm chẩn đoán: Tiến triển -1 Tái phát -2 Điểu trị trước đó: Triệt -1 Tạm thời -2 Phẫu thuật: Triệt -1 Tạm thời -2 Phác đồ điều trị: Bước hai -1 Bước ba - Hoá chất phác đồ FOLFIRI: Liều hóa chất: 100% -1 85-100% -2