ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ PHÁC đồ PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU mô TUYẾN của PHỔI GIAI đoạn IV tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI

TRƯƠNG VĂN SÁNGĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN CỦA PHỔI GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y H

TRƯƠNG VĂN SÁNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN CỦA PHỔI GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯƠNG VĂN SÁNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN CỦA PHỔI GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Chuyên ngành : Ung Thư

Mã số : 60720149

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Vũ Hồng Thăng

2 TS.BS Phạm Văn Thái

HÀ NỘI – 2018

BN : Bệnh nhân

MRI : Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ) RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)

UTPKPTBN : Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

(Tổ chức Y tế thế giới)

EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor

PS : Performance Status (chỉ số toàn trạng)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ 4

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 5

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 5

1.2.2 Cận lâm sàng 7

1.2.3 Chẩn đoán xác định 9

1.3 Chẩn đoán giai đoạn 9

1.4 Các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV 11

1.5 Điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển 12

1.5.1 Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển 12

1.5.2 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả phác đồ pemetrexed – carboplatin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn IV 13

1.6 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu 13

1.6.1 Pemetrexed 13

1.6.2 Carboplatin 15

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Đối tượng nghiên cứu 17

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 17

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 17

2.2 Phương pháp nghiên cứu 17

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 17

2.2.2 Cỡ mẫu 17

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 18

2.2.4 Các bước tiến hành 18

2.3 Phân tích và xử lí số liệu 23

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 23

3.1.1 Tuổi và giới 25

3.1.2 Tình trạng hút thuốc 25

3.1.3 Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng PS 25

3.1.4 Triệu chứng lâm sàng 26

3.1.5 Cận lâm sàng 27

3.2 Kết quả điều trị của phác đồ pemetrexed – carboplatin trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV 29

3.3 Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ pemetrexed – car boplatin 31 3.3.1 Trên hệ tạo huyết 31

3.3.2 Ngoài hệ tạo huyết 31

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 32 4.1 Bàn luận về các đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu 32

4.2 Bàn luận về hiệu quả của phác đồ Pemetrexed-Carboplatin 32

4.3 Bàn luận về tác dụng không mong muốn của phác đồ Pemetrexed-Carboplatin 32

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 32

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 32

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Đánh giá giai đoạn bệnh 11

Bảng 2.1 Phân độ tác dụng không mong muốn theo WHO 21

Bảng 3.6 Đặc điểm vị trí tổn thương u nguyên phát 27

Bảng 3.7 Kích thước khối u nguyên phát 27

31

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và chết của ung thư phổi (tính trên 100.000 dân) tại các

khu vực trên thế giới 3

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân theo giới 25

Biểu đồ 3.2 Phân loại bệnh nhân theo nhóm tuổi 25

Biểu đồ 3.3 Vị trí u phải hoặc trái trên CLVT 27

Biểu đồ 3.4 Vị trí u trung tâm hay ngoại vi trên CLVT 27

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Công thức hóa học và dạng đóng gói của Pemetrexed 13

Hình 1.2 Công thức hóa học và hình ảnh đóng gói của Carboplatin 15

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi nguyên phát (ung thư phế quản) thường gọi tắt là ung thư phổi(UTP) là khối u ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản tận, phế nang

hoặc từ các tuyến phế quản [1].

Ước tính đến năm 2020, số ca mắc mới ung thư phổi cả hai giới tại Việt Nam

là hơn 34.000 ca [2] Bệnh không chỉ ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe tínhmạng của người bệnh vì đa số bệnh nhân đều được chẩn đoán ở giai đoạn muộn mà

còn làm ảnh hưởng đến kinh tế của gia đình bệnh nhân cũng như xã hội Ung thư

phổi là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới, và có xu hướngngày càng gia tăng

Theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhóm chính

là UTP tế bào nhỏ và UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN), trong đó UTPKTBNchiếm khoảng 80 – 85% Biểu hiện lâm sàng ung thư phổi rất phong phú, nhưnggiai đoạn đầu ung thư phổi thường diễn biến âm thầm, biểu hiện kín đáo Khi cóbiểu hiện lâm sàng thì đa số bệnh đã ở giai đoạn muộn không còn khả năng điều trịtriệt căn [3], [4]

Biện pháp điều trị chính đối với UTPKTBN giai đoạn di căn xa là điều trịtoàn thân Cho đến nay, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị nhóm bệnh nhânnày nhưng hóa chất vẫn đóng vai trò quan trọng trong điều trị UTP, đặc biệt ởnhững BN không biết hoặc có tình trạng đột biến gen EGFR âm tính, ALK âm tính,ROS 1 âm tính và PDL1 âm tính

Các Platium (bao gồm các Carboplatin, Cisplatin) là thuốc cơ bản trongphác đồ hóa chất điều trị UTPKTBN Theo nhiều nghiên cứu, Carboplatin có tácdụng phụ ít hơn Cisplatin Pemetrexed là một thuốc kháng folate thế hệ sau, có hiệulực mạnh hơn và hoạt tính chống khối u mạnh hơn 5-FU, metrotrexate hoặcraltitrexed [5], [6]

Hiện nay, đã có một số báo cáo về hiệu quả của phác đồ Pemetrexed –carboplatin, nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh giá về hiệu quả cũng như mức

độ an toàn của phác đồ pemetrexed – carboplatin trong điều trị bước 1 UTPKTBN

giai đoạn muộn tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai Vì

vậy, chúng tôi tiến hành làm đề tài này nhằm hai mục tiêu:

1 Đánh giá đáp ứng phác đồ Pemetrexed – Carboplatin trong điều trị bước một bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV

2 Nhận xét một số tác dụng phụ không mong muốn của phác đồ Pemetrexed – Carboplatin.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

Tại Việt Nam và trên thế giới, UTP là loại ung thư phổ biến nhất trong vàithập kỷ qua và tăng nhanh trong những năm gần đây [7] UTP là loại ung thư đứnghàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới Năm 2002, trên thế giới cókhoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc UT, đến năm

2008 số người mới mắc UTP lên đến 1.608.800 người, trong đó có 1.378.400 ngườichết, nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 34/100.000 dân và ở

nữ là 13,5/100.000 dân [7]

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và chết của ung thư phổi (tính trên 100.000 dân)

tại các khu vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012)

Tại Việt Nam ghi nhận cho thấy UTP có tỉ lệ mắc cao ở cả 2 giới Tại thànhphố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 – 1998, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là26,9/100.000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân, tăng lên 29,5/100.000 dân ở nam và12,4/100.000 dân ở nữ năm 2003 Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP

đã tăng từ 24,6/100.000 dân giai đoạn 1996 – 1999 lên 39,5/100.000 dân giai đoạn

2001 – 2004 ở nam và từ 8,6 năm 1998 lên 10,5/100.000 dân giai đoạn 2001 – 2004

ở nữ [1], [8, 73–80]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

- Thuốc lá: Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính gây UTP 90% trường hợp UTP

có liên quan đến hút thuốc lá Những người hút trên 1 bao thuốc/ngày thì nguy cơtăng lên 10 – 20 lần Mức độ tăng nguy cơ tùy theo loại tế bào ung thư, nguy cơ ungthư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở những người hút thuốc tăng

5 – 20 lần, trong khi nguy cơ bị ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) và ung thư biểu

mô tế bào lớn tăng 2 – 5 lần so với những người không hút thuốc [9]

- Tuổi: Ở cả hai giới, tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40 Phầnlớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 35 – 75, đỉnh cao là ở lứa tuổi 55 – 65 Đây lànhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [10]

- Giới: Nam hay gặp nhiều hơn nữ, hiện nay tỷ lệ nam/nữ là 4/1

- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá: Do chất thải môi trường,chất thải từ động cơ, xe máy, ô tô, các chất phóng xạ, arsen, hydrocacbon, các yếu

UTPKTBN [1], [11], [9].

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng của UTP rất khác nhau Ở giai đoạn sớm bệnh thườngkhông có triệu chứng Các triệu chứng lâm sàng đặc biệt ít ở các trường hợp khối uxuất phát từ ngoại vi phổi Có khoảng 5% – 10% bệnh nhân UTP không có biểuhiện triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán mà tình cờ khám sức khỏe hoặc đến viện vìmột bệnh khác và được chụp X quang phát hiện bệnh Tuy nhiên đại đa số UTPđược phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú:

 Các biểu hiện tại chỗ của bệnh

 Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ

 Các hội chứng cận u

 Các biểu hiện di căn xa

 Các triệu chứng toàn thân [1], [10], [11]

1.2.1.1 Các biểu hiện tại chỗ của bệnh

- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP chiếm khoảng 50% sốbệnh nhân Ho trong UTP do nhiều yếu tố, có thể do khối u ở trung tâm, viêm phổitắc nghẽn, đã di căn nhu mô hoặc tràn dịch màng phổi

- Ho máu: Có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng ít, lẫn với đờm thànhdạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc máu đơn thuần

- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTP giai đoạnrất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất

- Khó thở: Là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhân UTP và thường tăngdần Các nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm: khối u gây tắc nghẽnkhí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim hoặc ở bệnhnhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo

- Viêm phổi, áp xe phổi: Có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối uchèn ép gây ứ đọng đờm làm tăng khả năng nhiễm trùng Các bệnh nhân bị áp xephổi nên được soi phế quản ống mềm để xem có chít hẹp phế quản hay không

1.2.1.2 Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ

- Khàn tiếng

- Nấc: Do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị

- Khó nuốt hoặc nuốt đau: Do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản

- Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào khíquản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên

- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Là một biến chứng tương đối thường gặp củaUTP, chủ yếu là do các hạch cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối u nguyênphát ở thùy trên lan rộng về trung tâm, biểu hiện gây sưng nề mặt, đỏ mặt, ho, cáctĩnh mạch cổ và ngực giãn

- Hội chứng Pancoast – Tobias: Đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng

da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn

ép đám rối thần kinh cánh tay

- Hội chứng Claude – Bernard – Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửamặt da khô đỏ do u phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinhvùng cổ

- Tràn dịch màng phổi, màng tim

- Viêm bạch huyết lan tỏa

1.2.1.3 Các hội chứng cận u

- Hội chứng tăng canxi huyết

- Hội chứng hạ natri máu ác tính

- Hội chứng tăng tiết ACTH

- Các hội chứng cơ xương khớp cận u

- Các biểu hiện về da: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa

- Hội chứng huyết học

1.2.1.4 Các biểu hiện di căn xa

- Di căn não

- Di căn xương

- Di căn gan

- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng

- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: Da, mô mềm, tụy, ruột,buồng trứng và tuyến giáp

1.2.1.5 Các biểu hiện toàn thân

- Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến

- Thiếu máu, sốt

Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu

nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán

1.2.2 Cận lâm sàng

1.2.2.1 Chẩn đoán hình ảnh

- Chụp X quang phổi thường thẳng – nghiêng: Chụp X quang phổi chuẩn cóvai trò quan trọng trong chẩn đoán cũng như phân biệt tính chất lành tính hay áctính của một tổn thương Chụp X quang phổi chuẩn cung cấp nhiều thông tin quantrọng như vị trí, kích thước, ranh giới, sự xâm lấn của tổn thương Tuy nhiên, khóxác định được khối u nằm ở thuỳ sau, thùy giữa hay những hạch cạnh rốn phổi dicăn Phim X quang thường cho phép phát hiện khối u có kích thước ≥ 1cm

- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có thể xác định được vị trí, mật độ, cấu trúc, sựphát triển, xâm lấn, mức độ lan tràn của tế bào ung thư vào hạch trung thất, di căn

xa và góp phần xếp loại giai đoạn bệnh [12]

- Chụp cộng hưởng từ: Cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging –MRI) được chỉ định khi có di căn xa, đặc biệt là di căn não, các tổn thương ở đỉnhphổi hay ống sống, thành ngực hay mạch máu lớn Trong các trường hợp này, MRI

có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn chụp CLVT Tuy nhiên, một số nghiên cứu chothấy MRI không tỏ ra vượt trội hơn CLVT trong việc đánh giá đường kính khối u ởtrung tâm và thua kém chụp CLVT khi xác định những khối u phổi ngoại vi [15]

- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng

1.2.2.2 Chẩn đoán Y học hạt nhân

- Chụp PET/ CT: Là phương pháp rất có giá trị trong đánh giá di căn hạch, các

di căn xa mà không phát hiện được bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh quiước Tuy nhiên, PET/CT bị hạn chế trong trường hợp BN có đái tháo đường vàđánh giá di căn não

- Xạ hình xương bằng máy SPECT

Giúp phát hiện các tổn thương di căn xương, kể cả những tổn thương mà trênchẩn đoán hình ảnh (X quang, CT) chưa thấy, đánh giá được toàn bộ hệ thốngxương của cơ thể Từ đó, giúp cho việc chẩn đoán giai đoạn bệnh được chính xác,lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp

1.2.2.3 Nội soi phế quản

Nội soi phế quản ống mềm là phương pháp an toàn, hiệu quả cao, cho phépquan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ utới carina, do đó giúp phân loại UTP chính xác hơn

1.2.2.4 Xét nghiệm mô bệnh học

Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học: Có thể sinhthiết qua nội soi phế quản, sinh thiết kim xuyên thành ngực có sự hướng dẫn củaCLVT trước phẫu thuật hoặc xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật

Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO 2014 [3] [4]:

- Ung thư biểu mô tuyến

- Ung thư biểu mô tế bào vảy

- Ung thư biểu mô tế bào lớn

- Ung thư biểu mô tuyến vảy

- U thần kinh nội tiết

- Ung thư biểu mô đa hình

- Ung thư biểu mô tế bào thoi

- Ung thư biểu mô tế bào khổng lồ

- Ung thư biểu mô sarcom

- U nguyên bào phổi

- Các u không phân loại và u khác

1.2.2.5 Tế bào học

Chẩn đoán tế bào học là một phương pháp đơn giản chẩn đoán UTP, nhưng ítgiá trị do không phân loại được mô bệnh học: Chọc hút tế bào hạch, chọc dò dịchmàng phổi xét nghiệm tế bào, xét nghiệm tìm tế bào ác tính trong dịch tiết phế quản.

1.2.2.6 Xét nghiệm sinh học phân tử

Các kỹ thuật sinh học phân tử: FISH, PCR, giải trình tự gen giúp xác định tìnhtrạng đột biến gen trong UTP (EGFR, ALK, ROS 1, BRAF,…), từ đó giúp lựa chọncác biện pháp điều trị địch phù hợp

- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa máu

1.2.3 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định dựa trên triệu chứng lâm sàng, cân lâm sàng, trong đó môbệnh học là tiêu chuẩn vàng xác đinh ung thư phổi và giúp chẩn đoán typ mô bệnhhọc [1, 164]

1.3 Chẩn đoán giai đoạn

Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2010:

T: khối u nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào UT trong dịch tiết

hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặcnội soi phế quản

T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis Ung thư tại chỗ

T1: Khối u ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng phổi,

không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thùykhi thăm khám bằng nội soi:

T1a: Khối u ≤ 2cm

T1b: 2cm < khối u ≤ 3cm

T2: 3cm < khối u ≤ 7cm hoặc u có bất kì một trong các dấu hiệu sau:

Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm

Xâm lấn lá tạng màng phổi

Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới

vùng rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổiT2a: 3cm < khối u ≤ 5cm

T2b: 5cm < khối u ≤ 7cm

T3: Khối u > 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành phần

sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), cơ hoành,thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối

u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhưng không xâm lấn carina; hoặckhối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay cómột hay vài nhân UT nằm rải rác trong cùng thùy phổi

T4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành phần

sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặtngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân UT rải rác ở

thùy phổi khác cùng bên [1], [13].

N: Hạch vùng

Nx: Hạch vùng không xác định được

N0: Không có di căn hạch vùng

N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và/hoặc hạch rốn phổi cùng

bên, hạch trong phổi, bao gồm cả những hạch di căn bằng con đườngxâm lấn trực tiếp

N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc

thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn [1], [13].

M: Di căn

Mx: Không đánh giá được di căn

M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch màng

phổi, màng tim ác tính

M1b: Di căn xa.

Bảng 1.1: Đánh giá giai đoạn bệnh

1.4 Các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV

Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, xạ trị, và các phương phápđiều trị toàn thân bao gồm hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch, trong đó điều trịbằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ

có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật được Liệupháp đa mô thức đã và đang tiếp tục được vận dụng tối đa để tăng sống thêm chocác bệnh nhân UTP Điều trị trúng đích là chiến lược mới trong điều trị UTP hiệnnay Chỉ định điều trị UTPKTBN chủ yếu phụ thuộc vào giai đoạn bệnh

Các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV:

- Phẫu thuật không được chỉ định trong giai đoạn này

- Hóa chất có platinum kết hợp với pemetrexed, paclitaxel, gemcitabine,docetaxel, vinorelbine Điều trị hóa chất bước 2 với docetaxel, pemetrexed, hayerlotinib đều có tác dụng cải thiện thời gian sống thêm với bệnh nhân có thể trạng tốt

- Điều trị đích với thuốc ức chế tyrosin kinase ở nhóm bệnh nhân có độtbiến EGFR

- Xạ trị có tác dụng tốt để giảm nhẹ triệu chứng của bệnh Trường hợp di cănnão đơn độc có thể phẫu thuật cắt bỏ nhân di căn sau đó xạ trị toàn não Nếu di căn

não đa ổ nên được cân nhắc điều trị xạ trị toàn não [1], [10], [17].

1.5 Điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển

1.5.1 Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển

Hóa trị

Các phác đồ hóa chất khác nhau bao gồm hóa chất đơn trị hay đa trị đã đượcnghiên cứu ở rất nhiều thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên và được tổng kếtlại ở các phân tích gộp Một số kết luận được đưa ra:

- Phác đồ gồm ba loại hóa chất không những không cải thiện thời gian sốngthêm mà còn có nhiều tác dụng không mong muốn so với phác đồ gồm hai loạihóa chất

- Phác đồ có platinum tỏ ra hiệu quả hơn so với phác đồ không có platinum.Platium kết hợp với pemetrexed, vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabinegiúp cải thiện thời gian sống thêm tương tự nhau nhưng có tác dụng không mongmuốn khác nhau

- Riêng pemetrexed có tác dụng tốt hơn đối với UTP có mô bệnh học khôngphải tế bào vảy so với các loại hóa chất khác

Điều trị đích

Trong những năm gần đây, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật trong Ysinh học, đã có nhiều tiến bộ mới trong điều trị ung thư phổi nói chung, trong đó cóung thư phổi không phải tế bào nhỏ Đặc biệt, trong lĩnh vực sinh học phân tử, cácnhà khoa học đã tìm ra các thuốc mới, tác động vào các phân tử đặc hiệu mà cácphân tử này cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển khối u Phương phápnày còn được gọi là điều trị đích

Điều trị miễn dịch

Hiện nay, điều trị ung thư theo liệu pháp miễn dịch là bước đột phá vượt bậcđược áp dụng trong trị liệu bệnh ung thư phổi Liệu pháp miễn dịch ung thư (CancerImunotherapy), đây là kỹ thuật kích thích hệ thống miễn dịch của người bệnh để tấncông lại các tế bào, khối u ác tính

1.5.2 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả phác đồ pemetrexed – carboplatin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn IV

Masaru Ito, Nobuyuki Horita và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu bao gồm 285bệnh nhân Tỷ lệ sống thêm toàn bộ trung bình và tỷ lệ sống thêm không tiến triển

là 14,9 tháng (khoảng tin cậy 95% [95% CI], 12,0–18,4) và 5,4 tháng (95% CI, 4,5–

6,4), tương ứng Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 34,0% (KTC 95%, 27,5–40,5) Các tácdụng phụ về huyết học như giảm bạch cầu trung tính (≥ grade 3; 48,3%; 95% CI,40.1–56.6), giảm tiểu cầu (≥ grade 3; 27.9%; CI 95%, 15.8–39.9) và thiếu máu (≥grade 3; 17.1% 95% CI, 8,3-25,8) thường xuyên được quan sát thấy Tuy nhiên,giảm bạch cầu do sốt (6,8%; CI 95%, 0,2-13,3), buồn nôn (≥ grade 3; 0%; 95% CI,0,0-4,4%) và tử vong liên quan đến điều trị (0,6%; CI 95%, 0– 5,4%) là hiếm [6]

Có nhiều bài báo cáo về điều trị hóa chất phác đồ Pemetrexed + Carboplatin

ở bệnh nhân UTPKTBN loại biểu mô tuyến cho đáp ứng tốt (GS.TS Mai TrọngKhoa, PGS.TS Phạm Cẩm Phương, TS.Phạm Văn Thái - Trung tâm Y học hạt nhân

và ung bướu Bạch Mai)[18]

1.6 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

- U trung biểu mô màng phổi ác tính không thể phẫu thuật và chưa hóa trị (kếthợp platinum) [19]

 Cách dùng và liều dùng:

- Uống corticosteroid (tương đương dexamethason) 4 mg x 2 lần/ngày vàongày trước, ngày tiêm truyền và ngày sau khi tiêm truyền pemetrexed

- Bổ sung ít nhất 5 liều acid folic (hoặc chế phẩm nhiều vitamin chứa acidfolic (350 – 1000 mcg) trong 7 ngày trước liều pemetrexed đầu tiên, tiếp tục uốngtrong đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều pemetrexed cuối cùng

- Tiêm tĩnh mạch vitamin B12 (1000 mcg) trong tuần trước liều pemetrexed đầutiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó (có thể cùng ngày với pemetrexed)

- Phối hợp carboplatin : Ngày thứ nhất mỗi chu kỳ 21 ngày: tiêm truyền tĩnhmạch pemetrexed trong 10 phút liều 500 mg/m2 diện tích da, khoảng 30 phút sau,tiêm truyền carboplatin trong 2 giờ AUC = 5 Chống nôn và bù nước trước và/hoặcsau tiêm truyền carboplatin [5], [6], [20]

cơ tim mạch từ trước, điều trị tia xạ, suy thận, có thai, lái xe, vận hành máy móc

 Tác dụng không mong muốn:

- Giảm bạch cầu trung tính, bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm Hb, giảm tiểu cầu

- Viêm kết mạc, ban, rụng tóc

- Tiêu chảy, viêm miệng, họng, nôn, buồn nôn, chán ăn, táo bón, khó tiêu, mệtmỏi, mất nước

- Bệnh thần kinh cảm giác, loạn vị giác

- Tăng creatinin, giảm độ thanh thải creatinin

 Tương tác thuốc:

Thận trọng phối hợp: aminoglycosid, thuốc lợi tiểu quai, hợp chất platin,cyclosporin, probenecid, penicillin, NSAID (liều cao), aspirin, thuốc uống chống đông

1.6.2 Carboplatin

Hình 1.2 Công thức hóa học và hình ảnh đóng gói của Carboplatin

- Do sự hình thành dạng thuốc hoạt hóa và gắn kết với DNA tương đối chậmnên tác dụng của nó không mãnh liệt như cisplatin, độc tính của thuốc, nhất là vớithận ít nghiêm trọng hơn so với Cisplatin

- Đường thanh thải chính đối với Carboplatin là qua thận Carboplatin thườngđược ưa dùng đối với người bệnh bị suy thận, hoặc có nguy cơ cao bị nhiễm độc taihoặc thần kinh

 Chỉ định:

- Ung thư phế quản phổi

- Ung thư dạng biểu bì (ung thư đầu mặt cổ, cổ tử cung, bàng quang)

- Ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng