ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ PHÁC đồ PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU mô TUYẾN của PHỔI GIAI đoạn IV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI TRNG VN SNG ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị PHáC Đồ PEMETREXED CARBOPLATIN TRÊN BệNH NHÂN UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN CủA PHổI GIAI §O¹N IV LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRƯƠNG VĂN SÁNG ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị PHáC Đồ PEMETREXED CARBOPLATIN TRÊN BệNH NHÂN UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN CủA PHổI GIAI ĐOạN IV Chuyờn ngnh: Ung Th Mó s: 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Hồng Thăng TS Phạm Văn Thái HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ suốt trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Phó giáo sư, Tiến sỹ Vũ Hồng Thăng – Phó trưởng Bộ mơn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, phó trưởng Khoa nội bệnh viện K Trung ương, người thầy hướng dẫn dành nhiều thời gian tận tình giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ Phạm Văn Thái - Phó Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, Chủ nhiệm Bộ môn Y học hạt nhân Trường Đại học Y Hà Nội tận tình hướng dẫn, góp nhiều ý kiến quý báu tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập thực luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Phó giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Văn Hiếu - Chủ tịch Hội đồng thầy, cô Hội đồng dành cho em lời nhận xét q báu, góp ý xác đáng giúp em hồn thành luận văn Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tồn thể thầy mơn Ung thư Trường Đại Học Y Hà Nội, thầy cô, anh chị Bệnh viện K Trung ương Trung tâm Y học hạt nhân Ung Bướu Bệnh viện Bạch Mai giúp đỡ suốt trình học tập truyền đạt kiến thức cho tơi để hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn đồng nghiệp Trường Cao đẳng Y tế Thái Bình, Trung tâm Ung bướu tỉnh Thái Bình, bạn bè gia đình giúp đỡ động viên tơi q trình hồn thành luận án Nhân dịp này, tơi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè động viên, giúp đỡ học tập, phấn đấu trưởng thành sống nghiệp Hà Nội, ngày… tháng…… năm 2019 Trương Văn Sáng LỜI CAM ĐOAN Tôi Trương Văn Sáng, học viên lớp cao học khóa 26, chuyên ngành Ung thư, trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây Luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Vũ Hồng Thăng TS Phạm Văn Thái Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày … tháng… năm 2019 Người viết cam đoan Trương Văn Sáng DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AJCC : American Joint Committee on Cancer (Ủy ban phối hợp ung thư Hoa Kỳ) BN : Bệnh nhân CK : Chu kỳ CLVT : Cắt lớp vi tính ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group (Liên hiệp hội ung thư học phía đơng) MBH : Mơ bệnh học MRI : Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) OS : Overall survival (thời gian sống thêm toàn bộ) PFS : Progressive-free survival (thời gian sống thêm bệnh không tiến triển) RECIST : Respone Evaluation Criteria in Solid Tumour (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc) UICC : Union International Contre la Cancer (Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế) UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTP : Ung thư phổi UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) EGFR : Epidermal growth factor receptor (Yếu tố phát triển biểu bì) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học .3 1.1.2 Các yếu tố nguy 1.2 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng UTP loại biểu mô tuyến 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 1.2.2 Cận lâm sàng 1.2.3 Chẩn đoán xác định 13 1.3 Chẩn đoán giai đoạn UTP loại biểu mô tuyến 13 16 1.4 Các phương pháp điều trị ung thư phổi loại biểu mô tuyến giai đoạn IV .16 1.4.1 Hóa trị 17 1.4.2 Điều trị đích 18 1.4.3 Điều trị miễn dịch 19 1.5 Các thuốc hóa chất sử dụng nghiên cứu 19 1.5.1 Pemetrexed: 19 1.5.2 Carboplatin 22 1.6 Một số nghiên cứu nước kết phác đồ pemetrexed – carboplatin điều trị UTPKTBN giai đoạn IV 24 CHƯƠNG 26 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .26 2.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 26 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26 2.2 Phương pháp nghiên cứu 27 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27 Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu 27 2.2.2 Cỡ mẫu 27 Được tính theo cơng thức: Áp dụng cơng thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính tỷ lệ: 27 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu .27 2.2.4 Các bước tiến hành .27 2.3 Phân tích xử lí số liệu 31 2.4 Đạo đức nghiên cứu .31 CHƯƠNG 33 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng .33 3.1.1 Tuổi giới 33 3.1.2 Thời gian từ có triệu chứng đến vào viện 34 3.1.3 Tình trạng bệnh nhân theo ECOG: .35 3.1.4 Tình trạng hút thuốc .35 3.1.5 Triệu chứng lâm sàng 36 3.1.6 Cận lâm sàng 36 3.2 Kết điều trị phác đồ Pemetrexed - carboplatin bệnh nhân UTP loại biểu mô tuyến giai đoạn IV 40 3.2.1 Đáp ứng điều trị 40 3.2.2 Thời gian sống thêm .43 3.3 Một số tác dụng không mong muốn phác đồ pemetrexed – carboplatin 49 3.3.1 Trên hệ tạo huyết 49 3.3.2 Ngoài hệ tạo huyết 50 CHƯƠNG 51 BÀN LUẬN 51 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng .51 4.1.1 Tuổi giới 51 4.1.2 Thời gian từ có triệu chứng đến vào viện 52 4.1.3 Tình trạng hút thuốc .53 4.1.4 Chỉ số toàn trạng theo ECOG .54 4.1.5 Triệu chứng lâm sàng 55 4.1.6 Triệu chứng cận lâm sàng .57 4.1.7 Đặc điểm chất điểm khối u 59 4.2 Kết điều trị phác đồ pemetrexed – carboplatin 59 4.2.1 Đáp ứng điều trị 60 4.2.2 Thời gian sống thêm .63 4.3 Một số tác dụng phụ 66 4.3.1 Một số tác dụng phụ hệ tạo huyết 67 4.3.2 Một số tác dụng phụ hệ tạo huyết .68 KẾT LUẬN 71 KIẾN NGHỊ 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 70 Như vậy, tác dụng phụ hệ tạo huyết hệ tạo huyết gặp với tỉ lệ thấp không gặp mức độ nặng Hầu hết trường hợp gặp tác dụng phụ khắc phục dự phòng mà khơng cần giảm liều hóa chất ngừng điều trị Với hiệu mang lại tính an tồn phác đồ Pemetrexed – carboplatin lựa chọn hoàn hảo cho bệnh nhân UTP giai đoạn muộn 71 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 59 bệnh nhân chẩn đoán UTPKTBN loại biểu mơ tuyến điều trị hóa chất phác đồ pemetrexed – carboplatin Trung tâm Y học hạt nhân & Ung Bướu Bệnh viện Bạch Mai Bệnh viện K từ tháng 6/2017 đến tháng 6/2019 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng: - Đa số bệnh nhân nam giới (nam/nữ=2,7), lứa tuổi 60 - 69 tuổi (44,1%), có tiền sử hút thuốc (64,4%) - Triệu chứng lâm sàng thường gặp ho kéo dài (69,5 %), đau ngực (64,4%) - Đặc điểm hình ảnh: vị trí u ngun phát hay gặp bên trái bên phải, thùy phổi ngoại vi; kích thước u từ – cm nhiều nhất, chiếm 42,4%, tỷ lệ bệnh nhân di hạch trung thất chiếm 52,5% - Di phổi đối bên, di màng phổi (tràn dịch màng phổi), di xương chiếm nhiều nhất, tương ứng 69,5%; 27,1%; 11,9% Kết điều trị phác đồ pemetrexed – carboplatin 2.1 Đáp ứng: + Tỷ lệ đáp ứng chung phác đồ 32,2%, tỷ lệ kiểm soát bệnh 69,5% + Đáp ứng đạt 71,1% + Thể trạng bệnh nhân theo PS yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ đáp ứng + Tuổi, giới không ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng 2.2.Thời gian sống thêm: + Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình 5,9 ± 0,2 tháng + Nhóm tuổi giới khơng ảnh hưởng đến PFS 72 + Thể trạng bệnh nhân PS, tình trạng đáp ứng sau hóa trị yếu tố ảnh hưởng đến PFS + Thời gian sống trung bình tồn 14,0 ± 0,6 tháng, thời gian sống thêm dài 24, thời gian sống thêm ngắn 4,8 tháng 2.3 Một số tác dụng phụ phác đồ: hầu hết tác dụng phụ mức độ nhẹ khơng ảnh hưởng đến liệu trình liều điều trị cho bệnh nhân + Trên hệ tạo huyết: hạ bạch cầu găp 11,9% số bệnh nhân Hạ bạch cầu trung tính gặp 8,5% số bệnh nhân Thiếu máu gặp 48,2% số bệnh nhân Hạ tiểu cầu gặp 5,1% số bệnh nhân Hầu hết mức độ độc tính nhẹ + Ngồi hệ tạo huyết: tăng men gan gặp 10,2% số bệnh nhân, tăng creatinine gặp bệnh nhân Nôn, buồn nơn chiếm 5,1%, rối loạn tiêu hóa, ỉa chảy gặp bệnh nhân Tất tác dụng phụ mức độ nhẹ 73 KIẾN NGHỊ •Phác đồ Pemetrexed – carboplatin phác đồ phù hợp tính hiệu an tồn cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi giai đoạn IV, nên áp dụng rộng rãi lâm sàng sở điều trị ung thư đặc biệt tuyến sở •Thời gian nghiên cứu bị hạn chế, cỡ mẫu nhỏ nên kết chung nhiều hạn chế Vì chúng tơi kiến nghị cần có nghiên cứu lớn hơn, thời gian nghiên cứu dài hơn, thiết kế nghiên cứu hoàn chỉnh để đưa kết thuyết phục CA LÂM SÀNG Họ tên bệnh nhân: Phạm Văn M 68 tuổi Địa chỉ: Hưng Yên Lý vào viện: Ho khan kéo dài, đau ngực Bệnh sử: + Bệnh diễn biến tháng + Triệu chứng: ho khan kéo dài, đau ngực bên trái, khơng khó thở + Khám: Phát hạch thượng đòn trái kích thước 10 x 15 mm, di động Chụp CLVT: + U thùy phổi trái, kích thước 55 x 42 mm, xâm lấn màng phổi trái + Hạch trung thất 14 x 48 mm + CT ổ bụng, sọ não bình thường + CEA 4,86 ng/ml; Cyfra21 – 69,18 ng/ml Xạ hình xương: tăng tập trung phóng xạ bất thường xương sườn 4; bên trái GPB: carcinoma tuyến, khơng có đột biến gen EGFR Chẩn đốn: K phế quản trái T3N3M1 (M xương sườn) Điều trị: Pemetrexed – carboplatin Đánh giá lại sau chu kỳ: ho khan, khơng đau ngực, hạch thượng đòn trái giảm kích thước 0,7 cm, mềm, di động Không thấy tác dụng phụ, điều trị tiếp đến chu kỳ Đánh giá lại sau chu kỳ: + BN đáp ứng tốt lâm sàng + Chụp CLVT ghi nhận: u thùy phổi trái kích thước 35 x 28 mm, khơng xâm lấn màng phổi trái + Không thấy tác dụng phụ đáng kể Bệnh nhân viện, hẹn khám lại sau 01 tháng Sau điều trị trì theo dõi đến T6/2017 T10/2017 (sau 6ck) T1/2018 ( khám lại theo hẹn) TÀI LIỆU THAM KHẢO 67 F Tas, R Ciftci, L Kilic, et al (2013), Age is a prognostic factor affecting survival in lung cancer patients, Oncol Lett, 6(5), 1507-1513 68 Kohler, Ward, Mc.Carthy, et al (2011) Annual report for the country and feelings for each other, 1975-2007 J Natl Cancer Inst 103 (9): 714-736 PHỤ LỤC Bảng đánh giá thể trạng theo ECOG Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo WHO Đáp ứng hoàn Các triệu chứng biến hoàn toàn toàn Đáp ứng phần Khi có triệu chứng biến giảm nhẹ, Bệnh giữ nguyên Bệnh tiến triển không xuất thêm triệu chứng Các triệu chứng không thay đổi mức độ số lượng Xuất triệu chứng có triệu chứng nặng Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc ( RECIST) Tổn thương đo Một số quy ước Là tổn thương đo xác đường kính với đường kính lớn ≥ 20mm theo phương pháp thơng thường ≥ 10mm chụp Tổn thương không đo CT Là tổn thương khác tổn thương nói gồm tổn thương nhỏ (đường kính lớn < 20mm theo phương pháp thông thường < 10mm Là tất tổn thương đo (nêu Tổn thương đích trên) với tối đa tổn thương quan tổng cộng 10 tổn thương thể tất quan có tổn thương có đại diện Các tổn thương Tổn thương khơng phải đích ghi lại lúc trước điều trị Tất tổn thương, vị trí bệnh lại coi tổn thương khơng phải đích Các tổn thương khơng cần đo đạc ghi nhận có khơng suốt q trình theo dõi Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng phần Các mức độ đáp ứng Các tổn thương biến + Giảm ≥ 30% tổng kích thước tổn thương đích + tổn thương khơng phải đích khơng tiến triển + Hoặc: Tổn thương đích biến + tổn thương Bệnh giữ ngun khơng đích khơng tan hồn tồn, khơng tiến triển Tổn thương địch giảm 30% tăng khơng q 20% tổng kích thước + tổn thương khơng Bệnh tiến triển đích khơng tiến triển Tăng 20% tổng kích thước tổn thương đích xuất thêm tổn thương tổn thương khơng đích tiến triển Phân độ tác dụng không mong muốn theo WHO TD không mong muốn Trên huyết học Bạch cầu Tiểu cầu (x103) Huyết sắc tố (g/l) Huyết sắc tố Độ Độ Độ Độ Độ ≥4 BT BT – 3,9 75 – BT 100 – BT – 2,9 50 – 74,9 80 – 100 – 1,9 25 – 49,9 65 – 79