Đánh giá hiệu quả giảm đau và một số tác dụng không mong muốn của morphin và gabapentin trong điều trị giảm đau trên bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối

Hiện nay có nhiều biện pháp kiểm soát đau như phương pháp tâm lý;phương pháp ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh như điều trị bằng tia xạ, bằnghormone, bằng phẫu thuật bằng hoá chất; phương

có thể là lý do đầu tiên để người bệnh và gia đình quyết định ngừng mọi điềutrị tích cực Do đó việc kiểm soát đau không tốt sẽ có tác động tiêu cực đến

BN và gia đình người bệnh và xã hội Vì vậy mục đích của điều trị giảm đau

là cải thiện chất lượng sống làm vợi bớt nỗi đau cho những BN cận tử, điều trịđau mang tính nhân văn cao

Hiện nay có nhiều biện pháp kiểm soát đau như phương pháp tâm lý;phương pháp ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh như điều trị bằng tia xạ, bằnghormone, bằng phẫu thuật bằng hoá chất; phương pháp dùng thuốc như thuốcgiảm đau, thuốc chống trầm cảm, thuốc chống động kinh, thuốc chống lolắng, thuốc an thần; phương pháp cắt cơn đau như gây tê tại chỗ 18, phẫuthuật thần kinh; phương pháp giảm bớt những hoạt động hàng ngày như nghỉngơi, bất động , trong đó điều trị bằng thuốc là phương pháp chủ đạo trongđiều trị đau do UT15 Thuốc có hiệu quả trong phần lớn BN nếu nó được sửdụng chính xác: đúng thuốc, đúng liều, vào đúng giai đoạn Theo khảo sát ở

Mỹ chỉ có 40% đau đớn do UT được điều trị đúng mức mặc dù các phươngpháp giảm đau có thể kiểm soát 90% đau đớn, trong UT ở nước ta việc chămsóc giảm đau đã được triển khai 10,13 Đau trong UT có loại đau hỗn hợp

16 nó là sự kết hợp giữa đau cảm thụ và đau thần kinh hoặc đau thần kinhđơn thuần Loại đau này thường gặp ở BN UT do sự tiến triển của bệnh khikhối u xâm lấn và di căn sau hoặc sau điều trị hoá chất (Taxol, Cisplatin ),sau điều trị tia xạ và phẫu thuật (cắt cụt chi, phẫu thuật cắt tuyến vú ) Cónhiều loại thuốc được sử dụng trong điều trị đau trong UT nh nhóm Non-opioid, nhóm Opioid, nhóm thuốc hỗ trợ 8, trong đó Morphin thuộc nhómOpioid là thuốc cơ bản điều trị đau trong UT Gần đây, trên thế giới cácnghiên cứu về Gabapentin (Neurontin) là thuốc chống động kinh thế hệ mớithuộc nhóm thuốc hỗ trợ được dùng phối hợp với thuốc Morphin làm tăngthêm hiệu quả chống đau

Việc sử dụng phối hợp Morphin và Gabapentin mới được đưa vàotrong điều trị giảm đau ở những BN UT giai đoạn cuối Vì vậy chúng tôi tiếnhành đề tài này nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đau trên bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối

2 Đánh giá hiệu quả giảm đau và một số tác dụng không mong muốn của Morphin và Gabapentin trong điều trị giảm đau trên bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối.

Chương 1 Tổng quan

1.1 Giải phẫu sinh lý và sinh lý bệnh đau

1.1.1 Định nghĩa đau 1

Đau là cảm giác khó chịu và sự chịu đựng về mặt cảm xúc của ngườibệnh, liên quan tới tổn thương mô hiện có hoặc tiềm tàng, hoặc được mô tảnhư bị tổn thương thật sự Đau là cảm giác chủ quan của người bệnh

1.1.2 Thụ thể và sợi thần kinh hướng tâm 9

Những kích thích đau trên cơ thể sẽ hoạt hoá các thụ thể đau ở các mô.Các thụ thể này sẽ biến thông tin đau thành tín hiệu điện rồi chuyển về trungương não

- Sợi dẫn truyền nhanh (A alpha và A bêta) là những sợi lớn có myelin,

D = 5-15 micron, tốc độ dẫn truyền: 40 – 100m/gy, không dẫn truyền thôngtin đau

- Sợi dẫn truyền trung bình (A delta) là những sợi nhỏ Ýt myelin, D =1-5 micron, tốc độ dẫn truyền: 5 – 40 m/gy, dẫn truyền thông tin đau, chủ yếu

là loại cơ học nhưng cũng có thể cả nhiệt gây cảm giác đau cấp, rất khu trúnhư một mũi tiêm nhanh: đây là loại đau nhanh

- Sợi dẫn truyền chậm (C) là những sợi rất nhỏ vì không có myelin, D =0,3 – 1 micron, tốc độ dẫn truyền 1 – 2m/gy, dẫn truyền những thông tin đauthuộc nhiều loại cơ nhiệt hoá học gây cảm giác đau mạnh, lan toả giống như

bị bỏng, đây là loại đau chậm

Các thụ thể cơ học có ngưỡng cao và thụ thể cơ nhiệt là của các sợi Adelta, còn các thụ thể đa năng C là của các sợi C

Các thụ thể đa năng C rất nhạy cảm với một số chất hoá học là nhữngchất gây đau ở ngoại vi, được giải phóng từ những tế bào tổn thương, baogồm: kali, histamin, bradykinin, prostaglandin, cytokin, chất P, serotonin,

1.1.3 Dẫn truyền hướng tâm tiên phát 9

Tại vùng ráp nối dây thần kinh và tuỷ sau, các sợi thần kinh lớn

(A alpha, bêta) và nhá (Adelta , C) sẽ tách nhau ra:

- Các sợi nhỏ (Adelta, C) tập hợp lại ở vùng trước – ngoài chỗ ráp nốirồi đi vào chất xám tuỷ, tức sừng sau tuỷ để nối với nơrôn cảm giác thứ hai,hình thành đường ngoài giải chất trắng

- Các sợi lớn (A alpha, bêta) chiếm phần sau – trong chỗ ráp nối rồi điđến chất trắng của tuỷ tạo thành cột sau tuỷ (đường dải chất trắng), sau khi đãtách ra một số nhánh ngang gọi là liên nơrôn (liên nơrôn đóng một vai trò chủyếu trong kiểm soát đau)

1.1.4 Sõng sau tuỷ 9

Sõng sau tuỷ được chia làm nhiều lớp Các sợi C tận cùng ở lớp II cácsợi A delta tận cùng ở lớp I và lớp V Tại lớp V có những nơrôn đau khôngđặc hiệu vì tại đây sẽ hội tụ những nơrôn cảm giác hướng tâm xuất

phát từ da và cả từ nội tạng và cơ xương Như vậy sẽ có dấu hiệu đau lạc chỗkhu trú ở bề mặt cơ thể Các sợi A alpha và bêta khi vào tuỷ sẽ đến vùng chất

trắng tạo thành cột sau tuỷ đồng thời tách ra một số nhánh ngang gọi là liênnơrôn đi đến sừng sau tận cùng ở nhiều lớp và nối trực tiếp với những tậncùng của các sợi C ở lớp II

Sõng sau tuỷ là nơi diễn ra 2 cơ chế điều chỉnh đau:

A/ Kiểm soát đau bằng cách “ kiểm soát cổng ” ( P.Wall và R.Melzack, 1965 ) [29], các sợi lớn (A alpha, bêta) giống như người gác cổng ởsừng sau tuỷ Chúng giữ cổng đóng chặt làm cho các thông tin đau do nhữngsợi nhỏ ( A delta, C ) vận chuyển không vượt qua cổng được do đó cảm giácđau không xuất hiện Nhưng nếu các thông tin đau lại chiếm ưu thế thì sẽ ứcchế các sợi lớn làm cho các sợi này không giữ được cổng nữa, cổng sẽ mở ranhường cho thông tin đau và cảm giác đau sẽ xuất hiện

Ngoài ra, enkephalin, mét neuropeptid giống morphin được tìm thấy ởvùng chất keo Rolando và hệ thần kinh TW sẽ ngăn chặn việc giải phóng chất

P ( là một trung gian hoá học đau ) bằng cách gắn lên những thụ thể morphin

có nhiều ở chất keo Rolando và hệ thần kinh TW để làm giảm/ mất đau

B/ Kiểm soát đau bằng những đường từ não xuống

1.1.5 Đường dẫn truyền đau đi lên 9

Các sợi hướng tâm sau khi đã tiếp nối với nơrôn thứ hai của đường cảmgiác ở sừng sau sẽ bắt chéo qua đường giữa để đến cột trước bên tuỷ phía bênkia rồi từ cột trước bên hợp thành bó gai thị Bó này được cấu tạo từ hai thànhphần : bó gai thị mới và bó gai thị cổ

- Bã gai thị mới thuộc hệ thống bên vì sẽ chiếu lên nhân bên trước đồithị, chức năng của bó này là giúp phân tích chính xác vị trí nguồn gốc vàcường độ đau

- Bã gai thị cổ Trên đường đi bó này có nhiều xynáp nối tiếp với tổchức lưới ở thân não và tận cùng lan toả ở nhân đồi thị Bó này thuộc hệthống giữa vì các sợi tận cùng chiếu vào nhân giữa đồi thị

1.1.6 Trung tâm cảm giác ở vỏ não 5

Trung tâm cảm giác ở vỏ não nằm ở phần trước của hồi đỉnh lên.Trình tự xuất chiếu cảm giác của cơ thể trên vỏ não theo kiểu hình người lộnngược

Phân bố cảm giác trên cơ thể theo hai hình thức:

- Phân bố theo kiểu rễ : ở tứ chi theo kiểu dải, ở thân theo kiểu khoanhđoạn

- Phân bố theo kiểu dây thần kinh

Đường dẫn truyền cảm giác đau 9

1.1.7 Đường dẫn truyền xuống chống đau 9

Thông tin đau hình thành ở chất keo Ronaldo do đường dẫn truyềnxuống xuất phát chủ yếu từ thân não, cầu não, não giữa kiểm soát Các nơ roncủa thân não tiết ra serotonin sẽ chiếu xuống những nơron dẫn truyền đau củatủy và serotonin-một trung gian hóa học ức chế-sẽ ức chế các nơron này làm

giảm hoặc mất đau Morphin có thể hoạt hóa chính hệ thống dẫn truyền này

để ức chế đau

1.1.8 Vai trò của hệ thần kinh giao cảm 9

Các nơron giao cảm giải phóng adrenalin có thể ảnh hưởng tới nhữngsợi thần kinh dẫn truyền đau do tác động của noradrenalin đến ngọn thầnkinh, dọc theo sợi trục, hạch rễ sau Mét trong đáp ứng thần kinh với chấnthương là sự tăng cường hoạt động của các thụ thể giải phóng adrenalin alphatại các nơron dẫn truyền đau, gây nên điều hòa mạch máu không bình thường,phù nề, chi biến đổi màu sắc, ra mồ hôi, nhiệt độ thay đổi, rối loạn dinhdưỡng da, giảm vận động

1.1.9 Những chất gây đau 9

Khi tế bào bị tổn thương sẽ:

- Giải phóng kali, histamin, serotonin, bradykinin Các chất này khôngnhững hoạt hóa trực tiếp thụ thể đau mà còn hạ thấp ngưỡng đau

- Khởi động tổng hợp acid arachidonic để sản xuất prostaglandin vàleucotrien là những chất làm cho các thụ thể tăng cảm với chất gây đau

Các thụ thể giải phóng chất gây đau và chất P Chất P có tác động trựctiếp đến các mạch máu, làm giãn mạch và giải phóng histamin từ nhữngdưỡng bào, giải phóng serotonin từ các tiểu cầu để tăng tính nhậy cảm của các

tế bào lân cận gây giãn mạch và phù nề làm tăng cản giác đau và kéo dài cảmgiác này dù là sự kích thích ban đầu không còn nữa

1.1.10 Sinh lý bệnh đau 9

- Đau do kích thích quá mức (tổn thương mô nhưng không có tổnthương thần kinh) loại đau này hay gặp trong thực tế khi kích thích đau quá

mức những thụ thể đau ở ngoại vi sẽ tiếp nhận và dẫn truyền thông tin đauvào não do đó cảm giác đau sẽ xuất hiện, mặt khác mô tổn thương cũng xuấthiện những chất gây đau như histamin, serotonin , những chất này sẽ hoạthoá những thụ thể đau làm cho chúng nhậy cảm với kích thích đau

- Đau do mất đường dẫn truyền cảm giác vào (đau do tổn thương thầnkinh) đây là chứng đau mãn tính xuất hiện sau tổn thương dây thần kinh hoặccủa chính hệ thần kinh trung ương, đặc điểm của loại đau này là khu trú ở mộtvùng da mất cảm giác (vô cảm đau) hoặc giảm cảm giác, có những triệuchứng như đau liên tục rát như bị bỏng hoặc đau như xoắn lại, thỉnh thoảnglại dội lên những cơn đau kịch phát ngắn như tia chíp

- Đau do căn nguyên tâm lý, đặc điểm của loại đau này là triệu chứnghọc về đau không điển hình khám lâm sàng bệnh nhân không thấy có gì bấtthường các xét nghiệm cận lâm sàng như ghi điện cơ đều âm tính có thể phát

hiện những căn nguyên như hysteria, trầm cảm

1.2 Phân loại đau

1.2.1 Theo thời gian 8

Bảng 1.1 : Phân loại đau theo thời gian.

nhận dạng

Thường không được biết rõ

Thời gian đau

- Đau thần kinh (neuropathic pain): là đau do những thương tổn nguyên pháthoặc những rối loạn chức năng trong hệ thần kinh gây nên, gồm hai loại:

+ Đau thần kinh ngoại vi: đau được khởi đầu hoặc gây nên bởi một tổnthương nguyên phát hoặc rối loạn chức năng trong hệ thần kinh ngoại vi

+ Đau thần kinh trung ương: đau được khởi đầu hoặc gây nên bởi một tổnthương nguyên phát hoặc rối loạn chức năng trong hệ thần kinh trung ương

- Đau hỗn hợp (mixed pain): vừa đau cảm thụ vừa đau thần kinh

- Đau do căn nguyên tâm lý (psychogenic pain)

VÝ­dô Ngo¹i­vi

•§au sau herpes

•§au d©y V

•BÖnh TK ngo¹i vi do tiÓu ® êng

•BÖnh TK ngo¹i vi sau phÉu thuËt

•BÖnh TK ngo¹i vi sau chÊn th ¬ng

VÝ­dô

§au th¾t l ng víi bÖnh lý

rÔ thÇn kinh BÖnh lý rÔ thÇn kinh cæ

§au t©m lý

1.2.4 Định nghĩa đau thần kinh 5

Là chứng đau do những thương tổn nguyên phát hoặc những rối loạnchức năng trong hệ thần kinh gây nên

1.3 Những nguyên nhân đau do bệnh UT

Đau xảy ra ở 30% BN UT đang được điều trị và 60%-90% BN UT ở

giai đoạn tiến triển của bệnh 19 Những nguyên nhân đau do bệnh UT:

- Di căn vào C7 – T1.

- Di căn vào L1

- Hội chứng xương cùng

* Khối U thâm nhiễm nội tạng:

* U thâm nhiễm hệ thống thần kinh

- Đau dây thần kinh sọ

- Thuộc lưỡi họng sọ

- Thuộc thần kinh ngoại biên

- Bệnh thần kinh liên sườn

- Bệnh đám rối thần kinh cánh tay

- Bệnh đám rối thần kinh thắt lưng- cùng

- Bệnh rễ thần kinh

- Di căn vào màng mềm của não

- Chèn Ðp gai cột sống

- Di căn vào não

1.3.2 Những nguyên nhân đau do điều trị UT (05%).

* Sau phẫu thuật:

- Đau cấp tính sau phẫu thuật

- Hội chứng sau phẫu thuật mở lồng ngực

- Hội chứng sau thủ thuật cắt vú

- Hội chứng sau phẫu tích cổ

- Hội chứng chi ảo

* Sau điều trị hoá chất:

- Viêm niêm mạc miệng

- Co thắt bàng quang

- Hoại tử vô khuẩn đầu xương đùi

- Bệnh giả thấp Steroid

- Đau dây thần kinh sau nhiễm Herpes

- Bệnh thần kinh ngoại biên

* Sau điều trị tia xạ:

- Viêm niêm mạc thực quản

- Viêm niêm mạc miệng

- Báng da

- Tia xạ gây xơ hoá đám rối thần kinh cánh tay và đám rối thần kinhthắt lưng

- Tia xạ gây rối loạn ở tuỷ xương

- Tia xạ gây khối u thứ phát

1.3.3 Liên quan đến UT hoặc suy kiệt như táo bón hoặc co thắt cơ (12%) Xảy ra đồng thời nhiều cơ chế ( 22% ).

* Ung thư gây đau do các cơ chế

- Xâm lấn tổ chức mềm thâm nhiễm tới nội tạng

- Thâm nhiễm xương

- Chèn Ðp thần kinh

- Tổn thương thần kinh

- Tăng áp lực nội sọ

1.3.4 Cơ chế đau thần kinh 8.

Bảng 1.2 :Cơ chế đau thần kinh.

Theo Woolf CJ, Mannion RJ Lancet 1999; 1959-1964

* Phóng điện lạc vị (ectopic discharges).

- Sợi thần kinh khi bị tổn thương sẽ biểu hiện tăng hoạt tính kênh Na+

- Kích thích nguyên phát các sợi thần kinh hướng tâm

- Khi có tổn thương : tăng kích thích tại nhiều điểm của màng tế bào

- Bình thường: sự dẫn truyền do các kênh Na+ và K+ đảm nhiệm

- Khi có tổn thương TK: Thay đổi cân bằng giữa hai kênh gây suy giảmdẫn truyền (t/c âm tính) và tăng kích thích (t/c dương tính)

- Các sợi mọc chồi từ sợi trục mẹ có nhiều kênh Na+ hơn bìnhthường nên có tính kích thích rất cao và dễ xảy ra phóng điện lạc vị, hậu quảlà: tại Ab gây dị cảm và loạn cảm, Ad và C gây kim châm, cháy bỏng rát

* Mẫn cảm ngoại vi (Peripheral Sensitization)

- Xung cảm giỏc ngược chiều xõm phạm cỏc nhỏnh ngoại vi gõy giải

phúng cỏc chất trung gian viờm và quỏ trỡnh viờm do TK, đồng thời gõycảm ứng cỏc thụ cảm thể đau kế cận

- Xung CG ngược chiều gõy giải phúng cỏc peptids kớch thớch (chất P,

Peptide liờn quan gen calcitonin) dẫn đến mẫn cảm cỏc tận cựng thầnkinh của cỏc neuron tổn thương cũng như cỏc neuron lành kế cận

16

Na + channel

expression

increased

Primary excitatory afferent nerve fiber

Conduction frequency amplified

Na += sodium ion England, et al Neurology 1996;47:272-76 Ochoa, et al Brain 1980;103:835-853

Taylor Curr Pain Headache Rep 2001;5:151-161 Sukhotinsky, et al Eur J Pain 2004;8(2):135-43

Tần số dẫn truyền

Tăng hoạt tính kênh Na+

Kíchưthíchưvôưhại

Cácưsợiưhướngưtâm Tếưbàoưsừngư sau

GiảiưphóngưNeuropeptide

N G F

Cảmưgiácưđau

17

- Mất phân bố thần kinh từng phần, làm tăng số lượng yếu tố sinh trưởngthần kinh ở các tế bào TK lành kích thích quá trình tạo xináp TK TBnào hoàn thiện được quá trình này sẽ không bị chết.

* Wind-up (lên dây cót)

- Sự bắn phá liên tục từ các sợi C gây lên sự phóng điện của các tế bàosừng sau tủy sống với tần số ngày càng lớn

* MÉn cảm trung ương phụ thuộc kích thích

Bình thường: kích thích Ab không kích thích các TB gây đau sừng sau

Stimulus

Stimulus

Theo Woolf CJ, Mannion RJ Lancet 1999; 1959-1964

D¸p øng ®au qu¸ møc Tíi n o·o

Phãng­®iÖn­tù­ph¸t

- Đau kéo dài hơn một tháng.

- Khu trú tại vùng phân bố của dây thần kinh

- Đau ở vùng đã giảm, mất cảm giác hoặc mất cấu trúc giải phẫu

- Tăng về đêm

- Đáp ứng kém với thuốc giảm đau truyền thống

 Triệu chứng đau:

- Tăng cảm đau (hyperalgesia): kích thích mạnh kéo dài, đau dữ dội

- Loạn cảm đau (hyperpathia)

- Dị cảm đau (allodynia) có hoặc không cảm giác khi chà sát vào dabằng vải cotton hoặc sờ nhẹ bằng ngón tay

- Vô cảm đau (anesthesia nodosa): Đau ở vùng mất cảm giác

- Bệnh nhân dễ bị đau, đau như xuyên, như đâm, như điện giật, cháybỏng, rát

 Các triệu chứng khác:

- Triệu chứng cảm giác khác (tê)

- Những thay đổi thực vật (ra mồ hôi, da lạnh, rối loạn trương lực mạchmáu, phù )

- Triệu chứng rối loạn vận động

1.3.6 Thang điểm cường độ đau

- Mọi BN đau đều được điều trị và hỗ trợ giảm đau nhằm giảm sự chịuđựng và cải thiện chất lượng cuộc sống của người bệnh trong mọi giai đoạncủa bệnh

- Xử trí đau là giảm cường độ đau và ngăn chặn đau tái phát Xử trí đauthành công là khi BN thấy hết đau, thoải mái và có thể duy trì được các hoạtđộng bình thường của cuộc sống

- Các biện pháp giảm đau và liều lượng thuốc được sử dụng tùy thuộcvào từng BN

- Tôn trọng và ghi nhận mô tả của bệnh nhân về cảm giác đau và hiệu quảgiảm đau của các biện pháp can thiệp, kể cả BN đang sử dụng ma tuý

- Không chỉ sử dụng các biện pháp trị liệu bằng thuốc mà phải kết hợpcác biện pháp không dùng thuốc, luôn chú ý đến các vấn đề tâm lý

- Sử dông thang giảm đau ba bậc theo khuyến cáo của tổ chức y tế thể giới

1.3.7.2 Thang giảm đau ba bậc ( Theo WHO)

1.3.7.3 Điều trị đau bằng thuốc [16]

* Nguyên tắc chung

a Đường dùng: Ưu tiên sử dụng đường uống trừ khi BN không thểuống được hoặc đau quá mức cần được xử trí nhanh chóng và tích cực khôngtheo đường uống

b Mỗi BN có liều thuốc giảm đau khác nhau, liều đúng là liều đủkhống chế đau của họ

c Chó ý đến từng chi tiết: Theo dõi đáp ứng điều trị của BN để đảmbảo thu được hiệu quả cao nhất mà tác dụng phụ là Ýt nhất

d Liều lượng

- Liều đều đặn theo giê

- Liều đột xuất : Khi sử dụng các thuốc giảm đau Opioid tại các cơ sởđiều trị ngoại trú, liều khống chế cơn đau đột xuất phải xấp xỉ 10% tổng liềuOpioid cho cả ngày

* Mục tiêu điều trị hiện nay 5

- Làm giảm đau:

+ Điều trị bệnh nguyên nhân

+ Sử dụng tối ưu thuốc giảm đau

- Điều trị các triệu chứng kèm theo (mất ngủ, rối loạn cảm xúc)

- Phục hồi chức năng cho phép BN trở lại với các hoạt động trong cuộc sốnghàng ngày

* Lịch sử điều trị đau thần kinh trong ung thư

- Opioids: (toàn thân và tiêm vào khoang dịch não tuỷ) Hogan 1991

- Thuốc chống co giật: Kloke 1991

- Amitriptylin: Eija 1996.

- Gabapentin: Caraceni 1999

* Phác đồ điều trị hiện nay

Điều trị bằng thuốc là phương pháp chủ đạo trong điều trị đau do UT Phương pháp dùng thuốc: Morphin là công cụ chủ yếu để kiểm soát

đau trong UT, nó có tác dụng giảm đau rất tốt với đau cảm thụ 25 nhưngkém trong đau thần kinh, đau ở BN UT có loại đau thần kinh và đau hồn hợp(vừa là đau cảm thụ vừa là đau thần kinh) 20, 22, hiệu quả của Morphinvới các loại đau đó chưa đạt tối ưu và các thuốc hổ trợ chính như thuốc chốngđộng kinh và thuốc chống trầm cảm 16 thường được phối hợp với Morphintrong giảm đau ở những BN này

* Các thuốc hỗ trợ điều trị đau 17 .

- Các thuốc hỗ trợ giảm đau này làm tăng tác dụng giảm đau của nhómthuốc giảm đau phi steroid hoặc Opioid

- Nhìn chung các thuốc này không giảm đau ngay tức khắc nhưng cótác dụng sau vài ngày hoặc vài tuần

- Các thuốc hỗ trợ đôi lúc có thể sử dụng để giảm liều và do đó làm giảmnguy cơ về các tác dụng phụ của thuốc giảm đau Opioid hoặc phi steroid

Các thuốc hỗ trợ điều trị đau là quan trọng cho 10%-20% BN ung thư,đặc biệt là đau thần kinh, đau của họ không được khống chế bằng Opiod Sựkháng Opioid thường xảy ra sớm trong sự tiến triển của UT Những thuốc hỗtrợ điều trị đau có tác dụng giảm đau độc lập hoặc điều trị các triệu chứng cácbệnh cảnh đau trầm trọng do sự tiến triển của UT, đặc biệt nếu là đau thầnkinh Khi dây thần kinh cảm giác bị tổn thương bởi UT, phẫu thuật, hoá chất,hoặc tia xạ nó có thể gửi những xung bất thường về thần kinh TW gây nêncảm giác bỏng rát, dao đâm của đau thần kinh 24

Trong thế hệ mới của nhóm thuốc hỗ trợ chống động kinh, thuốc đượcdùng phổ biến là Gabapentin Gabapentin có cấu trúc hoá học tương tự chất

ức chế dẫn truyền thần kinh là acid gama amino butyric là một thuốc chốngđộng kinh, nó có ảnh hưởng giảm đau thần kinh trong thực nghiệm và lâmsàng ở những BN không mắc ung thư ví dụ như đau thần kinh ngoại biên ở

BN đái đường, herpes

Số liệu thực nghiệm và lâm sàng cũng chỉ ra rằng Gabapentin có thểdùng làm tăng thêm hiệu quả giảm đau của Morphin trong đau ở BN UT

Nã xem ra hoàn toàn có Ých khi đau gây ra bởi tổn thương thần kinh,

nó đặc biệt có hiệu quả trong điều trị triệu chứng đau như điện giật hoặc đaunhư đâm và dị cảm Gabapentin cũng có tác dụng cải thiện chất lượng củagiấc ngủ Tác dụng không mong muốn của Gabapentin thường gặp là chóngmặt, ngủ gà, buồn nôn, thất điều , nhưng thường nhẹ và thường mất đi sau 5-

7 ngày Tuy nhiên khoảng 15% BN tác dụng không mong muốn trở nên nặngnếu tiếp tục dùng thuốc 24 Do đó Gabapentin được dùng 21 như là thuốc

bổ trợ phối hợp với thuốc Morphin trong giảm đau thần kinh

Sơ đồ điều trị đau thần kinh bằng thuốc

1.4 Dược lý của Morphin và Gabapentin 2,3.

Dược lý

và

cơ chế tác

dụng

Tác dụng chủ yếu lên hệ thần kinh

trung ương và trên ruột qua thụ thể

muy() ở sừng sau tủy sống, có thể

tác động lên các thụ thể khác nếu ở

liều cao hơn Tác dụng giảm đau do

thay đổi nhận cảm đau và một phần

do tăng ngưỡng đau Sau khi tiêm

bắp, nồng độ đỉnh trong máu đạt được

trong vòng 10-20 phót, sau khi uống,

tác dụng giảm đau tối đa đạt được sau

1-2 giờ và kéo dài 4-5 giê.

Tác dông trên hệ thần kinh trung

ương còn biểu hiện ở ức chế mạnh hô

hấp, các triệu chứng tâm thần, buồn

nôn và nôn, co đồng tử và giải phóng

hormon chống bài niệu.

Là thuốc chống động kinh, cơ chế chưa rõ, cấu trúc hoá học tương tự chất ức chế dẫn truyền thần kinh là acid gama aminobutyric(GABA) nhưng gabapentin không tác động trực tiếp lên các thụ thể GABA, không làm thay đổi cấu trúc, giải phóng, chuyển hoá và thu hồi GABA.

Dược

động học

Morphin được hấp thụ dễ dàng qua

đường tiêu hóa, chủ yếu ở tá tràng,

hấp thụ qua niêm mạc trực tràng.

Morphin được hấp thụ nhanh sau khi

tiêm dưới da hoặc tiêm bắp và có thể

thâm nhập tốt vào tủy sống sau khi

tiêm ngoài màng cứng hoặc trong

màng cứng Tác dụng của một liều

morphin (liều bằng nhau) khi uống

kém hơn khi tiêm do chuyển hoá ở

gan Sinh khả dụng trung bình sau

tiêm là 40%, còn sinh khả dụng khi

uống chỉ là 25% Trong huyết tương,

khoảng 1/3 morphin liên kết với

protein, morphin không ở lâu trong

mô và 24 giê sau khi dùng liều cuối

cùng, nồng độ trong mô còn thấp, một

lượng nhỏ qua được hàng rào

máu-não Con đường chính chuyển hoá

morphin là liên hợp với acid

glucuronic tạo thành sản phẩm còn

hoặc không còn hoặt tính

Morphin-6-glucuronid là chất chuyển hoá chính

của morphin và có tác dụng dược lý

giống morphin Nửa đời của morphin

khoảng 2-3 giờ, nửa đời của

morphin-6-glucuronid dài hơn một chút.

Gabapentin hấp thụ theo đường tiêu hoá theo cơ chế bão hoà ( khi liều tăng sinh khả dụng lại giảm), thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống 2h và đạt nồng

độ ổn định sau 1 – 2 ngày.

Sinh khả dụng khoảng 60% khi dùng với liều 1,8gam/24h và không tương ứng với liều dùng, thâm chí với liều 4,8g/24h sinh khả dụng khoảng 35% Ở bệnh nhân cao tuổi

và người suy giảm chức năng thận

độ thanh thải Gabapentin huyết tương giảm Gabapentin phân bố khắp cơ thể vào đường sữa mẹ, liên kết với protein huyết tương thấp (3%).

Gabapentin hầu nh không chuyển hoá trong cơ thể thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi Nửa đời của gabapentin khoảng 5 – 7 giờ ở người có chức năng thận bình thường.

Chi định

- Đau do ung thư

- Đau sau chấn thương.

- Đau sau phẫu thuật.

- Đau gan, đau thận.

- Đau trong sản khoa.

- Phối hợp khi gây tê gây mê.

- Điều trị hỗ trợ trong động kinh cục bộ.

- Gabapentin còn được sử dụng để điều trị đau do viêm các dây thần kinh ngoại biên.

- Thần kinh vận động mất phối hợp rung giật nhãn cầu, chóng mặt, buồn ngủ, giảm trí nhớ

- Tiêu hoá : khó tiêu, khô miệng, táo bón, đau bụng, tiêu chảy.

- Tim mạch: phù mạch ngoại biên

- Hô hấp: viêm mũi họng, viêm phổi.

- Mắt: nhìn một hoá hai, giảm thị lực.

- Cơ xương: đau cơ đau khớp

- Da: mẩn ngứa, ban da.

- Máu : giảm bạch cầu

Liều dùng

(cho giảm

đau trong

ung thư)

- Trong ung thư, liều chuẩn là liều có

tác dụng giảm đau. - Liều người lớn : + Ngày thứ nhất 300mg.

+ Ngày thứ 2: 300mg/lần x 2lần/ngày.

+ Ngày thứ 3: 300mg/lần x 3lần/ngày.

+ Sau đó liều có thể tăng thêm từng bước 300mg mỗi ngày dựa trên đáp ứng của người bệnh, cho đến khi đạt liều tối đa 1800mg/ ngày, tổng liều / ngày được chia uống 3 lần.

Gabapentin có cấu trúc hoá học tương tự chất ức chế dẫn truyền thần

kinh là acid gama amino butyric, gắn kết chủ yếu lên  2d-1 Subinit của các

kênh Calci (giảm loạn cảm giác đau xúc giác)

Gabapentin làm giảm sự phóng thích chất dẫn truyền tại đầu tận cùngtrung ương của các sợi cảm giác hướng tâm sơ cấp 28

1.5 Mét sè hội chứng đau hay gặp ở lâm sàng 6].

* Đau dây thần kinh sè V:

Hay gặp nhất là đau nhánh 1, BN thường có cảm giác đau tại đầu cunglông mày, đau thành cơn kịch phát có tính bỏng rát như giằng xé, như cưa cắt

và tê vùng trán Chảy nước mắt, nước bọt, nước mũi, mặt đỏ có thể gây viêmgiác mạc do liệt thần kinh

* Hội chứng chèn Ðp tuỷ : 2 hội chứng

Hội chứng khoanh đoạn :

- Đau kiểu đánh đai, BN đau theo các dải da, đau kiểu rễ, vùng da bịđau khiến bệnh nhân có cảm giác như có đai thắt

- Mất phản xạ khoanh đoạn (của rễ thần kinh tương ứng)

- Liệt kiểu ngoại vi các cơ do rễ thần kinh bị tổn thương phân bố

- Rối loạn chức năng thực vật, dinh dưỡng của rễ thần kinh bị tổn thương Hội chứng giải phóng :

- Là hội chứng tổn thương trung ương của các khoanh đoạn tuỷ nằm dưới

vị trí bị chèn Ðp Tổn thương chèn Ðp làm cản trở hoặc thậm chí gián đoạn quátrình dẫn truyền thần kinh hướng tâm cũng như ly tâm qua vị trí tổn thương, làmảnh hưởng khả năng kiểm soát của não đối với các khoanh tuỷ dưới mức tổnthương, do đó các khoanh tuỷ đó được giải phóng

- Liệt trung ương dưới mức tổn thương

- Mất cảm giác dưới vị trí tổn thương

- Tăng phản xạ gân xương

- Có phản xạ bệnh lý bó tháp

- Có phản xạ tự động tuỷ

- Có rối loạn cơ vòng kiểu trung ương

* Hội chứng thắt lưng hông: 2 hội chứng [7].

- Hội chứng cột sống:

- Đau cột sống thắt lưng, đau thường khu trú rõ ở những đốt sống nhấtđịnh, cường độ đau có thể dữ dội hoặc âm ỉ Đau lan dọc theo đường đi củadây thần kinh hông to xuống dưới chân

- Đau có tính chất cơ học (giảm khi nghỉ ngơi, tăng khi vận động)

- Giảm khả năng đi lại, hoạt động và sinh hoạt của bệnh nhân

- Rối loạn cảm giác

- Cảm giác nông của các rễ thần kinh bị rối loạn, bệnh nhân thấy tê bìdải da do rễ thần kinh bị tổn thương phân bố Trong đó có 2 rễ quan trọngnhất là rễ L5 và S1

- Rễ L5: Phân bố cảm giác cho dải da dọc mặt ngoài đùi, cẳng chân tớimắt cá ngoài, mu bàn chân và ngón chân 1 – 2.

- Rễ S1: Phân bố cảm giác cho dải da mặt sau đùi, cẳng chân, gót chân,tới gan bàn chân và cạnh ngoài bàn chân

- Rối loạn vận động

- Rối loạn phản xạ

- Rối loạn dinh dưỡng

* Đau dây thần kinh sè IX

- Thường đau thành cơn, đau chói, đau giật bùng nổ đột ngột, cơn đau

dễ được gợi lên do các kích thích khác nhau

- Vị trí đau: Vùng amidan, gốc lưỡi, đau lan tới góc hàm – sau tai vàthường khu trú một bên

- Triệu chứng kèm theo: Dị cảm ở lưỡi, miệng khô nước bọt quánh

* Viêm đa rễ thần kinh vì herpes:

- Dấu hiệu đau nh kim châm, bỏng rát, tê, nhức ở một vùng cơ thể Cảmgiác này thấy ở vùng cơ thể chịu chi phối của dây thần kinh bị vi rus tấn công

- Mặt da có những mụn rộp nhỏ bé xuất hiện trên nền da đỏ, mụn nước

sẽ lan rộng ở thắt lưng, cạnh sườn, mặt bên má đặc điểm mụn nước chỉ ởmột phía, Ýt khi lan qua đường ranh giới giữa thân mình

- Mụn nước khô đi sau vài tuần Vảy rụng sau vài tuần Da có sẹo trònmàu bạc xếp thành nhóm

* Đau đám rối dây thần kinh cánh tay:

- Đau lan dọc theo đường đi của rễ thần kinh tương ứng bị tổn thương

- Đau dây thần kinh cánh tay cảm thấy ở vùng dưới cổ, mặt ngoài vai

và cánh tay (tổn thương C5), mặt ngoài cánh tay và cẳng tay, ngón tay cái vàngón tay trỏ (tổn thương C6), mặt sau cánh tay, cẳng tay và ngón giữa (tổnthương C7), bê trong cánh tay, cẳng tay và hai ngón cuối (tổn thương C8).Các cơn đau dội ban đêm hay gặp, ngửa mạnh cánh tay ra sau rất đau, cửđộng gáy cũng gây đau Có thể thấy những thay đổi phản xạ gân tương ứng:nhị đầu (C5), trâm quay (C6), tam đầu (C7)

- Tính chất đau nhức, buốt, tê, rát, nhói, có thể có dị cảm

* Đau thần kinh liên sườn:

Là đau các dây thần kinh xuất phát từ đoạn tuỷ ngực D1-D12 Rễ thầnkinh tuỷ ngực sau khi qua lỗ ghép chia thành hai nhánh: nhánh sau chi phốicho da và cơ lưng, nhánh trước chi phối cho da và cơ trước bụng và ngực, dâythần kinh liên sườn cùng với mạch máu tạo thành bó mạch, thần kinh giansườn nằm ở bờ dưới của mỗi xương sườn vì vậy các bệnh lý của cột sống,xương sườn, thành ngực đều có thể ảnh hưởng trực tiếp đến dây thần kinh liênsườn, hơn nữa nó nằm ở vị trí ở nông nên dễ bị tác động của yếu tố ngoạicảnh như herpes, tia xạ

- Đau lan dọc theo đường đi của rễ thần kinh tương ứng bị tổn thương

- Vị trí: cạnh xương ức, cạnh cột sống, đường nách giữa

- Tính chất đau bỏng rát, chói, đánh đai, đau có tính cơ học

- Đau có tính chất cơ học (giảm khi nghỉ ngơi, tăng khi vận động)

Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân được chẩn đoán đau ở BN UT giai đoạn muộn đã đượcđiều trị bằng Morphin nhưng không kiểm soát được hoàn toàn đau tại Bệnhviện Ung Bướu Hà Nội từ 08/2008 đến 08/2009

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- BN mắc bệnh UT vào giai đoạn muộn có chẩn đoán mô bệnh học

- BN có cận lâm sàng CT, MRI, siêu âm, sinh hoá máu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- BN có đau do UT nhưng được điều trị giảm đau bằng các phươngpháp khác như tia xạ, phẫu thuật, hoá chất,

- Cường độ đau  7 điểm theo thang điểm cường độ đau

- Suy thận Plasma Creatinne  1,5mg/ml, độ thanh thải creatinin

60ml/phút

- Karnofsky  40.

- Trước và hiện tại có dùng Gabapentin

- Đã điều trị hoá chất giảm đau trước khi nghiên cứu 3 ngày

- Đã điều trị tia xạ giảm đau trước khi nghiên cứu 15 ngày

- Mẫn cảm với Gabapentin, hay bất kỳ thành phần nào của thuốc

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Mô tả hồi cứu và tiến cứu

Cỡ mẫu:

Trong đó :

p : tỷ lệ BN đau ở BN UT giai đoạn muộn

d : sai số ước lượng (d = 0,1)

- Tình trạng toàn thân theo chỉ số Karnofsky:

Bảng 2.1: Đỏnh giá toàn trạng theo chỉ số Kanofsky.

2

2 ) 2 / 1 (

) 1 (

d

p p Z

60% Cần có sự giúp đỡ cần thiết và được chăm sóc y tế

50% Cần có sự trợ giúp rất lớn và được chăm sóc y tế thường xuyên

40% Không tự phục vụ tối thiểu, cần có sự trợ giúp liên tục và được

chăm sóc đặc biờt

30% Liệt giường, nằm viện nhưng chưa có nguy cơ tử vong

20% Bệnh nặng chăm sóc đặc biệt ở bệnh viện

Trung bình 20 < BMI < 25 18 < BMI < 23

Béo 25 < BMI < 30 23 < BMI < 30

- Triệu chứng đau:

- Chụp X quang thông thường:

+ Phim chụp X quang thông thường có thể xác định được vị trí, kíchthước, hình dạng của u, hạch có kích thước > 2cm

- Chụp MRI: cho thÊy những tổn thương < 0,5cm và nhiều ổ tổnthương cùng lóc Mặt khác do thÊy được không gian 3 chiều nên có thể định

vị được tổn thương, đặc biệt víi những khi u ở đỉnh phổi, vùng trên cơ hoành,màng tim, mạch máu lín và thành ngùc

- Chụp SPECT: là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng

đồng vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình ( 99m Tc MIBI ), có giá trị trongchẩn đoán đánh giá u di căn hạch chính xác hơn CT

- Chụp PET - CT: Víi nguyên lý là tÕ bào ung thư hấp thu và chuyểnhoá đường cao hơn 20 lần so víi tế bào lành người ta tiêm chất 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch BN, tÕ bào sau khi hÊp thu sẽ phản xạ vàđược ghi hình Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85% đến90%

- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bông

- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: trong trường hợp nghi ngê dicăn não

2.2.2.3 Đánh giá hiệu quả giảm đau

* Quy trình dùng thuốc và đánh giá hiệu quả

- BN được điều trị Morphin nhưng không kiểm soát được đau

- Thêm Gabapentin trong 02 tuần liều Morphin giữ nguyên:

+ Liều Morphin

+ Liều Gabapentin

- Đánh giá cường độ đau:

Bảng 2.3: Đánh giá cường độ đau cho từng bệnh nhân.

Đau toàn thể

Đau cháy

Đau nh đâm

- Tác dụng không mong muốn

Bảng 2.4: Đánh giá tác dụng không mong muốn thường gặp

Ngày Táo bón Buồn

2.3 Xử lý số liệu

* Các thông tin được mã hoá và xử lý bằng phần mềm SPSS 11.5

* Các thuật toán thống kê:

- Mô tả: Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min

- Kiểm định so sánh:

+ Đối với biến định tính sử dụng test so sánh 2, các so sánh có ý nghĩathống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test 2 cóhiệu chỉnh Fisher

+ T-Student để so sánh trung bình (p < 0,05)

2.4 Khía cạnh đạo đức của đề tài

- Có sự thoả thuận với BN và được sự đồng ý của BN nghiên cứu cóphản hồi kết quả qua phỏng vấn

- BN nghiên cứu được điều trị được tư vấn về vấn đề nghiên cứu và cácthông tin được BN cung cấp được giữ bí mật

- Nghiên cứu nhằm chăm sóc giảm nhẹ nâng cao chất lượng sống cho BN

- Mang tính nhân văn cao

Sơ đồ nghiờn cứu

Chương 3 KếT QUả NGHIấN Cứu

3.1 Đặc điểm lõm sàng, cận lõm sàng

BNưUTưgiaiưđoạnưmuộnưđợcưđiềuưtrịưMorphinưliềuưổnưđịnh

Đauư(+)

-ưTriệuưchứngưlâmưsàng -ưCậnưlâmưsàng

-ưĐánhưgiáưthangưđiểmưđau

-ưĐiềuưtrịưMorphinưliềuưổnưđịnhưthêmư

liềuưGabapentinưthayưđổi

-ưTriệuưchứngưlâmưsàng -ưĐánhưgiáưthangưđiểmưđau -ưTácưdụngưkhôngưmongưmuốnư Mụcưtiêuư2

Mụcưtiêuư1