Nghiên cứu đặc điểm thiếu máu ở bệnh nhân ung thư điều trị tại bệnh viện ung bướu hà nội

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thiếu máu hội chứng thường gặp lâm sàng, biểu nhiều tình trạng bệnh lý nhiều nguyên nhân khác phải kể đến bệnh lý ung thư Theo số liệu điều tra, người ta ước tính có khoảng 30% dân số bị thiếu máu; tỷ lệ đặc biệt cao nước phát triển [21] Thiếu máu ảnh hưởng nghiêm trọng đến thể lực, tâm lý, trí tuệ khả lao động người Nó góp phần làm tăng tỷ lệ tử vong chung bệnh nhân bị thiếu máu nặng kéo dài Các bệnh lý ung thư thiếu máu không ảnh hưởng đến hiệu điều trị, khả kiểm sốt tình trạng tái phát sau phẫu thuật mà làm cho tình trạng bệnh nặng thêm, ảnh hưởng đến chất lượng sống thiếu máu kéo dài gây biến chứng cho tim, não Ung thư vấn đề lớn sức khỏe cộng đồng Mỗi năm tồn cầu có khoảng 12,7 triệu người mắc 7,6 triệu người tử vong bệnh Tại Việt Nam, có khoảng 150.000 người mắc 75.000 tử vong ung thư hàng năm [29] Trên thực tế lâm sàng, nhiều bệnh nhân ung thư có biến đổi tế bào máu ngoại vi thiếu máu rối loạn huyết học thường quan sát Thiếu máu thân bệnh lý ung thư gây tế bào ung thư xâm lấn đến tủy xương gây phá hủy tế bào tiền thân tế bào gốc tủy Thiếu máu biến chứng q trình điều trị hóa chất xạ trị Với bệnh nhân ung thư cần phẫu thuật máu biến chứng phẫu thuật Điều trị ung thư áp dụng rộng rãi giới Việt Nam Các phương pháp điều trị ung thư có nhiều tiến thay đổi lớn nhiên bên cạnh tác dụng phải nói đến tác dụng khơng mong muốn phương pháp Vì đồng thời tiêu diệt tế bào bệnh mà tiêu diệt tế bào lành, thuốc chống ung thư có ảnh hưởng trực tiếp đến quan tạo máu, số tế bào phản ánh trực tiếp gián tiếp tình trạng sinh lý số bệnh lý thể Do xét nghiệm tế bào máu ngoại vi cung cấp chứng sớm thay đổi tình trạng sức khỏe tiến trình bệnh lý Xuất phát từ thực tiễn nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm thiếu máu bệnh nhân ung thư điều trị bệnh viện Ung Bướu Hà Nội” với hai mục tiêu: - Nhận xét số đặc điểm thiếu máu bệnh nhân ung thư bệnh viện Ung Bướu Hà Nội - Tìm hiểu số yếu tố liên quan đến đặc điểm thiếu máu mức độ thiếu máu bệnh nhân ung thư CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Quá trình sinh hồng cầu bình thường người Sinh hồng cầu người đỉnh cao tiến hóa, q trình sinh sản tế bào hồng cầu đạt tới đỉnh cao hoàn thiện với chế điều hòa tinh tế Có thể chia sinh hồng cầu người thành ba thời kỳ chính: sinh hồng cầu thời kỳ phôi thai, sinh hồng cầu thời kỳ sơ sinh trẻ em, cuối sinh hồng cầu người trưởng thành - Sinh hồng cầu thời kỳ phôi thai: Trong tuần lễ phơi, tế bào hồng cầu có nhân tạo túi nỗn hồng Từ tuần thứ trở đi, sinh hồng cầu thực trung mô mà quan quan trọng gan lách, đến tháng thứ tủy xương, hạch tuyến ức bắt đầu sinh hồng cầu - Sinh hồng cầu thời kỳ sơ sinh trẻ em: Sau trẻ đời, sinh hồng cầu khu trú dần ba quan chính, tủy xương đóng vai trò quan trọng chủ yếu Có thể coi sinh hồng cầu giai đoạn sơ sinh trẻ em giai đoạn chuyển tiếp quan trọng đời sống cá thể, tạo yếu tố cần thiết cho thể thích nghi với ngoại cảnh - Sinh hồng cầu người trưởng thành: Ở người trưởng thành, tủy xương nơi tạo hồng cầu Sinh hồng cầu trình tiếp diễn thường xun ngày có 1/120 tổng số hồng cầu hệ tuần hoàn thể già cỗi bị phá hủy Tủy xương sinh sản hồng cầu bù trừ lại cho phá hủy sinh lý đó, cách ngày phóng thích vào máu số lượng hồng cầu tương đương với số lượng hồng cầu có 25-50ml máu người trưởng thành bình thường Khi nhu cầu thể tăng lên tủy xương phóng thích máu ngoại vi số lượng hồng cầu gấp 7-8 lần bình thường, tượng thích nghi thể Sự điều hòa q trình sinh sản hồng cầu thực chủ yếu nhờ hormon Erythropoietin (EPO) EPO glycoprotein sản xuất chủ yếu tế bào thận, phần nhỏ sản xuất tế bào gan [31] 1.1.1 Nguồn gốc dòng hồng cầu Dòng hồng cầu bắt nguồn từ tế bào tiền thân định hướng dòng hồng cầu, tế bào lại bắt nguồn từ tế bào gốc tạo máu toàn đa tủy xương Quá trình tăng trưởng biệt hóa tế bào kích thích yếu tố tăng trưởng a Các tế bào tiền thân dòng hồng cầu tủy xương: + Tế bào gốc tạo máu toàn (Pluripotential stem cells) Đây tế bào gốc non nhất, phát triển sớm nhất, chúng phát triển thành tế bào máu biệt hóa bao gồm có hồng cầu, có khả sống dài ngày tái sinh sản tốt + Tế bào gốc tạo máu đa (Multiprotential stem cell) Tế bào phát triển từ tế bào gốc tạo máu toàn năng, chúng có khả tạo tế bào gốc tạo máu tồn năng, chúng có khả tạo tế bào gốc cho nhóm tế bào, gọi tế bào gốc đa định hướng như: nhóm định hướng dòng tủy (CFU-GEMN), nhóm định hướng dòng lympho(CFU-L) + Tế bào tiền thân định hướng dòng hồng cầu Những tế bào phát triển từ tế bào gốc đa định hướng dòng tủy (CFU-GEMM) (21), gồm có: Early BFU – E: đơn vị tạo quầng dòng hồng cầu sớm Late BFU – E: đơn vị tạo quầng dòng hồng cầu muộn CFU – F: đơn vị tạo cụm hồng cầu b Các yếu tố tăng trưởng: Các yếu tố tăng trưởng sinh máu glycoprotein tham gia vào trình tự nhân lên tế bào gốc, vào trình tăng trưởng biệt hóa tế bào tiền thân định hướng khác hệ tạo máu Các yếu tố tăng trưởng sau có vai trò quan trọng sinh hồng cầu: - Interleukin (IL3): có vai trò việc sản xuất tế bào máu, cần cho nhiều giai đoạn tạo máu khác nhau, tác động tế bào gốc tạo máu tồn q trình tự nhân lên, tăng cường biệt hóa tế bào thành tế bào gốc định hướng - EPO: Là glucoprotein có tác dụng điều hòa sản xuất hồng cầu cách kích thích tủy xương tăng sinh hồng cầu Thận quan sản xuất EPO người trưởng thành, gan sản xuất lượng ít(10-14%) chủ yếu thời kỳ bào thai Sự điều hòa sản xuất EPO thông qua chế đáp ứng ngược (Feed – back) lượng oxy máu cung cấp cho thận Khi áp suất oxy nhu mô thận giảm, thận tăng tiết EPO để tăng sản xuất hồng cầu làm tăng khả vận chuyển oxy máu Khi đủ oxy cho tổ chức thận, thận giảm sản xuất EPO [35] 1.1.2 Dòng hồng cầu tủy xương: Đó tất nguyên hồng cầu trưởng thành theo hướng tổng hợp Hb dẫn đến hình thành hồng cầu trưởng thành Trong tủy xương dòng hồng cầu chiếm khoảng 10-30% tế bào tủy Người ta phân biệt giai đoạn biệt hóa dòng hồng cầu theo thứ tự mức độ trưởng thành tăng dần sau: Tiền nguyên hồng cầu (NHC), NHC ưa base, NHC đa sắc, NHC ưa acid, hồng cầu lưới (HCL), hồng cầu trưởng thành Mỗi giai đoạn trưởng thành dòng hồng cầu nhận biết đặc tính nhân nguyên sinh chất (NHC) [39] 1.1.3 Q trình trưởng thành dòng hồng cầu: Q trình biệt hóa dòng hồng cầu diễn hai tượng: thay đổi hình thái dấu ấn bề mặt a Sự thay đổi hình thái Mỗi giai đoạn trưởng thành định dòng hồng cầu xác định đặc tính nhân nguyên sinh chất Những tế bào trưởng thành kích thước chúng nhỏ Những tế bào giai đoạn non nguyên sinh chất giàu RNA, ưa base sau chúng trở nên giàu hemoglobin, ưa acid Tế bào trưởng thành nhân nhỏ cô đặc lại, trở thành hồng cầu lưới khơng có nhân Sở dĩ có thay đổi hình thái nhân nguyên sinh chất ngun hồng cầu q trình biệt hóa dòng hồng cầu hai tượng đồng thời xảy nhân nguyên sinh chất + Sự tổng hợp DNA nhân: sau tổng hợp DNA phân bào DNA nhân đơi Trong dòng hồng cầu có lần phân bào tiền nguyên hồng cầu nguyên hồng cầu ưa acid Đến giai đoạn nguyên hồng cầu ưa acid khơng phân bào nữa, sau giai đoạn này, nhân trở nên teo lại, khơng hữa ích bị tiêu tạo thành hồng cầu lưới khơng có nhân + Sự tổng hợp protein nguyên sinh chất: tổng hợp chuyên biệt, hemoglobin protein chủ yếu tổng hợp nguyên hồng cầu Sự tăng dần nồng độ hemoglobin nguyên sinh chất giải thích mức độ ưa acid tăng dần nguyên sinh chất với trưởng thành nguyên hồng cầu Dần dần tất bào quan nguyên sinh chất biến đến giai đoạn hồng cầu lưới (HCL) vết tích bào quan đó, tạo thành chất dạng hạt lưới nhuộm Blue Cresyl (vài ribosom, vài ti lạp thể, RNA khác) Tuy nhiên, số bào quan lại đủ để tổng hợp hemoglobin tiếp diễn Tất bào quan biến hồng cầu trưởng thành nồng độ hemoglobin đạt bão hòa Hai tượng: Sự tổng hợp DNA biệt hóa nguyên sinh chất xảy đồng cho giai đoạn trưởng thành định nhân tương ứng hình thái với giai đoạn trưởng thành nguyên sinh chất Khi có phá bỏ tượng đồng bệnh lý Cơ chế đồng hai tượng phân bào nhân biệt hóa ngun sinh chất chưa biết rõ dường phân bào dừng lại mà nồng độ Hb nguyên sinh chất gần bão hòa (320g/l) Điều giải thích đồng MCV MCHC tình trạng sinh lý Thực tế, MCV phụ thuộc vào số lần phân bào Nếu số lần phân bào tăng lên(trên lần) MCV giảm, có số lần phân bào giảm(dưới lần) MCV tăng Hậu MCHC đạt đến 320g/l chậm bình thường (trong trường hợp bất thường tổng hợp Hb) có thêm phân bào bổ sung kết kích thước hồng cầu nhỏ b Sự hình thành dấu ấn bề mặt (surface marker) đặc hiệu Trong trình trưởng thành, tế bào dòng hồng cầu xuất dấu ấn bề mặt, kháng nguyên hồng cầu (ABO, Rh,…) [39] 1.2 Các yếu tố ngoại sinh cần thiết cho việc tạo hồng cầu Để tạo thành hồng cầu, thể có hai q trình song song: tổng hợp DNA tổng hợp Hb Đây q trình phức tạp, đòi hỏi nhiều ngun liệu sắt, acid folic, vitamin B12, protein, cholin, thymidin, acid nicotinic, thiamin, pyridoxine, nhiều enzyme cho trình xúc tác cho q trình tổng hợp Hemoglobin có trọng lượng phân tử 64500 gồm chuỗi globin phân tử HEM HEM porphyrin có nhân pyrol kết hợp với nguyên tử sắt [17] 1.2.1 Sắt Hồng cầu chứa Hb cho phép vận chuyển O2 CO2 Hb gồm bốn chuỗi globin phân tử HEM HEM porphyrin có bốn nhân pyrol kết hợp với nguyên tử sắt Để tổng hợp hemoglobin thể phải có lượng sắt cần thiết Khối lượng sắt toàn thể 3-4 gam người lớn Sắt thể lấy từ nguồn: hấp thu sắt đường tiêu hóa(5%) từ Hb hồng cầu bị phá hủy (95%) Sau hấp thu vào máu, sắt kết hợp với globulin anpotransferrin để tạo thành transferrin vận chuyển huyết tương Đồng thời, tế bào võng nội mô thu hồi sắt từ Hb hồng cầu bị phá hủy giải phóng vào transferin huyết tương Mỗi phân tử transferin có khả cố định nguyên tử sắt Transferin mang sắt vào tủy xương để tạo thành hồng cầu phần transferin vận chuyển sắt tới mô đặc biệt: tổ chức võng nội mô gan Tại sắt giải phóng tế bào hấp thu Trong bào tương, sắt kết hợp với protein apoferritin để tạo thành ferritin dạng dự trữ sắt [31] Như sắt phân bố thành khu vực: - Khu vực chức năng: Phần lớn sắt chứa Hb (chiếm 75%) - Khu vực dự trữ: Trong hệ thống liên võng nội mô (dưới dạng ferritin hemosiderin chiếm 10 -25%) - Khu vực vận chuyển: tương đương khoảng 0,1% lượng sắt thể + Ferritin: protein tan nước, tạo thành từ Apoferritin sắt, phân tử ferritin chứa khoảng 4000 nguyên tử Fe3+ Ferritin chủ yếu tế bào huy động cách dễ dàng Sự tăng sắt tuần hoàn làm tăng tổng hợp ferritin Những dự trữ sắt liên kết chiếm 15% lượng sắt toàn thể tương đương 50% lượng sắt dự trữ Ferritin tìm thấy huyết với lượng khơng mang sắt Ferritin 10 máu tăng số bệnh như: bệnh lý nhiễm trùng, giai đoạn cấp viêm mạn tính, u lympho, Leucemia, ung thư biểu mô, thiếu máu tan máu, hủy hoại tế bào gan giảm thiếu máu thiếu sắt Sắt thải trừ qua tiết mồ hôi, nước tiểu, phân qua bong da, lơng, tóc Số lượng sắt hàng ngày (khoảng vài mg) Ở phụ nữ sắt thải trừ qua đường kinh nguyệt, trung bình 30mg chu kỳ [31] 1.2.2 Các yếu tố khác Vitamin B12 acid folic cần cho trình tổng hợp Acid Deoxyribonucleic (ADN) nguyên hồng cầu Thiếu vitamin B12 acid folic làm giảm ADN, tế bào không phân chia, khơng trưởng thành, kích thước lớn bình thường, gọi nguyên bào khổng lồ Tế bào to lượng ADN khơng đủ lượng Aid Ribonucleic (ARN) lại tăng dần lên bình thường, tế bào tăng tổng hợp hemoglobin bào quan nhiều Các hồng cầu trưởng thành có hình bầu dục khơng đều, màng mỏng đời sống ngắn [22] 1.3 Khái niệm thiếu máu phân loại thiếu máu 1.3.1 Định nghĩa thiếu máu: - Theo định nghĩa chung thừa nhận, thiếu máu xảy lượng hemoglobin đơn vị thể tích máu thấp so với giới hạn giá trị bình thường giới, lứa tuổi môi trường sống - Theo giá trị sinh học người Việt Nam bình thường thập kỷ 90- Thế kỷ XX số Hb sau: Nhóm 18-59 60-80 Giới Nồng độ Hb(g/l) Nam 151±6 Nữ 135±5 Nam 141±13 63 thường Ferritin protein giúp dự trữ sắt thể, định lượng nồng độ ferritin cung cấp dẫn tổng kho dự trữ sắt thể đưa sử dụng Sự giảm dự trữ sắt giai đoạn thiếu sắt: cung cấp không đủ cho nhu cầu, sắt giải phóng từ nguồn dự trữ phía khu vực tuần hồn, từ ferritin đại thực bào huy động cách dễ dàng, chí từ hemosiderin (khu vực huy động chậm hơn) Dựa vào số cho thấy bệnh nhân ung thư nghiên cứu chúng tơi hầu hết có dự trữ sắt tốt 4.3 Một số yếu tố liên quan tới mức độ đặc điểm thiếu máu 4.3.1 Đặc điểm thiếu máu theo nhóm tuổi giới Kết bảng 3.8 cho thấy tất trường hợp thiếu máu mức độ nặng có độ tuổi 50 tuổi Mức độ thiếu máu nhẹ vừa nhóm tuổi tương đương Phân loại kết mức độ thiếu máu theo nhóm tuổi cho thấy tỷ lệ nam giới có mức độ thiếu máu vừa nặng cao so với nữ giới (11,6% so với 6,4% 0,9% so với 0,4%) Tuy nhiên, khác biệt ý nghĩa thống kê với p>0,05 Kết phản ánh thực tế nam giới thường có thái độ chủ quan bệnh tật, bệnh họ nặng đến sở y tế để tìm kiếm điều trị Một lý đối tượng nam giới nghiên cứu chiếm tỷ lệ lớn mắc ung thư thực quản, ung thư phổi, ung thư dày ung thư đại tràng loại ung thư gây máu nhiều nhanh Ngược lại, nữ giới chiếm tỷ lệ lớn mắc ung thư tuyến giáp, ung thư tử cung, buồng trứng ung thư vú loại ung thư gây chảy máu gây chảy máu nhẹ dẫn tới thiếu máu mạn tính Khi phân tích đặc điểm thiếu máu xét theo kết giảm số lượng hồng cầu chúng tơi nhận thấy có bệnh nhân giảm số lượng hồng cầu mức nặng nên gộp nhóm giảm số lượng hồng cầu mức độ vừa mức độ 64 nặng thành nhóm giảm số lượng hồng cầu vừa nặng Kết phân tích mối liên quan mức độ giảm số lượng hồng cầu theo nhóm tuổi cho thấy bệnh nhân 30 tuổi có tỷ lệ giảm số lượng hồng cầu mức độ vừa nặng cao (chiếm 20,7%) Những bệnh nhân ung thư 50 tuổi có tỷ lệ số lượng hồng cầu bình thường cao bệnh nhân ung thư 50 tuổi Ngược lại, bệnh nhân 50 tuổi lại có tỷ lệ giảm số lượng hồng cầu mức độ vừa nặng cao nhóm bệnh nhân 50 tuổi Kết phân tích mối liên quan mức độ giảm số lượng hồng cầu theo giới tính cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nam giới giảm số lượng hồng cầu mức độ nhẹ, vừa nặng cao so với nữ giới (80,1% so với 73,9%; 13,4% so với 9,1%) Ngược lại, tỷ lệ nữ giới có số lượng hồng cầu bình thường cao so với nam giới (17,0% so với 6,5%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p