ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường týp 2 là bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính, có sự phối hợp của nhiều yếu tố nguy cơ gây bệnh. Trong đó rối loạn lipid máu là một trong các yếu tố nguy cơ thường gặp, tác động đến tiến triển, biến chứng và tử vong của bệnh. Tăng cholesterol máu làm gia tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 lên 3 - 4 lần so với bệnh nhân không mắc đái tháo đường [1]. Rối loạn lipid máu vừa là yếu tố nguy cơ đồng thời là nguyên nhân trực tiếp, quan trọng đối với quá trình hình thành xơ vữa động mạch - biểu hiện chính và cơ bản của biến chứng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Bên cạnh đó, rối loạn lipid máu còn ảnh hưởng đến kháng insulin - cơ chế bệnh sinh chủ yếu của đái tháo đường týp 2. Rối loạn lipid máu ảnh hưởng đa chiều đến bệnh, là yếu tố nguy cơ thường gặp, là mắt xích quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của biến chứng mạch máu (xơ vữa động mạch). Chính vì vậy, rối loạn lipid máu cũng chính là một trong những mục tiêu điều trị ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 [2], [3]. Nếu như rối loạn lipid máu là nguyên nhân trực tiếp, quan trọng thì rối loạn chức năng nội mạc mạch máu mà chủ yếu là suy giảm chức năng giãn mạch phụ thuộc nội mạc là biểu hiện chính và sớm của vữa xơ động mạch [4], [5]. Vì vậy, khảo sát xơ vữa động mạch ở giai đoạn tiền lâm sàng rất được quan tâm vì những lợi ích nó mang lại nếu muốn ngăn chặn hoặc làm chậm tiến triển quá trình xơ vữa. Đánh giá rối loạn chức năng nội mạc mạch máu có thể tiến hành bằng nhiều phương pháp, trong đó đo chỉ số giãn mạch qua trung gian dòng chảy FMD (FMD: Flow mediated dilation) là phương pháp có độ tin cậy cao, được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng [4]. Điều trị rối loạn lipid máu sẽ giúp cải thiện chức năng nội mạc, làm giảm hoặc ngăn ngừa nguy cơ vữa xơ động mạch. Cho đến nay, statin vẫn là thuốc lựa chọn đầu tiên để điều trị rối loạn lipid máu. Cơ chế tác dụng của thuốc làm ức chế tổng hợp cholesterol tại gan. Tuy vậy, nếu sử dụng đơn trị liệu thì tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị còn thấp ngay cả trường hợp tăng liều và đổi sang statin có cường độ mạnh [6], [7]. Ezetimibe là thuốc giảm cholesterol máu thông qua cơ chế ức chế protein vận chuyển sterol thức ăn NPC1L1 (Niemann Pick C1 like 1 protein) nằm ở niêm mạc ruột non [8], [9]. Gần đây các nhà khoa học đã phát hiện việc tăng hoạt động của protein này ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và mối liên quan giữa giảm tổng hợp cholesterol ở gan dưới tác dụng của statin được bù trừ bởi sự tăng hấp thu cholesterol ở ruột [9], [10]. Cơ chế điều hòa phản hồi này giải thích vì sao hiệu lực hạ LDL-c của statin bị giới hạn [11]. Dùng ezetimibe phối hợp với statin là giải pháp khắc phục cơ chế điều hòa phản hồi này. Vì vậy, ezetimibe là thuốc đã chứng minh lợi ích điều trị khi dùng đơn độc hoặc phối hợp với statin, được áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng tại nhiều quốc gia và các hiệp hội khuyên dùng [12], [13], [14]. Tại Việt Nam, ezetimibe được sử dụng trong điều trị rối loạn lipid máu từ năm 2012, tuy vậy chưa có báo cáo về phương thức và hiệu quả sử dụng ở bệnh nhân đặc biệt là bệnh nhân đái tháo đường. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với mục tiêu: 1. Khảo sát đặc điểm một số yếu tố nguy cơ, rối loạn lipid máu và chỉ số FMD (FMD: Flow mediated dilation) động mạch cánh tay trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện. 2. Đánh giá kết quả can thiệp của liệu pháp statin đơn độc và kết hợp với ezetimibe trên rối loạn lipid máu, một số yếu tố nguy cơ và chỉ số FMD ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện có rối loạn lipid máu.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THU HIỀN KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ LIPID MÁU, CHỈ SỐ FMD Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP MỚI PHÁT HIỆN TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ STATIN CÓ PHỐI HỢP EZETIMIBE Chuyên ngành : Nội tiết Mã số : 62720145 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường týp bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính, có phối hợp nhiều yếu tố nguy gây bệnh Trong rối loạn lipid máu yếu tố nguy thường gặp, tác động đến tiến triển, biến chứng tử vong bệnh Tăng cholesterol máu làm gia tăng tỷ lệ tử vong bệnh nhân đái tháo đường týp lên - lần so với bệnh nhân không mắc đái tháo đường [1] Rối loạn lipid máu vừa yếu tố nguy đồng thời nguyên nhân trực tiếp, quan trọng trình hình thành xơ vữa động mạch - biểu biến chứng mạch máu bệnh nhân đái tháo đường týp Bên cạnh đó, rối loạn lipid máu ảnh hưởng đến kháng insulin - chế bệnh sinh chủ yếu đái tháo đường týp Rối loạn lipid máu ảnh hưởng đa chiều đến bệnh, yếu tố nguy thường gặp, mắt xích quan trọng chế bệnh sinh biến chứng mạch máu (xơ vữa động mạch) Chính vậy, rối loạn lipid máu mục tiêu điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp [2], [3] Nếu rối loạn lipid máu nguyên nhân trực tiếp, quan trọng rối loạn chức nội mạc mạch máu mà chủ yếu suy giảm chức giãn mạch phụ thuộc nội mạc biểu sớm vữa xơ động mạch [4], [5] Vì vậy, khảo sát xơ vữa động mạch giai đoạn tiền lâm sàng quan tâm lợi ích mang lại muốn ngăn chặn làm chậm tiến triển trình xơ vữa Đánh giá rối loạn chức nội mạc mạch máu tiến hành nhiều phương pháp, đo số giãn mạch qua trung gian dòng chảy FMD (FMD: Flow mediated dilation) phương pháp có độ tin cậy cao, sử dụng phổ biến thực hành lâm sàng [4] Điều trị rối loạn lipid máu giúp cải thiện chức nội mạc, làm giảm ngăn ngừa nguy vữa xơ động mạch Cho đến nay, statin thuốc lựa chọn để điều trị rối loạn lipid máu Cơ chế tác dụng thuốc làm ức chế tổng hợp cholesterol gan Tuy vậy, sử dụng đơn trị liệu tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị thấp trường hợp tăng liều đổi sang statin có cường độ mạnh [6], [7] Ezetimibe thuốc giảm cholesterol máu thông qua chế ức chế protein vận chuyển sterol thức ăn NPC1L1 (Niemann Pick C1 like protein) nằm niêm mạc ruột non [8], [9] Gần nhà khoa học phát việc tăng hoạt động protein bệnh nhân đái tháo đường týp mối liên quan giảm tổng hợp cholesterol gan tác dụng statin bù trừ tăng hấp thu cholesterol ruột [9], [10] Cơ chế điều hòa phản hồi giải thích hiệu lực hạ LDL-c statin bị giới hạn [11] Dùng ezetimibe phối hợp với statin giải pháp khắc phục chế điều hòa phản hồi Vì vậy, ezetimibe thuốc chứng minh lợi ích điều trị dùng đơn độc phối hợp với statin, áp dụng rộng rãi thực hành lâm sàng nhiều quốc gia hiệp hội khuyên dùng [12], [13], [14] Tại Việt Nam, ezetimibe sử dụng điều trị rối loạn lipid máu từ năm 2012, chưa có báo cáo phương thức hiệu sử dụng bệnh nhân đặc biệt bệnh nhân đái tháo đường Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài với mục tiêu: Khảo sát đặc điểm số yếu tố nguy cơ, rối loạn lipid máu số FMD (FMD: Flow mediated dilation) động mạch cánh tay bệnh nhân đái tháo đường týp phát Đánh giá kết can thiệp liệu pháp statin đơn độc kết hợp với ezetimibe rối loạn lipid máu, số yếu tố nguy số FMD nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp phát có rối loạn lipid máu CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP VÀ BỆNH LÝ MẠCH MÁU LỚN Đái tháo đường (ĐTĐ) bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính phổ biến giới Việt Nam Theo IDF, năm 2013 giới có 382 triệu người mắc ĐTĐ (chiếm 8,3% dân số) dự kiến số tăng thêm 210 triệu người vào năm 2035 Có tới 80% số BN ĐTĐ sống quốc gia chậm phát triển có Việt Nam Cứ giây lại có người chết ĐTĐ tử vong nguyên nhân tim mạch đứng hàng đầu Tốc độ phát triển tăng nhanh với mức độ nguy hiểm bệnh nên ĐTĐ coi ‘kẻ giết người thầm lặng’ [15] Rối loạn lipid máu xác định không YTNC bệnh ĐTĐ mà YTNC TM mà người bệnh phải đối mặt [1], [16] Phát sớm, kiểm sốt tích cực YTNC làm giảm bớt gánh nặng biến chứng bệnh ĐTĐ đặc biệt phòng ngừa tiên phát thứ phát biến chứng tim mạch 1.1.1 Kháng insulin suy giảm chức tế bào beta chế bệnh sinh đái tháo đường týp Sinh lý bệnh ĐTĐ týp phức tạp, chưa hiểu biết đầy đủ Có nhiều yếu tố đóng góp vào chế bệnh sinh yếu tố gen, mơi trường, béo phì, lối sống vận động, nhiễm độc… Đặc điểm trội sinh lý bệnh ĐTĐ týp gồm: kháng insulin biểu giảm nhạy cảm với insulin gan, vân, mô mỡ; suy giảm chức tế bào beta biểu rối loạn tiết insulin; tăng tổng hợp glucose gan [17], [18], [19], [20] + Kháng insulin Trong ĐTĐ týp 2, kháng insulin với biểu giảm đáp ứng quan đích với insulin, giảm sử dụng glucose tổ chức, giảm khả ức chế sản xuất glucose gan [17], [19], [20] Kháng insulin xảy từ giai đoạn tiền ĐTĐ Ở giai đoạn chức tế bào bêta bù trừ, nồng độ insulin máu mức bình thường cao Chính bù trừ giữ cho mức đường máu giới hạn bình thường tăng nhẹ bệnh thường khơng chẩn đốn nhiều năm đầu đường huyết lúc đói bình thường, đường huyết sau ăn tăng chưa thường xuyên Ở giai đoạn này, insulin tăng tiết nhằm đáp ứng lượng glucose đưa vào, yếu tố béo phì, THA, tăng TG và/hoặc giảm HDL-c… xem YTNC tạo điều kiện xuất tiến triển kháng insulin Hậu kháng insulin gây chuỗi rối loạn chuyển hóa gồm: tăng glucose, RLLP, THA, rối loạn đơng máu [21], [22] Vì vậy, nói kháng insulin yếu tố làm tăng nguy mắc hội chứng chuyển hóa (HCCH) Về biểu hiện, HCCH tập hợp YTNC mà mẫu số chung bất thường kháng insulin bao gồm: THA, thừa cân, béo phì (đặc biệt béo bụng), HDL-c thấp, tăng TG, tăng glucose Đây nguy tiềm tàng, góp phần xuất ĐTĐ biến chứng tim mạch sau [22], [23] + Rối loạn chức tế bào bêta Ở BN ĐTĐ týp thời điểm phát bệnh, khối lượng đảo tụy lại 50% so với bình thường tiếp tục suy giảm theo thời gian Thông thường, suy giảm chức tế bào bêta tụy xảy trước chẩn đoán bệnh từ 10 đến 12 năm, chức tế bào β < 50% lúc bệnh xuất lâm sàng Đái tháo đường týp điều trị phương pháp chức tế bào bêta liên tục suy giảm Bên cạnh đó, nghiên cứu giải phẫu bệnh cho thấy có tượng lắng đọng amyloid đảo tụy Ngồi thay đổi hình thái, cấu trúc tiểu đảo tụy nói trên, BN ĐTĐ týp thấy bất thường tiết insulin bao gồm: giảm khả tiết insulin, giảm độ nhạy tế bào beta với glucose, pha tiết insulin sớm với glucose, tăng phóng thích proinsulin, tăng tỷ lệ proinsulin/insulin, nhịp điệu tiết insulin [17], [19], [20] Bên cạnh nhiều yếu tố góp phần suy giảm chức tế bào beta ghi nhận gồm: tình trạng độc glucose, độc lipid, incretin, yếu tố tự miễn, yếu tố viêm [24] Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp coi đa yếu tố Ngồi yếu tố kể có vai trò rối loạn tổng hợp glucose gan, giảm tác động incretin, tăng tái hấp thu glucose máu thận, rối loạn dẫn truyền thần kinh não … Những năm gần đây, vai trò stress oxy hóa gốc tự chế bệnh sinh mức tế bào, phân tử ngày thu hút mối quan tâm nhà khoa học [20], [25], [26] 1.1.2 Mối liên quan đái tháo đường týp bệnh lý mạch máu lớn Biến chứng tim mạch nguyên nhân gây tử vong, tàn phế tốn chi phí trực tiếp gián tiếp BN ĐTĐ Nguyên nhân tử vong BN ĐTĐ týp chứng mạch máu lớn chiếm 75% [15] Cơ chế bệnh sinh gây biến chứng tim mạch BN ĐTĐ týp XVĐM [27] Xơ vữa động mạch thường không gây triệu chứng động mạch bị hẹp nặng tắc hoàn toàn Đặc điểm tổn thương ĐMV BN ĐTĐ týp gây hẹp lan tỏa, phức tạp, nhiều nhánh với hệ thống tuần hồn nghèo nàn dẫn đến khó khăn điều trị [28] Các tổn thương XVĐM thường xảy sớm, nặng hơn, lan rộng tác động nhiều đến mạch máu xa Tổn thương XVĐM phát triển kết kích thích viêm, phát hành cytokine, phổ biến tế bào trơn, tổng hợp mô liên kết tích tụ đại thực bào lipid qua giai đoạn: Giai đoạn đầu: Biểu sớm rối loạn nội mạc mạch máu Các tế bào nội mạc bị tổn thương làm giảm sản xuất NO, tạo điều kiện cho phân tử lipiprotein trọng lượng phân tử thấp (LDL-C) lắng đọng nội mạc Tổn thương nội mạc gây tiết chất tiền huyết khối vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) Các phân tử kết dính tế bào nội mạc mạch máu điều hòa di chuyển bạch cầu vào tổ chức thông qua phân tử kết dính Các phân tử điều chỉnh kết dính bạch cầu với nội mạc mạch máu Tăng độ bám dính tế bào nội mơ rối loạn chức tương ứng sau tạo điều kiện cho tế bào viêm, giải phóng cytokine bám dính, lắng đọng lipid thành mảng bám XVĐM Tiếp theo hình thành vệt mỡ bề mặt nội mạc Giai đoạn hai: Nhờ chất gây kết dính VCAM-1 làm tăng tập trung bạch cầu đơn nhân Monocyte lympho T Các monocyte lympho T tiết chất hấp dẫn protein-1(MCP-1) có tác dụng kích hoạt bạch cầu phát triển tế bào trơn Các monocyte di chuyển xuyên qua tế bào nội mạc vào mô liên kết tạo thành đại thực bào (macrophage), tăng tiết Matrix metaloproteinases (MMPs) có tác dụng phân hủy protein gây chết tế bào Các phân tử LDL-c sau di chuyển qua tế bào nội mô bị oxy hóa Đại thực bào có khả bắt giữ hạt lipid đặc biệt hạt bị biến đổi để tạo thành tế bào bọt Các tế bào bọt giữ lại hoạt động trao đổi chất tiết loạt cytokine trung gian gây viêm, điển hình interleukin (IL)-1β, tumor necrosis factor (TNF) α and β, IL-6, M-CSF, MCP1, IL-18 and CD-40L C-reactive protein (CRP) Kết trình kích hoạt, tập trung thêm monocyte, tiếp tục trình oxy hóa LDL phát triển tế bào trơn, gây tổn thương thêm tế bào nội mô Sự phát triển mảng bám XVĐM đặc trưng mở rộng theo thời gian tích tụ tế bào bọt Các tế bào sợi trơn di cư từ lớp trung mạc đến hàng rào tế bào nội mạc, phát triển, sợi collagen, fibrin… phát triển xung quanh với lõi phân tử LDL-c Giai đoạn sau biến đổi thành mảng vữa gây biến chứng làm tắc nghẽn đường kính động mạch tai biến thiếu máu cục [29], [30] Ở BN ĐTĐ týp có nhiều YTNC tác động đến mạch máu khởi phát tình trạng XVĐM Tình trạng RLLP, béo phì, cường insulin kháng insulin đóng vai trò quan trọng tình trạng viêm mạn tính đặc trưng phản ứng stress oxy hóa chỗ, rối loạn chức nội mô, hoạt động hệ thống thần kinh giao cảm hệ RAA, rối loạn chức mơ mỡ Tăng glucose máu hoạt hóa protein C kinase tế bào nội mô gây tăng trương lực tính thấm mạch máu Tăng nồng độ insulin ảnh hưởng trực tiếp gián tiếp đến XVĐM Thêm vào đó, tình trạng rối loạn huyết động, tăng kết dính tiểu cầu tăng nồng độ yếu tố đông máu góp phần gây XVĐM bệnh nhân ĐTĐ [29], [30], [31], [32] THA ↑ lipid Gen RLLP máu ↑ Insulin Tăng glucose máu Tạo huyết khối ĐTĐ Hình 1.1 Cơ chế gây xơ vữa động mạch bệnh nhân đái tháo đường * Nguồn: theo Sena C.M (2013) [31] 1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 1.2.1 Dịch tễ học rối loạn lipid bệnh nhân đái tháo đường týp Rối loạn lipid máu thường gặp BN ĐTĐ týp 2, xảy trước, sau ĐTĐ xuất Tỷ lệ RLLP máu thay đổi tác giả Trần Văn Hiên cs (2006): tỷ lệ RLLP BN ĐTĐ phát lần đầu Bệnh viện Nội tiết trung ương 65,3% [33], Phạm Thị Hồng Hoa (2009) 68% [34] Nghiên cứu MRFIT cho thấy tỉ lệ tử vong bệnh tim mạch tăng theo mức độ cholesterol cá thể không mắc ĐTĐ tăng cao gấp - lần cá thể bị ĐTĐ týp [1] Vì vậy, kiểm soát lipid máu biện pháp giảm YTNC BN ĐTĐ đặc biệt bệnh mạch vành (BMV) Tuy nhiên, thực tế hiệu kiểm sốt lipid máu thấp Nghiên cứu CEPHEUS khu vực châu Âu cho thấy 44,7% BN điều trị thuốc hạ lipid máu không đạt mục tiêu LDL-c [35] Nghiên cứu REALITYAsia thực nước châu Á cho thấy có 48% BN đạt mục tiêu LDL-c theo hướng dẫn NCEP ATIII [6] CEPHEUS khu vực châu Á cho thấy: 49,1% BN đạt mục tiêu LDL-c, Việt Nam tỉ lệ 40,1% [36] 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh rối loạn lipid bệnh nhân đái tháo đường týp Kháng insulin tăng glucose máu nguyên nhân quan trọng gây biến đổi lipoprotein BN ĐTĐ týp đặc biệt BN béo phì Ở BN ĐTĐ týp tăng TG giảm HDL-c thường xuất đối tượng kiểm soát glucose nhiễm toan ceton Khi tình trạng glucose kiểm soát tốt cải thiện RLLP máu Ngược lại, RLLP máu không liên quan đến kiểm sốt glucose máu mà liên quan đến kháng insulin Rối loạn lipid máu xuất giai đoạn tiền ĐTĐ đặc trưng tình trạng tăng TG và/hoặc giảm HDL-c Nồng độ LDL-c người kháng insulin không khác biệt so với người nhạy insulin, nhiên hạt LDL nhỏ dễ bị oxy hóa Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến RLLP máu BN ĐTĐ týp gồm: tác động insulin tổng hợp apoprotein gan, hoạt tính lipoprotein lipase (LPL) cholesteryl ester transfer protein (CETP), nhạy cảm insulin mô mỡ Trong kháng insulin, men nhạy cảm lipase mô mỡ không bị ức chế, lượng lớn TG mỡ tạng bị thủy phân thành glycerol acid béo, acid béo vào tĩnh mạch cửa đến gan Gan tổng hợp acid béo khơng bị oxy hóa thành TG gắn vào lõi phân tử VLDL Trong máu tác dụng men CETP có trao đổi TG từ VLDL với cholesterol ester lõi tiểu phân HDL LDL, sau TG tiểu phân HDL LDL tiếp tục thủy phân gia tăng hoạt tính men HL Các tiểu phân HDL LDL trở thành HDL nhỏ LDL nhỏ HDL nhỏ dễ dàng thải qua thận dẫn đến giảm nồng độ HDL-c Thêm vào đó, apo-A1 apoprotein thiếu cấu trúc phân tử HDL lại dễ dàng bị đào thải qua thận dẫn đến giảm nồng độ HDL Các LDL nhỏ dễ dàng bị glycat hóa mơi trường glucose máu tăng cao, tiểu phân LDL bị glycat hoá tồn lâu máu dễ bị lắng đọng thành mạch bị oxy hóa, tạo thuận lợi cho trình XVĐM [37], [38] Gan Thận Hình 1.2 Cơ chế rối loạn chuyển hóa lipid bệnh nhân đái tháo đường týp * Nguồn: theo Henry N.Ginsberg (2004) [22] 1.2.3 Ảnh hưởng rối loạn lipid máu lên chế bệnh sinh đái tháo đường týp Rối loạn lipid máu tác động đa chiều vừa YTNC vừa bệnh phối hợp thường gặp BN ĐTĐ [16] Tỷ lệ RLLP BN ĐTĐ týp cao gấp - lần so với người không mắc ĐTĐ [20] Rối loạn lipid máu diện có bất thường dung nạp glucose Điều nguy hiểm cho Nguyễn Văn 7H 56, Nam 52, Lê Thị H Nữ 52, H 1 H H H Kh Kh L L 2 2 S Tô Xuân H Nam Nguyễn Văn 63, Nam Nguyễn Thị 43, Nữ 65, Đinh Thị H Nữ Nguyễn Văn 43, Nam 40, Lê Đức H Nam Trần Ngọc 53, Nam 50, Hàn Thị H Nữ Trần Thị 50, Nữ Nguyễn Văn 60, Nam Nguyễn Thị 54, Nữ Vương Văn 54, Nam 64, Vũ Thị M Nữ 60, Trần Như R Nam Nguyễn Thị 56, Nữ 55, Đinh Hữu S Nam 45, Mã Tiến Q Nam Cao Thị T 49, 1413 5223 1413 4278 1413 7519 1413 4327 1413 1555 1413 1641 1413 1614 1413 8160 1413 8171 1413 0843 1413 8153 1413 8785 1413 5235 1413 5222 1413 8666 1413 4336 1413 7134 1413 2493 1413 1578 1413 01/01 /2014 07/08 /2012 10/09 /2012 02/08 /2014 07/04 /2014 05/08 /2012 04/03 /2014 25/05 /2014 19/07 /2013 16/04 /2014 01/05 /2014 05/10 /2012 20/01 /2013 05/08 /2012 21/04 /2013 19/03 /2014 06/09 /2012 01/05 /2014 10/12 /2014 14/09 12/01 /2014 31/08 /2012 10/10 /2012 12/08 /2014 11/04 /2014 05/09 /2012 14/03 /2014 30/06 /2014 26/09 /2013 06/05 /2014 23/05 /2014 25/10 /2012 28/01 /2013 05/09 /2012 29/05 /2013 27/03 /2014 26/09 /2012 21/05 /2014 30/12 /2014 25/09 26/02 /2014 15/10 /2012 20/11 /2012 22/09 /2014 25/05 /2014 19/10 /2012 25/04 /2014 01/08 /2014 09/08 /2013 16/06 /2014 02/07 /2014 25/12 /2012 10/03 /2013 17/10 /2012 10/07 /2013 06/05 /2014 06/11 /2012 02/07 /2014 10/02 /2015 04/11 Nữ Nguyễn Thị Th Liễu Việt Th Trần Văn Th Đỗ Thị Th Phan Quang M 60, Nữ 58, Nam 58, Nam 50, Nữ 51, Nam 3402 1413 2489 1413 9201 1413 8823 1413 8737 1413 1655 /2013 20/01 /2014 15/12 /2012 10/11 /2014 03/10 /2012 18/01 /2014 /2013 20/02 /2014 15/01 /2013 13/11 /2014 23/10 /2012 15/02 /2014 /2013 30/03 /2014 01/03 /2013 23/12 /2014 23/11 /2012 25/04 /2014 4.3 NHĨM SIMVASTATIN 20 mg T Tuổi, Giới Tính Nguyễn Thị 42, 1Thanh B Nữ 49, Cao Hồng Ch Nam Huỳnh Thị 52, 3Phương D Nữ 51, Bá Công Đ Nam 54, Trần Thị Đ Nữ 64, Vũ Huy H Nam 58, Lê Thị H Nữ 55, Nguyễn Thị H Nữ Nguyễn Tiến 49, 9H Nam 57, Nguyễn Văn H Nam Nguyễn T 62, Thanh H Nữ Nguyễn Thị H 48, T Họ Và Tên Mã Số 141 31622 141 35232 141 38788 141 37517 141 32432 141 38756 141 38714 141 32502 141 32439 141 33372 141 37123 141 Ngày Khám 28/0 2/2015 18/0 3/2014 05/0 7/2014 24/0 8/2013 20/0 4/2013 04/0 7/2014 17/0 7/2015 28/0 3/2014 01/0 3/2015 21/0 4/2014 22/0 4/2014 14/0 30/0 3/2015 18/0 4/2014 05/0 8/2014 25/0 9/2013 20/0 5/2013 04/0 8/2014 18/0 7/2015 29/0 4/2014 01/0 4/2015 22/0 5/2014 12/0 3/2014 14/0 08/0 5/2015 28/0 5/2014 15/0 9/2014 16/1 0/2013 25/0 7/2013 11/0 9/2014 26/0 8/2015 13/0 6/2014 11/0 5/2015 02/0 7/2014 08/0 6/2014 28/0 Nữ 66, Trần Văn H Nam 67, Nguyễn Thị H Nữ 69, Nguyễn Thị L Nữ 50, Lê Thị L Nữ Nguyễn Thị L Nữ 49, L 2 2 Bùi Văn L Mai Thị Hồng Nam 40, Nữ 45, Lê Thăng L Nam Quách Thị L Nữ 63, 42, Nguyễn Thị L Nữ 51, Nguyễn Thị M Nữ 42, Lê Thanh N Nam 53, Hà Thúy Ng Nữ 42, Phan Xuân Ph Nam 50, Phạm Thị Ph Nữ 64, Nguyễn Thị Ph Nữ 43, Lâm Thị Ph Nữ 50, Ngô Thị Ph Nữ 31581 141 31598 141 32429 141 30854 141 38149 141 31574 141 35239 141 38752 141 34341 141 37534 141 31582 141 34268 141 32474 141 32501 141 38807 141 39182 141 37128 141 31619 141 38701 4/2014 20/0 3/2014 20/0 3/2014 28/0 3/2014 11/0 8/2012 10/0 7/2012 10/0 3/2013 14/0 6/2014 04/1 0/2013 03/0 6/2013 16/0 5/2014 12/0 8/2013 05/1 0/2014 20/0 3/2014 15/0 9/2013 22/0 5/2014 20/0 5/2014 21/0 4/2014 18/0 6/2014 5/2014 22/0 4/2014 02/0 4/2014 28/0 4/2014 11/0 9/2012 10/0 8/2012 11/0 4/2013 14/0 7/2014 04/1 1/2013 03/0 7/2013 16/0 6/2014 04/0 9/2013 05/1 1/2014 23/0 4/2014 15/1 0/2013 23/0 6/2014 20/0 6/2014 21/0 5/2014 18/0 7/2014 6/2014 30/0 5/2014 04/0 6/2014 09/0 6/2014 16/1 0/2012 06/0 9/2012 25/0 5/2013 24/0 8/2014 17/1 2/2013 26/0 9/2013 25/0 7/2014 22/1 0/2013 15/1 2/2014 30/0 5/2014 29/1 1/2013 04/0 8/2014 30/0 7/2014 07/0 7/2014 27/0 8/2014 62, Nguyễn Thị S Nữ 54, Nguyễn Văn S Nam 3 44, Vũ Văn S Nam 46, Đặng Hồng Th Nam Th 4 Th 4 4 55, Đỗ Thị Th Nguyễn Văn Nữ 54, Nam 49, Nguyễn Thị Th Nữ 55, Lương Văn Th Nam 55, Nguyễn Thị Th Nữ 55, Ngô Thị Th Nguyễn Văn Nữ 53, Nam 58, Phạm Thị Th Nữ 50, Trần Quang T Nam 67, Dương Thị T Nữ 55, Nguyễn Thị T Nữ 47, Bùi Văn Tr Nam 62, Kim Văn V Nam 59, Nguyễn Thị V Nữ 141 34277 141 38734 141 38672 141 34330 141 32505 141 34320 141 32451 141 33410 141 37507 141 34282 141 35227 141 38748 141 35224 141 37137 141 37138 141 39209 141 38152 141 32453 06/0 4/2014 17/0 9/2012 12/0 5/2014 10/0 4/2013 14/0 4/2014 24/0 7/2014 20/0 3/2014 10/0 5/2015 26/0 5/2015 15/0 4/2015 22/0 3/2014 13/0 4/2015 19/0 3/2014 27/0 8/2012 27/0 3/2014 25/0 2/2014 01/0 2/2014 28/0 3/2014 05/0 5/2014 17/1 0/2012 12/0 6/2014 10/0 5/2013 14/0 5/2014 25/0 8/2014 20/0 4/2014 12/0 6/2015 26/0 6/2015 15/0 5/2015 22/0 4/2014 29/0 6/2015 22/0 4/2014 27/0 9/2012 28/0 4/2014 25/0 3/2014 01/0 3/2014 29/0 4/2014 16/0 6/2014 26/1 1/2012 24/0 7/2014 27/0 6/2013 28/0 6/2014 03/1 0/2014 02/0 6/2014 29/0 7/2015 13/0 8/2015 25/0 6/2015 04/0 6/2014 10/0 8/2015 04/0 6/2014 30/1 1/2012 09/0 6/2014 10/0 5/2014 10/0 4/2014 10/0 6/2014 60, Trần Văn V Nam 48, Bùi Thị Hải Y Nữ Nguyễn Đình 47, Th Nam 60, Nguyễn Duy H Nam 59, Ngô Thị H Nữ 40, Ngô Thị H Nữ 141 30831 141 39200 141 31599 141 34284 141 35236 141 31583 05/0 7/2014 14/0 3/2014 10/0 9/2015 09/0 8/2015 10/0 8/2014 27/0 4/2016 05/0 8/2014 14/0 4/2014 19/1 0/2015 09/0 9/2015 19/0 9/2014 06/0 6/2016 12/0 9/2014 03/0 6/2014 30/1 1/2015 20/1 0/2015 29/1 0/2014 25/0 7/2016 Hà Nội, ngày tháng năm 20 LÃNH ĐẠO BỆNH VIỆN PHÒNG KHTH NGƯỜI NGHIÊN CỨU Nguyễn Thu Hiền LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả Nguyễn Thu Hiền MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP VÀ BỆNH LÝ MẠCH MÁU LỚN 1.1.1 Kháng insulin suy giảm chức tế bào beta chế bệnh sinh đái tháo đường týp .3 1.1.2 Mối liên quan đái tháo đường týp bệnh lý mạch máu lớn 1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 1.2.1 Dịch tễ học rối loạn lipid bệnh nhân đái tháo đường týp 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh rối loạn lipid bệnh nhân đái tháo đường týp 1.2.3 Ảnh hưởng rối loạn lipid máu lên chế bệnh sinh đái tháo đường týp 1.2.4 Ảnh hưởng rối loạn lipid máu lên trình xơ vữa động mạch bệnh nhân đái tháo đường týp 11 1.2.5 Điều trị rối loạn lipid máu bệnh nhân đái tháo đường týp 12 1.3 BIẾN ĐỔI LỚP NỘI MẠC MẠCH MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 21 1.3.1 Chức nội mạc mạch máu bình thường 21 1.3.2 Rối loạn chức nội mạc yếu tố ảnh hưởng đến chức nội mạc mạch máu bệnh nhân đái tháo đường týp .23 1.3.3 Phương pháp đánh giá chức nội mạc mạch máu 27 1.3.4 Phương pháp đo đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy FMD (Flow mediated dilation) phương pháp không xâm nhập .28 1.3.5 Các phương pháp điều trị nhằm cải thiện chức nội mạc bệnh nhân đái tháo đường týp 30 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU VÀ FMD Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 32 1.4.1 Nghiên cứu hiệu điều trị rối loạn lipid máu 32 1.4.2 Nghiên cứu chức nội mạc mạch máu hiệu điều trị rối loạn lipid máu chức nội mạc .33 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .35 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35 2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán 35 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn 36 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 37 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.2.1 Xác định cỡ mẫu 39 2.2.2 Quy trình nghiên cứu 40 2.2.3 Các biến số nghiên cứu 42 2.2.4 Phương pháp theo dõi điều trị cụ thể bệnh nhân đái tháo đường có rối loạn lipid máu 52 2.2.5 Đánh giá kết điều trị 55 2.2.6 Phương pháp xử lý, phân tích số liệu đạo đức y học nghiên cứu 56 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 ĐẶC ĐIỂM YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 59 3.2 ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN LIPID MÁU VÀ FMD ĐỘNG MẠCH CÁNH TAY CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .63 3.2.1 Đặc điểm rối loạn lipid máu 63 3.2.2 Đặc điểm FMD động mạch cánh tay nhóm nghiên cứu 67 3.3 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU, CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ BIẾN ĐỔI CHỈ SỐ FMD CỦA NHÓM CAN THIỆP 75 3.3.1 Đặc điểm yếu tố nguy điều trị bệnh nhân nhóm can thiệp .75 3.3.2 Đánh giá số yếu tố nguy trước sau can thiệp .79 3.3.3 Đánh giá thông số lipid sau can thiệp 81 3.3.4 Đánh giá kết FMD trước sau can thiệp .88 3.4 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN LIÊN QUAN ĐIỀU TRỊ STATIN VÀ EZETIMIDE .89 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 90 4.1 ĐẶC ĐIỂM YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 90 4.2 ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 96 4.3 ĐẶC ĐIỂM FMD Ở ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .98 4.3.1 Giá trị FMD động mạch cánh tay nhóm bệnh nhóm chứng 98 4.3.3 Mối liên quan FMD động mạch cánh tay với lipid máu 107 4.4 KẾT QUẢ KIỂM SOÁT MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ, BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ LIPID MÁU, CHỈ SỐ FMD TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ 109 4.4.1 Kết điều trị thông qua biến đổi nồng độ lipid máu trước sau điều trị 111 4.4.2 Kết cải thiện số giãn mạch qua trung gian dòng chảy-FMD trước sau điều trị 113 4.5 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA ĐIỀU TRỊ STATIN VÀ EZETIMIDE 117 NHỮNG HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 119 KẾT LUẬN 120 KIẾN NGHỊ .122 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt ADA Tiếng Anh Tiếng Việt American Diabetes Association Hiệp hội đái tháo đường Advanced Glycation Endproduct Hoa Kỳ Sản phẩm glycat hóa bền AHA American Heart Association vững Hiệp hội Tim mạch/ Trường /ACC BMV BMI BN BTM CAT CEPT /American College of Cardiology AGE CKD CS DPP-IV ĐTĐ Body Mass Index Catalase Cholesteryl ester transfer protein Chronic kidney disease môn Tim mạch Hoa Kỳ Bệnh mạch vành Chỉ số khối thể Bệnh nhân Bệnh tim mạch enzym chống oxy hóa Protein vận chuyển cholesterol ester Bệnh thận mạn Cộng Enzyme dipeptidyl peptidase IV Đái tháo đường : Đái tháo đường ĐM EGF ESC Epidermal growth factor The European Society of Động mạch Yếu tố tăng trưởng thượng bì Hiệp hội Tim mạch Châu FFA FMD Cardiology Free fatty acid Flow mediated dilation Âu Acid béo tự Giãn mạch qua trung gian dòng chảy GTP GTTB HA HCCH HDL Hs-CRP Glutathione peroxidase enzym chống oxy hóa Giá trị trung bình Huyết áp Hội chứng chuyển hóa High density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao High sensitivity C-reactive protein Protein phản ứng C độ nhạy IAS International Atherosclerosis cao Hiệp hội xơ vữa động mạch IGF-1 Society Insulin-like Growth Factor -1 quốc tế Yếu tố tăng trưởng giống Interleukin-6 insulin-1 Chất trung gian gây viêm IL-6 LDL MAPK MAU NMCT NO PDGF Low density lipoprotein Mitogen-activated protein kinase Microalbumin Nitric oxide Platelet-derived growth factor PET Positron PN1,2,3 RLLP ROS/RNS Reactive Oxygen Species/ Reactive TC TM TG THA VNHA Nitrogen Species Total cholesterol thuộc hệ thống cytokin Lipoprotein tỷ trọng thấp Protein niệu vi thể Nhồi máu tim Yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu Chụp xạ hình Phân nhóm 1, 2, Rối loạn lipid Các gốc oxy phản ứng Cholesterol toàn phần Tim mạch Triglycerides Vietnam National Heart Tăng huyết áp Hội tim mạch học quốc gia Association Việt Nam XVĐM WHO YTNC World Health Organization Xơ vữa động mạch Tổ chức Y tế Thế giới Yếu tố nguy DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo Hội Tim mạch Việt Nam 2008 36 2.2 Phân loại BMI theo WHO áp dụng cho khu vực châu Á 43 2.3 Khuyến cáo mục tiêu điều trị rối loạn lipid máu BN ĐTĐ týp 2.47 2.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán MAU (+) 48 2.5 Các yếu tố nguy tim mạch 48 3.1 So sánh đặc điểm tuổi, giới, BMI, vòng eo 59 3.2 Đặc điểm số yếu tố nguy tim mạch truyền thống .59 3.3 Đặc điểm số yếu tố nguy tim mạch không truyền thống 60 3.4 So sánh giá trị trung bình số insulin, C-peptid số kháng insulin đối tượng nghiên cứu 61 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường có kháng insulin dựa vào giá trị số HOMA2 62 3.6 Tỷ lệ rối loạn thành phần lipid nhóm bệnh 63 3.7 Tỷ lệ rối loạn lipid máu theo số lượng số 63 3.8 Mối liên quan số lipid máu với tuổi 64 3.9 Mối liên quan số lipid máu với giới 64 3.10 Mối liên quan số lipid máu với BMI 65 3.11 Mối liên quan số lipid máu với vòng eo 65 3.12 Mối liên quan số lipid máu với tăng huyết áp 66 3.13 Mối liên quan số lipid máu với MAU .66 3.14 Mối liên quan số lipid máu HbA1c 67 3.15 So sánh FMD động mạch cánh tay nhóm bệnh nhóm chứng 67 3.16 Tỷ lệ giảm FMD nhóm nghiên cứu .68 Bảng Tên bảng Trang 3.17 Mối liên quan FMD với YTNC tim mạch truyền thống .68 3.18 Mối liên quan FMD với số yếu tố nguy tim mạch 69 3.19 Mối liên quan FMD với HbA1c số HOMA .69 3.20 Tương quan đơn biến FMD với yếu tố nguy lipid 70 3.21 Tương quan đa biến FMD với số yếu tố nguy tim mạch lipid .71 3.22 Mối tương quan FMD với thành phần lipid máu 72 3.23 Giá trị dự báo FMD số yếu tố nguy 74 3.24 Đặc điểm lâm sàng phân nhóm nghiên cứu trước can thiệp 75 3.25 So sánh giá trị trung bình số yếu tố nguy phân nhóm trước can thiệp .76 3.26 So sánh giá trị trung bình insulin, C-peptid, HOMA2 phân nhóm trước can thiệp 76 3.27 So sánh giá trị trung bình số lipid máu trước can thiệp phân nhóm 77 3.28 Tỷ lệ số thuốc điều trị đái tháo đường dùng cho bệnh nhân 78 3.29 So sánh biến đổi trước- sau điều trị glucose, HbA1c, hs-CRP.79 3.30 So sánh% biến đổi số glucose, HbA1c, hs-CRP nhóm sau điều trị 80 3.31 So sánh biến đổi trước sau điều trị số HOMA .80 3.32 So sánh phần trăm biến đổi số HOMA phân nhóm .81 3.33 Biến đổi cholesterol trước sau điều trị .81 3.34 Biến đổi triglycerd trước sau điều trị .82 3.35 Biến đổi HDL-C trước sau điều trị 83 3.36 Biến đổi LDL-C trước sau điều trị 84 Bảng Tên bảng Trang 3.37 Biến đổi non-HDL-c trước sau điều trị 85 3.38 So sánh tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị rối loạn lipid máu phân nhóm 86 3.39 Thay đổi FMD trước sau điều trị 88 3.40 Mối tương quan FMD với LDL-C, hs-CRP, glucose sau điều trị 88 3.41 Tỷ lệ tác dụng phụ phân nhóm 89 3.42 So sánh số xét nghiệm 89 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu Tên biểu Trang 3.1 Kiểu rối loạn lipid máu bệnh nhân đái tháo đường .63 3.2 Tương quan FMD với LDL-C 72 3.3 Tương quan FMD với Cholesterol 73 3.4 Tương quan FMD với triglycerid .73 3.5 Số phần trăm bệnh nhân có tăng số cholesterol trước sau điều trị .82 3.6 Số phần trăm bệnh nhân có tăng số triglycerd trước sau điều trị 83 3.7 Số phần trăm bệnh nhân có giảm HDL-c trước sau điều trị 84 3.8 Số phần trăm bệnh nhân có tăng số LDL-c trước sau điều trị 85 3.9 Số phần trăm bệnh nhân có tăng số non-HDL-c trước sau điều trị 86 3.10 So sánh tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-c phân nhóm .87 3.11 So sánh tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu non HDL-c phân nhóm .87 DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1 Cơ chế gây xơ vữa động mạch bệnh nhân đái tháo đường 1.2 Cơ chế rối loạn chuyển hóa lipid bệnh nhân đái tháo đường týp 1.3 Cơng thức hóa học ezetimibe 16 1.4 Cơ chế tác dụng ezetimibe 18 1.5 Cơ chế ức chế kép phối hợp statin ezetimibe 19 1.6 Cách đo số FMD động mạch cánh tay .29 1.7 Đường kính động mạch trước sau làm nghiệm pháp .30 2.1 Vị trí đo FMD động mạch cánh tay .50 2.2 Hình ảnh máy siêu âm ALOKA SSD 1700 51 2.3 Hình ảnh mặt cắt dọc động mạch cánh tay trước sau làm nghiệm pháp cường máu .51 ... vữa động mạch bệnh nhân đái tháo đường * Nguồn: theo Sena C.M (20 13) [31] 1 .2 RỐI LOẠN LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 1 .2. 1 Dịch tễ học rối loạn lipid bệnh nhân đái tháo đường týp Rối... kết hợp với ezetimibe rối loạn lipid máu, số yếu tố nguy số FMD nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp phát có rối loạn lipid máu 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP VÀ BỆNH LÝ MẠCH MÁU LỚN Đái. .. 1 .2 Cơ chế rối loạn chuyển hóa lipid bệnh nhân đái tháo đường týp * Nguồn: theo Henry N.Ginsberg (20 04) [22 ] 1 .2. 3 Ảnh hưởng rối loạn lipid máu lên chế bệnh sinh đái tháo đường týp Rối loạn lipid