ĐẶC điểm mô BỆNH học, mối LIÊN QUAN GIỮA đột BIẾN GEN EGFR với sự bộc lộ dấu ấn TTF1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU mô TUYẾN của PHỔI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B Ộ Y TẾ TRNG I HC Y H NI NG C THNH ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC, MốI LIÊN QUAN GIữA ĐộT BIếN GEN EGFR VíI Sù BéC Lé DÊU ÊN TTF1 TR£N BệNH NHÂN UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN CủA PHổI Chuyờn ngành : Giải phẫu bệnh Mã số : 62720105 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ Hướng dẫn khoa học: PGS.TS: Lê Trung Thọ HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tơi xin bày tỏ lòng tri ơn sâu sắc tới PGS.TS.Lê Trung Th ọ, người thầy, người hướng dẫn khoa học, tận tình bảo, hướng dẫn, truyền dạy nhiều kiến thức quý báu kinh nghiệm h ọc ý nghĩa sống cho tơi Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy cô, anh ch ị em b ạn bè môn Giải phẫu bệnh trường Đại học Y Hà Nội tạo ều ki ện cho học tập, hỗ trợ nhiều tinh thần, vật chất, giúp tơi hồn thành khóa học luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến th ầy cô, đ ồng nghi ệp, người tạo điều kiện, giúp đỡ thực luận án: - Ban Giám hiệu Phòng Đào tạo Sau Đại học trường Đại h ọc Y Hà Nội - PGS.TS.Tạ Văn Tờ, TS.Nguyễn Phi Hùng Giám đốc Phó khoa Trung tâm Giải phẫu bệnh - Sinh học phân tử bệnh viện K s Tân Tri ều toàn thể bác sĩ, kĩ thuật viên Trung tâm - Bác sĩ chuyên khoa II Đặng Văn Khiêm, trưởng khoa Ung bướu bệnh viện Phổi Trung ương toàn thể bác sĩ, điều dưỡng khoa - Toàn thể bác sĩ, kĩ thuật viên khoa Giải phẫu bệnh, b ệnh vi ện Phổi Trung ương Xin gửi lời cảm ơn đến bệnh nhân gia đình họ giúp tơi có số liệu luận án Cuối cùng, xin ghi nhớ công ơn sinh thành, dưỡng dục b ố mẹ Con xin cảm ơn bố mẹ, em trai tất tất người thân gia đình, kề bên, chỗ dựa vững chắc, giúp vượt trở ngại, khó khăn sống công việc Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2017 Đặng Đức Thịnh LỜI CAM ĐOAN Tơi Đặng Đức Thịnh, bác sĩ nội trú khóa 39 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy Lê Trung Thọ Công trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 21 tháng 09 năm 2017 Người viết cam đoan MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT UTP :Ung thư phổi UTBM :Ung thư biểu mô UTBMT :Ung thư biểu mô tuyến GPB :Giải phẫu bệnh MBH :Mô bệnh học SHPT :Sinh học phân tử AIS :Adenocarcinoma in situ MIA :Minimally invasive adenocarcinoma WHO :World Health Organiztion IASLC :International Association for the Study of Lung Cancer ATS :American Thoracic Society ERS :European Respiratory Society EGFR :Epidermal growth factor KRAS :Gen thuộc họ V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene TKI :Tyrosine kinase inhibitor dNTP :Deoxyribonucleotide ddNTP :Dideoxyribonucletide TTF1 :Thyroid transcript factor + :Bộc lộ/Xuất hiện/Dương tính - :Khơng bộc lộ/Khơng xuất hiện/Âm tính cộng :cs DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH DANH MỤC ẢNH ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh lý ác tính thường gặp nguyên nhân gây tử vong ung thư hàng đầu toàn giới Thống kê cho th s ố tr ường hợp UTP giới tăng xấp xỉ 104% kể từ năm 1985 tới 2012 (tăng 86% nam giới tăng 166% nữ giới) [ 1], [2] Theo thống kê American Cancer Society năm 2016, dự tính tồn nước Mỹ có khoảng 224390 trường hợp UTP mắc (117920 nam, 106470 nữ), có 158080 tr ường h ợp tử vong (85920 nam 72160 nữ) [ 3], [4] Số người Mỹ chết UTP năm nhiều số người chết ung thư tiền liệt tuyến, vú, đ ại tràng c ộng lại [3] Tại Việt Nam, theo thống kê Bộ Y tế, UTP đ ứng hàng th ứ v ề t ỉ l ệ tử vong loại ung thư hàng năm giới nam nữ Mỗi năm nước có 20000 bệnh nhân UTP mắc có tới 17000 trường hợp tử vong Theo số liệu ghi nhận ung thư Hà Nội giai đoạn 2001 – 2004, ước tính năm có 17073 trường hợp mắc UTP (12958 nam 4115 nữ) đồng thời ung thư hàng đầu nam giới [ 5] Trong số týp mô bệnh học (MBH) UTP thường gặp, ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) chi ếm tỉ lệ cao, UTBMT vượt qua ung thư biểu mô (UTBM) vảy để chi ếm v ị trí hàng đầu týp MBH UTP [6] Mặc dù UTP biết đến từ lâu, bên cạnh nhi ều phương pháp chẩn đoán UTP áp dụng lâm sàng song y văn giới thống chẩn đoán xác định UTP MBH bắt bu ộc thay Đây lí có tới 40 phân lo ại MBH UTP khác công bố y văn Năm 2015, WHO đưa phân lo ại m ới bổ sung nhiều điểm, đồng thời khắc phục hạn chế phân lo ại cũ, ph ục vụ hữu ích cho thực hành nghiên cứu Trong phân loại này, s ự thay đ ổi nhiều triệt để týp UTBMT Sự thay đổi có liên quan đ ến vi ệc phát đột biến gen EGFR thu ốc ức ch ế gen [ 6] Đột biến gen EGFR dẫn đến việc kích hoạt mức tr ục tín hi ệu nh RAS/RAF 10 PI3K/AKT, qua tạo chuyển dạng ác tính phân chia ki ểm sốt tế bào biểu mô phổi Đột biến gen EGFR bệnh UTBMT ph ổi có t ần suất gặp cao vùng Đông Á, nữ giới, không hút thu ốc so với nhóm b ệnh nhân lại [7] Theo nghiên cứu PIONEER năm 2014, Việt Nam quốc gia có tỉ lệ đột biến gen EGFR bệnh nhân UTBMT phổi cao châu Á (64,2%) [8] Cũng theo WHO, TTF1 coi dấu ấn tiêu chuẩn, đ ại di ện cho UTBMT phổi với độ nhạy cao [6] Dù có từ lâu, nhiên quan hệ TTF1 yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng UTBMT phổi bi ết đến Một số tài liệu y văn cho rằng, TTF1 yếu tố tiên l ượng tốt đ ối v ới bệnh nhân UTBMT phổi [ 9] Khơng thế, TTF1 coi có liên quan đến sinh bệnh học UTP thường quan sát th s ự khu ếch đ ại gen NKX2-1 mã hóa TTF1 bệnh nhân UTBMT phổi [ 10] Yamaguchi cộng (cs) (2012) cho thấy TTF1 kích thích bộc l ộ ROR1, từ dẫn đ ến cân dòng tín hiệu PI3K/AKT p38, làm tăng kh ả s ống sót tế bào u [11] Một số tác Sheffield (2014) phát thấy TTF1 âm tính có giá trị dự đốn khả không xuất đột bi ến gen EGFR với độ nhạy độ xác cao [ 12] Điều có ý nghĩa tối ưu hóa xét nghiệm định hướng điều trị bệnh nhân UTP Với mong muốn tìm hiểu sâu týp UTP phổ biến tần suất, đặc điểm đột biến gen EGFR mối liên quan với dấu ấn TTF1, thực đề tài “ Đặc điểm mô bệnh học, mối liên quan đột biến gen EGFR với bộc lộ dấu ấn TTF1 bệnh nhân ung thư bi ểu mô tuyến phổi” với mục tiêu: Xác định tỉ lệ thứ týp ung thư biểu mô tuyến phổi theo tiêu chuẩn chẩn đoán WHO năm 2015 Xác định tỉ lệ đột biến gen EGFR exon từ 18 đến 21 mối liên quan với bộc lộ dấu ấn TTF1 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi 90 - Đột biến gen EGFR có liên quan có ý nghĩa th ống kê đ ến UTBMT thông thường cấu trúc chùm nang chủ yếu, UTBMT thông thường cấu trúc đặc ch ủ yếu, đến hình thái cấu trúc chùm nang, cấu trúc đặc, đ ặc ểm nh ầy (p < 0,05) - Đột biến gen EGFR có liên quan có ý nghĩa th ống kê đến d ấu ấn TTF1 (p < 0,05), tỉ lệ đột biến gen quan sát gặp th ấp b ệnh nhân TTF1 dương tính 10% mơ u âm tính so với nhóm lại - Đột biến exon 19 có liên quan có ý nghĩa thống kê đến dấu ấn TTF1 (p < 0,05), tỉ lệ đột biến exon 19 quan sát bệnh nhân TTF1 âm tính thấp hẳn so với bệnh nhân TTF1 dương tính 91 KHUYẾN NGHỊ - Cần nắm vững tiêu chuẩn, hướng dẫn chẩn đoán phân loại năm 2015 WHO UTP, áp dụng triệt để th ống thực hành lâm sàng nghiên cứu - Dấu ấn khuyến cáo đại diện cho UTBMT phổi TTF1 - Các yếu tố từ lâm sàng đến GPB có khả hữu ích tiên lượng xuất đột biến gen EGFR - Xét nghiệm gen tìm đột biến tiêu chuẩn vàng để xác định đột biến gen EGFR - Cần có chiến lược tối ưu hóa bệnh phẩm từ khâu ti ếp nh ận b ệnh phẩm để phục vụ cho việc điều trị, tiên lượng, nghiên cứu bệnh - Bệnh phẩm sinh thiết có đủ khả giúp chẩn đoán UTBMT phổi phát đột biến gen EGFR, nghiên cứu nói chung TÀI LIỆU THAM KHẢO Parkin D.M, Pisani P Ferlay J (1993), Estimates of the worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985 Int J Cancer, 54, 594-606 International Agency for Research on Cancer (2012), Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012, Siegel R.L, Miller K.D Jemal A (2016), Cancer statistics CA: A Cancer Journal for Clinicians, 66, 7-30 Russell P.A Wright G.M (2016), Predominant histologic subtype in lung adenocarcinoma predicts benefit from adjuvant chemotherapy in completely resected patients: discovery of a holy grail? Annals of Translational Medicine, 4, doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.3910.3921 Nguyễn Bá Đức (2006), Tình hình ung thư Việt Nam giai đoạn 2001 - 2004 qua ghi nhân ung thư tỉnh thành Việt Nam Y học thực hành, 541, 9-17 Travis W.D, Brambilla E, Burke A.P cs (2015), WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, WHO Press, Switzerland Cai-Hong Y, Titus J.B, Yiqun L cs (2007), Structures of lung cancerderived EGFR mutants and inhibitor complexes: Mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity Cancer cell, 11, 217-227 Shi Y, Au J.S-K, Thongprasert S cs (2014), A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced on–Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER) Journal of Thoracic Oncology, 9, 154-162 Ping Z, Qian Q, Benjamin W cs (2013), Prognostic value of TTF-1 expression in patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis Translational cancer research, 2, 25-32 10 Yang L, Lin M, Ruan W cs (2012), Nkx2-1: a novel tumor biomarker of lung cancer Journal of Zhejiang University Science, 13, 855-866 11 Yamaguchi T, Yanagisawa K, Sugiyama R cs (2012), NKX21/TITF1/TTF-1-Induced ROR1 is required to sustain EGFR survival signaling in lung adenocarcinoma Cancer cell, 21, 348-361 12 Sheffield B.S, Bosdet I.E, Ali R.H cs (2014), Relationship of thyroid transcription factor to EGFR status in non-small-cell lung cancer Current Oncology, 21, 305-308 13 Dela Cruz C.S, Tanoue L.T Matthay R.A (2011), Lung Cancer: Epidemiology, Etiology, and Prevention Clinics in chest medicine, 32, 10.1016/j.ccm.2011.1009.1001 14 Jemal A, Tiwari R.C, Murray T cs (2004), Cancer Statistics CA: A Cancer Journal for Clinicians, 54, 8-29 15 Lê Trung Thọ (2015), Cập nhật phân loại mô bệnh học ung thư phổi Tạp chí Ung thư học, 3, 111-120 16 Phạm Duy Hiển, Trần Văn Thuẩn, Đặng Thế Căn cs (2009), Kết ghi nhận ung thư số vùng Việt Nam giai đoạn 2006 - 2007 Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 13, 53-64 17 Phạm Nguyên Cường (2015), Nghiên cứu phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô phổi theo WHO 2004 IASLC/ATS/ERS 2011 có sử dụng dấu ấn hóa mơ miễn dịch, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 18 Bracci P.M, Sison J, Hansen H cs (2012), Cigarette smoking associated with lung adenocarcinoma in situ in a large case-control study (SFBALCS) Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 7, 1352-1360 19 Slaughter E, Gersberg R.M, Kayo W cs (2011), Toxicity of cigarette butts, and their chemical components, to marine and freshwater fish Tobacco Control, 20, i25-i29 20 National Cancer Institute (2011), Radon and Cancer, 21 Hasleton P Flieder D.B (2013), Spencer’s Pathology of the Lung, Cambridge University Press, USA 22 Herth F.J.F (2011), Bronchoscopic techniques in diagnosis and staging of lung cancer Breathe, 7, 325-337 23 Lê Trung Thọ (2002), Nghiên cứu áp dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô phế quản tổ chức y tế giới, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 24 Travis W.D, Brambilla E, Müller-Hermelink H.K cs (2004), Pathology & Genetics Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, IARC Press, Lyon 25 Corrin B Nicholson A.G (2010), Pathology of the Lungs, Churchill Livingstone, United Kingdom 26 Turner M.B, Cagle P.T, Sainz I.M cs (2012), Napsin A, a New Marker for Lung Adenocarcinoma, Is Complementary and More Sensitive and Specific Than Thyroid Transcription Factor in the Differential Diagnosis of Primary Pulmonary Carcinoma Arch Pathol Lab Med, 136, 163-171 27 Bishop JA, Teruya-Feldstein J, Westra WH cs (2012), p40 (ΔNp63) is superior to p63 for the diagnosis of pulmonary squamous cell carcinoma Modern Pathology, 25, 405-415 28 Wieduwilt MJ Moasser MM (2008), The epidermal growth factor receptor family: biology driving targeted therapeutics Cellular and molecular life sciences: CMLS, 65, 1566-1584 29 Bethune G, Bethune D, Ridgway N cs (2010), Epidermal growth factor receptor (EGFR) in lung cancer: an overview and update Journal of Thoracic Disease, 2, 48-51 30 Brewer M.R, Sung H.C, Alvarado D cs (2009), The Juxtamembrane Region of the EGF Receptor Functions as an Activation Domain Molecular cell, 34, 641-651 31 Dawson J.P, Berger M.B, Chun-Chi L cs (2005), Epidermal Growth Factor Receptor Dimerization and Activation Require Ligand-Induced Conformational Changes in the Dimer Interface Molecular and Cellular Biology, 25, 7734-7742 32 Lemmon M.A (2009), Ligand-induced ErbB receptor dimerization Experimental cell research, 315, 638-648 33 Littlefield P, Lijun L, Mysore V cs (2014), Structural analysis of the EGFR/HER3 heterodimer reveals the molecular basis for activating HER3 mutations Science signaling, 7, ra114 34 Yip P.Y (2015), Phosphatidylinositol 3-kinase-AKT-mammalian target of rapamycin (PI3K-Akt-mTOR) signaling pathway in non-small cell lung cancer Translational Lung Cancer Research, 4, 165-176 35 Gadzar AF (2009), Activating and resistance mutations of EGFR in nonsmall-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors Oncogene, 28, S24-S31 36 Min L Li-Wu F (2014), Redundant kinase activation and resistance of EGFR-tyrosine kinase inhibitors American Journal of Cancer Research, 4, 608-628 37 Anita M, Simon D Rose McC (2015), EGFR mutation incidence in nonsmall-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII) American Journal of Cancer Research, 5, 2892-2911 38 Yuxin L, Xian W Hongchuan J (2014), EGFR-TKI resistance in NSCLC patients: mechanisms and strategies American Journal of Cancer Research, 4, 411-435 39 Oxnard G.R, Arcila M.E, Chmielecki J cs (2011), New Strategies in Overcoming Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in Lung Cancer Clinical Cancer Research, 17, 5530-5537 40 Oxnard GR, Arcila ME Sima CS (2011), Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research, 17, 1616-1622 41 Mok T.S, Yi-Long W, Thongprasert S cs (2009), Gefitinib or Carboplatin– Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE, 361, 947-957 42 Gioeli D (2011), Targeted Therapies Mechanisms of Resistance, Humana Press, Humana Press, USA 43 Luo M Fu L.W (2014), Redundant kinase activation and resistance of EGFR-tyrosine kinase inhibitors American Journal of Cancer Research, 4, 608-628 44 Kawada I, Soejima K, Watanabe H cs (2008), An alternative method for screening EGFR mutation using RFLP in non-small cell lung cancer patients J Thorac Oncol, 3, 1096-1103 45 Angulo B, Conde E, Suárez-Gauthier A cs (2012), A Comparison of EGFR Mutation Testing Methods in Lung Carcinoma: Direct Sequencing, Real-time PCR and Immunohistochemistry Plos One, 7, e43842 doi:43810.41371/journal.pone.0043842 46 Young E.C, Owens M.M, Adebiyi I cs (2013), A comparison of methods for EGFR mutation testing in non-small cell lung cancer Diagn Mol Pathol, 22, 190-195 47 Nguyễn Minh Hà (2014), Xác định đột biến gen EGFR gen KRAS định tính đáp ứng thuốc điều trị bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 48 Guha M, Castellanos-Rizaldos E Makrigiorgos G.M (2013), DISSECT Method Using PNA-LNA Clamp Improves Detection of EGFR T790m Mutation Plos One, 8, doi: 10.1371/journal.pone.0067782 49 Lo Y.M (1998), The amplification refractory mutation system Methods Mol Med, 16, 61-69 50 Weir B.A, Woo M.S, Getz G cs (2007), Characterizing the cancer genome in lung adenocarcinoma Nature, 450, 893-898 51 Kwei KA, Kim YH, Girard L cs (2008), Genomic profiling identifies TITF1 as a lineage-specific oncogene amplified in lung cancer Oncogene, 27, 3635-3640 52 Sun P.L, Seol H, Lee H.J cs (2012), High incidence of EGFR mutations in Korean men smokers with no intratumoral heterogeneity of lung adenocarcinomas: correlation with histologic subtypes, EGFR/TTF1 expressions, and clinical features J Thorac Oncol, 7, 323-330 53 Qingchun Zh, Song X, Jinghao L cs (2015), Thyroid transcription factor-1 expression is significantly associated with mutations in exon 21 of the epidermal growth factor receptor gene in Chinese patients with lung adenocarcinoma OncoTargets and therapy, 8, 2469-2478 54 Lê Tuấn Anh (2015), Hóa-xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III, Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh, Hồ Chí Minh 55 Trần Văn Chương (2015), Nghiên cứu mô bệnh học ung thư biểu mơ phổi có ứng dụng phân loại IASLC/ATS/ERS 2011 cho mảnh sinh thiết phổi, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 56 Lê Trung Thọ (2007), Nghiên cứu áp dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô phế quản tổ chức y tế giới (2004), Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 57 Hồng Đình Chân (1995), Nghiên cứu kết điều trị phẫu thuật ung thư phế quản theo týp mô bệnh học giai đoạn lâm sàng, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 58 Denise R.D, David P.C, Neil E.C cs (2010), U.S Lung Cancer Trends by Histologic Type Cancer, 120, 2883-2892 59 Mai Trọng Khoa, Ngô Thùy Trang, Nguyễn Thị Lan Anh cs (2016), Nghiên cứu tiến cứu, dịch tễ học phân tử đánh giá tình trạng đột biến gen EGFR bệnh nhân Việt Nam mắc ung thư phổi dạng biểu mô tuyến, giai đoạn tiến triển Tạp chí ung thư học Việt Nam, 2, 30-36 60 Cung Văn Công (2015), Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh cắt lớp vi tính đa dãy đầu thu ngực chẩn đoán ung thư phổi nguyên phát người lớn, Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108, Hà Nội 61 Hoàng Minh Tú, Trần Bảo Ngọc, Nguyễn Thị Hoa cs (2016), Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết sớm hóa trị phác đồ Paclitaxel, Cisplatin bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV bệnh viện Trung ương Thái Nguyên Tạp chí ung thư học Việt Nam, 1, 157-162 62 Phạm Văn Lình (2010), Nghiên cứu ứng dụng dao Gamma điều trị ung thư phổi bệnh viện trường Đại học Y Dược - Đại học Huế Tạp chí khoa học, 63, 107-120 63 Kozielski J, Kaczmarczyk G, Porebska I cs (2012), Lung cancer in patients under the age of 40 years Contemporary Oncology, 16, 413-415 64 American Cancer Society (2017), Key Statistics for Lung Cancer, 65 Thunnissen E, Beasley M.B, Borczuk A.C cs (2012), Reproducibility of histopathological subtypes and invasion in pulmonary adenocarcinoma: An international interobserver study Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc, 25, 1574-1583 66 Thunnissen E (2012), Pulmonary adenocarcinoma histology Translational Lung Cancer Research, 1, 276-279 67 Russell P.A Wirght G.M (2016), Predominant histologic subtype in lung adenocarcinoma predicts benefit from adjuvant chemotherapy in completely resected patients: discovery of a holy grail? Annals of Translational Medicine, 4, doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.3910.3921 68 Clay T.D, Russell P.A, Do H cs (2016), Associations between the IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification and EGFR and KRAS mutations Pathology, 48, 17-24 69 Ujiie H, Kadota K, Chaft J.E cs (2015), Solid Predominant Histologic Subtype in Resected Stage I Lung Adenocarcinoma Is an Independent Predictor of Early, Extrathoracic, Multisite Recurrence and of Poor Postrecurrence Survival Journal of Clinical Oncology, 33, 2877-2884 70 Yoshizawa A, Sumiyoshi S, Sonobe M cs (2013), Validation of the IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification for prognosis and association with EGFR and KRAS gene mutations: analysis of 440 Japanese patients Journal of Thoracic Oncology, 8, 52-61 71 Travis W.D, Brambila E, Noguchi M cs (2011), International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma Journal of thoracic oncology: official publication of the International Assocication for the Study of Lung Cancer, 6, 244-285 72 Chen Z, Liu X, Zhao J cs (2014), Correlation of EGFR mutation and histological subtype according to the IASLC/ATS/ERS classifcation of lung adenocarcinoma International Journal of Clinical and Experimental Pathology, 7, 8039-8045 73 Kadota K, Nitadori J, Sarkaria I.S cs (2013), Thyroid Transcription Factor–1 Expression Is an Independent Predictor of Recurrence and Correlates with the IASLC/ATS/ERS Histologic Classification in Patients with Stage I Lung Adenocarcinoma Cancer, 119, 931-938 74 Stenhouse G, Fyfe N, King G cs (2004), Thyroid transcription factor in pulmonary adenocarcinoma Journal of Clinical Oncology, 57, 383-387 75 Berghmans T, Paesmans M, Mascaux C cs (2006), Thyroid transcription factor 1–a new prognostic factor in lung cancer:a metaanalysis Annals of Oncology, 17, 1673-1676 76 Shanzhi W, Yiping H, Ling H cs (2014), The Relationship between TTF-1 Expression and EGFR Mutations in Lung Adenocarcinomas Plos One, 9, :e95479 doi:95410.91371/journal.pone.0095479 77 Nguyễn Văn Tình, Ngơ Q Châu Nguyễn Văn Hưng (2015), Bộc lộ yếu tố phiên mã tuyến giáp (TTF1) ung thư biểu mô tuyến phế quản Y học Việt Nam, 436, 79-85 78 Tang X, Kadara H, Behrens C cs (2011), Abnormalities of the TITF-1 lineage-specific oncogene in NSCLC: Implications in lung cancer pathogenesis and prognosis Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 17, 2434-2443 79 Hoàng Anh Vũ, Cao Văn Động, Ngô Thị Tuyết Hạnh cs (2011), Đột biến gen EGFR KRAS bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Y Học T.P Hồ Chí Minh, 15, 166-172 80 Mai Trọng Khoa, Trần Đình Hà, Phạm Cẩm Phương cs (2016), Xác định đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ bệnh viện Bạch Mai Tạp chí ung thư học Việt Nam, 2, 235-242 81 Wang S, Yu B, Ng C.C cs (2015), The suitability of small biopsy and cytology specimens for EGFR and other mutation testing in non-small cell lung cancer Translational Lung Cancer Research, 4, 119-125 82 Li A.R, Chitale D, Riely G.J cs (2008), EGFR Mutations in Lung Adenocarcinomas Clinical Testing Experience and Relationship to EGFR Gene Copy Number and Immunohistochemical Expression The Journal of Molecular Diagnostics: JMD, 10, 242-248 83 Elison G, DonaldE, McWalter G cs (2010), A comparison of ARMS and DNAsequencing for mutation analysis in clinical biopsy samples Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 29, doi: 10.1186/1756-99661129-1132 84 D'Angelo S.P, Pietanza M.C, Johnson M.L cs (2011), Incidence of EGFR Exon 19 Deletions and L858R in Tumor Specimens From Men and Cigarette Smokers With Lung Adenocarcinomas Journal of Clinical Oncology, 29, 2066-2070 85 Tạ Văn Tờ, Lê Hoàng Minh, Phạm Hùng Vân cs (2012) Nghiên cứu dịch tễ học mức phân tử bệnh lý ung thư phổi không tế bào nhỏ, dạng tuyến, giai đoạn tiến triển, bệnh nhân châu Á nhằm đánh giá tình trạng đột biến gen EGFR: Nghiên cứu PIONEER 86 Thomas A, Chen Y, Yu T cs (2015), Trends and characteristics of young non-small cell lung cancer patients in the United States Frontier in Oncology, 5, 10.3389/fonc.2015.00113 87 Liam C.K, Lim K.H Wong C.M (2002), Non-small Cell Lung Cancer in Very Young and Very Old Patients* Chest, 121, 354-357 88 Subramanian J, Morgensztern D, Goodgame B cs (2010), Distinctive characteristics of non-small cell lung cancer (NSCLC) in the young: a surveillance, epidemiology, and end results (SEER) analysis Journal of Thoracic Oncology, 5, 23-28 89 Hsu C.H, Tseng C.H, Chiang C.J cs (2016), Characteristics of young lung cancer: Analysis of Taiwan's nationwide lung cancer registry focusing on epidermal growth factor receptor mutation and smoking status Oncotarget, 7, 46628-46635 90 Gahr S, Stoehr R, Geissinger E cs (2013), EGFR mutational status in a large series of Caucasian European NSCLC patients: data from daily practice British Journal of Cancer, 109, 1821-1828 91 Tomizawa Y, Iijima H, Sunaga N cs (2005), Clinicopathologic significance of the mutations of the epidermal growth factor receptor gene in patients with non-small cell lung cancer Clinical Cancer Research, 11, 6816-6822 92 Lai Y, Zhang Z, Li j cs (2013), EGFR Mutations in Surgically Resected Fresh Specimens from 697 Consecutive Chinese Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Their Relationships with Clinical Features International Journal of Molecular Sciences, 14, 24549-24559 93 Skov BG, Høgdall E, Clementsen P cs (2015), The prevalence of EGFR mutations in non-small cell lung cancer in an unselected Caucasian population APMIS, 123, 108-115 94 Dong Y.J, Cai Y.R, Zhou L.J cs (2016), Association between the histological subtype of lung adenocarcinoma, EGFR/KRAS mutation status and the ALK rearrangement according to the novel IASLC/ATS/ERS classification Oncology Letters, 11, 2552-2558 95 Kim H.JChoi E.Y, Jin H.J et al (2014), Relationship Between EGFR Mutations and Clinicopathological Features of Lung Adenocarcinomas Diagnosed via Small Biopsies Anticancer Research, 34, 3189-3196 96 Villa C, Cagle P.T, Johnson M cs (2014), Correlation of EGFR Mutation Status With Predominant Histologic Subtype of Adenocarcinoma According to the New Lung Adenocarcinoma Classification of the International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society Arch Pathol Lab Med, 138, 97 Song Z, Zhu H, Guo Z cs (2013), Correlation of EGFR mutation and predominant histologic subtype according to the new lung adenocarcinoma classification in Chinese patients Med Oncol, 30, doi: 10.1007/s1203212013-10645-12031 98 Tsuta K, Kawago M, Inoue E cs (2013), The utility of the proposed IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma subtypes for disease prognosis and correlation of driver gene alterations Lung Cancer, 81, 371-376 99 Liu J, XY L, YQ Z cs (2014), Genotype-phenotype correlation in Chinese patients with pulmonary mixed type adenocarcinoma: Relationship between histologic subtypes, TITF-1/SP-A expressions and EGFR mutations Pathology - Research and Practice, 210, 176-181 100 Girad N, Sima C.S, Jackman D.M cs (2012), Nomogram to predict the presence of EGFR activating mutation in lung adenocarcinoma European Respiratory Journal, 39, 366-372 101 Kadota K, Yeh Y.C, D'Angelo S.P cs (2014), Associations between mutations and histologic patterns of mucin in lung adenocarcinoma: Invasive mucinous pattern and extracellular mucin are associated with KRAS mutation 102 Yoshizawa A, Motoi N, Riely G.J cs (2011), Impact of proposed IASLC/ATS/ERS classification of lung adenocarcinoma: prognostic subgroups and implications for further revision of staging based on analysis of 514 stage I cases Modern Pathology, 24, 653-664 103 Zenali M.J, Weissferdt A, Solis L.M cs (2015), An update on clinicopathological, immunohistochemical, and molecular profiles of colloid carcinoma of the lung Hum Pathol, 46, 836-842 104 Finber K.E, Sequist L.V, Joshi V.A cs (2007), Mucinous differentiation correlates with absence of EGFR mutation and presence of KRAS mutation in lung adenocarcinomas with bronchioloalveolar features Journal of Molecular Diagnostics, 9, 320-326 105 Pelosi G, Fraggetta F, Pasini F cs (2001), Immunoreactivity for thyroid transcription factor-1 in stage I non-small cell carcinomas of the lung Am J Surg Pathol, 25, 363-372 106 Ma Y, Fan M, Dai L cs (2015), The expression of TTF-1 and Napsin A in early-stage lung adenocarcinoma correlates with the results of surgical treatment Tumour Biol, 36, 8085-8092 107 Anagnostou V.K, Syrigos K.N, Bepler G cs (2009), Thyroid transcription factor is an independent prognostic factor for patients with stage I lung adenocarcinoma Journal of Clinical Oncology, 27, 271-278 108 Somaiah N, Fidler M.J, Garrett-Mayer E cs (2014), The Relationship between TTF-1 Expression and EGFR Mutations in Lung Adenocarcinomas Oncoscience, 1, 522-528 109 Zhao Q, Xu S, Liu J cs (2015), Thyroid transcription factor-1 expression is signifcantly associated with mutations in exon 21 of the epidermal growth factor receptor gene in chinese patients with lung adenocarcinoma OncoTargets and Terapy, 8, 2469-2478 110 Yatabe Y, Matsuo K Mitsudomi T (2011), Heterogeneous distribution of EGFR mutations is extremely rare in lung adenocarcinoma J Clin Oncol, 29, 2972-2977 ... phổ biến tần suất, đặc điểm đột biến gen EGFR mối liên quan với dấu ấn TTF1, thực đề tài “ Đặc điểm mô bệnh học, mối liên quan đột biến gen EGFR với bộc lộ dấu ấn TTF1 bệnh nhân ung thư bi ểu mô. .. chủ yếu với UTBM vảy (nếu CK7, TTF1 không bộc l ộ p40 bộc lộ lan t ỏa trường hợp chẩn đoán UTBM vảy) 1.5 Đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi 1.5.1 Đặc điểm phân tử EGFR EGFR hay... qua nhuộm đặc biệt mơ u) (như TTF1 dương tính) 1.3.3 Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phổi 1.3.3.1 Ung thư biểu mô tuyến xâm nhập thông thư ng Về cấu trúc, UTBMT xâm nhập thơng thư ng