NGUYÊN NHÂN cơ CHẾ BỆNH SINH và các yếu tố NGUY cơ hội CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VŨ NGỌC TRUNG NGUYÊN NHÂN CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI =========== VŨ NGỌC TRUNG NGUYÊN NHÂN CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN LÂN HIẾU Cho đề tài: Nghiên cứu tần suất đa hình gen CYP2C19 mối liên quan với kết điều trị chống ngưng tập tiểu cầu bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp Chuyên ngành: Tim Mạch Mã số : 62720141 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 MỤC LỤC AHA American Heart Association: Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ CRP C-Reactive Protein: Protein phản ứng C ĐMV Động mạch vành ĐTNKƠĐ Đau thắt ngực khơng ổn định ĐTĐ Điện tâm đồ HCĐMVC Hội chứng động mạch vành cấp HDL High Density Lipoprotein: Lipoprotein có tỷ trọng phân tử cao IFN Interferon LDL Low Density Lipoprotein: Lipoprotein có tỷ trọng phân tử thấp NMCT Nhồi máu tim TNF Tumor necrosis factor: Yếu tố hoại tử khối u TLR Thụ thể Toll VXĐM Vữa xơ động mạch ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) thuật ngữ dùng để tình trạng liên quan đến việc thiếu máu tim/nhồi máu tim (NMCT) cấp tính, thường giảm đột ngột dòng chảy dòng máu qua dộng mạch vành (ĐMV) Do vậy, HCMVC bao gồm: (1) NMCT cấp có ST chênh lên (hoặc có sóng Q điện tâm đồ (ĐTĐ); (2) HCMVC khơng có ST chênh lên bao gồm: NMCT cấp không ST chênh lên (không Q ĐTĐ), đau thắt ngực khơng ổn định (ĐTNKƠĐ) Ngun nhân HCMVC xơ vữa động mạch vành Hiếm gặp dị tật bẩm sinh ĐMV, tổn thương lỗ ĐMV giang mai bệnh Takayashu, xơ động mạch sau phẫu thuật tạo hình van tim hay sau xạ trị vùng ngực Thứ phát sau bệnh hệ thống, viêm tổ chức liên kết, bệnh Kawasaki Cũng bệnh ĐMV tăng nhu cầu oxy tim, giảm cung lượng tim làm giảm dòng máu đến tim Ngồi tỷ lệ nhỏ co thắt ĐMV Tác giả Braunwald mơ tả chế sinh bệnh cho hình thành hội chứng mạch vành cấp: (1) Hình thành huyết khối mảng xơ vữa tồn trước (2) Tắc nghẽn học co thắt ĐMV (3) Sự tiến triển tắc nghẽn học (4) Tình trạng viêm và/ nhiễm trùng (5) Sự hình thành cục máu đông Các yếu tố nguy gây xơ vữa bao gồm: (1) Các yếu tố nguy tay đổi được: tuổi, giới, tình trạng mãn kinh nữ hay giảm androgen nam, yếu tố gia đình (bị bệnh mạch vành trước 55 tuổi) (2) Các yếu tố nguy thay đổi được: vận động thể lực, béo phì, hút thuốc lá, trạng thái lo lắng hay căng thẳng thường xuyên, tăng cholesterol máu (gia đình hay riêng biệt), với thành phần có hại LDL, VLDL, triglycerid, hay giảm HDL, tăng huyết áp, đái tháo đường hay hội chứng chuyển hoá (kháng insulin) tăng Homocysteine máu, dùng thuốc tránh thai, yếu tố nguy khác đề cập đến gần đây: tăng CRP, gốc tự (oxy hoá) Trong chun đề chúng tơi trình bày ngun nhân, chế bệnh sinh, yếu tố nguy HCMVC NỘI DUNG Nguyên nhân HCMVC 1.1 Xơ vữa ĐMV Hình thành mảng xơ vữa động mạch kết trình sinh bệnh học kéo dài, mà thường bắt đầu vào giai đoạn sớm tuổi trưởng thành Rối loạn chức nội mơ xuất đóng vai trò quan trọng khởi đầu xơ vữa động mạch Tổn thương lớp nội mơ kết vòng xoắn gồm di trú tăng sinh tế bào viêm, tổn thương mơ cuối hình thành mảng xơ vữa.Các thành phần chủ yếu hình thành mảng xơ vữa, khởi đầu rối loạn chức nội mô: tăng bám dính nội mơ; tăng tính thấm nội mơ; di chuyển tăng sinh tế bào trơn đại thực bào; phóng thích men thủy phân, cytokine yếu tố tăng trưởng; hoại tử thành mạch chỗ tái tạo mơ thành sợi hóa 1.1.1 Phân loại Theo AHA bao gồm mức độ khác: - Type I: dày nội mạc mạch máu thích ứng Type II: vệt mỡ Type III: tổn thương trung gian chuyển tiếp Type IV: Mảng vữa tiến triển Type V: u vữa xơ u vữa với bao xơ dày Type VI: Mảng vữa xơ biến chứng với khuyết bề mặt, và/hoặc tụ máu xuất huyết , và/hoặc nghẽn mạch Hình1 Phân loại tổn thương xơ vữa ĐMV 1.1.2 Bệnh nguyên Bệnh nguyên VXĐM chưa biết rõ, có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển mảng vữa Những yếu tố bao gồm yếu tố di truyền mắc phải có yếu tố can thiệp không can thiệp Các tiến trình tham gia gây tổn thương VXĐM bao gồm: đơng máu, viêm, rối loạn chuyển hóa lipid, tổn thương nội mạc mạch máu tăng sinh tế bào trơn Những yếu tố ảnh hưởng lên tiến trình ức chế làm tăng thêm VXĐM Yếu tố nguy thường gặp tiền sử gia đình, tăng lipid máu, đái tháo đường, hút thuốc lá, tăng huyết áp, chế độ ăn thiếu chất chống oxy hóa [1][7] Các đại thực bào viêm đóng vai trò quan trọng tất giai đoạn tiến trình vữa xơ; tăng lipid máu thúc đẩy thâm nhiễm đại thực bào vào nội mạc mạch máu thay đổi bệnh lý sớm [4][17] Chính điều đó, nhiều tác giả cho VXĐM bệnh lý viêm [19][29][31] 1.1.3 Tiến triển mảng xơ vữa 1.1.3.1 Sự tích lũy biến đổi lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) Tổng hợp kết thử nghiệm động vật nghiên cứu VXĐM người cho thấy vệt mỡ tổn thương khởi đầu VXĐM Dạng tổn thương sớm có lẽ gia tăng di trú LDL vùng nội mạc mạch máu Sự tích lũy phần tử LDL khơng đơn tăng tính thấm, tạo kẽ hở lớp nội mạc mạch máu bao phủ mà chủ yếu lipoprotein tập trung thành động mạch chúng gắn với phần tử lưới ngoại bào, làm tăng thời gian cư trú phân tử giàu lipid bên thành động mạch Các lipoprotein tích lũy khoảng ngoại bào nội mạc động mạch liên quan với glycosaminoglycan lưới ngoại bào, tương tác làm chậm thải trừ phân tử giàu lipid 10 khỏi nội mạc mạch máu Các phân tử lipoprotein khoang ngoại bào nội mạc mạch máu, giữ lại cách gắn với đại phân tử lưới ngoại bào, trải qua biến đổi oxy hóa Có nhiều chứng vai trò sản phẩm lipoprotein oxy hóa bệnh sinh VXĐM Các lipoprotein bị cô lập khỏi chất chống oxy hóa huyết tương vào khoảng ngoại bào nội mạc trở nên đặc biệt nhạy cảm với biến đổi oxy hóa, làm phát sinh chất hydroperoxide, lysophospholipid, oxysterol, sản phẩm thoái giáng aldehydic acid béo phospholipids Sự sản xuất chỗ hypochlorous acid myeloperoxidase liên quan với tế bào viêm mảng vữa tạo nên mẩu chlorid hóa chlorotyrosyl moieties Hình 2.1 Sự tích lũy biến đổi lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) nội mạc mạch máu (Nguồn: Inflammation, Atherosclerosis and Coronary Artery Disease NEJM 2005;352:1687) 1.1.3.2 Sự bắt giữ bạch cầu Tích lũy bạch cầu đặc trưng hình thành tổn thương vữa xơ sớm Như từ bước khởi đầu, VXĐM bao gồm yếu tố viêm, tiến trình mà chứng minh bệnh sinh bệnh Các loại tế bào viêm điển hình tìm thấy cục vữa gồm đại thực bào nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân tế bào lympho Một số phân tử kết dính thụ thể bạch cầu trình diện bề mặt tế bào nội 23 gây hoại tử vùng tim phía xa xuyên thành Với xét nghiệm Troponin siêu nhạy, cho phép phát hoại tử nhỏ tim 2.2 Cơ chế bệnh sinh theo nhóm bệnh nhân có chung đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng hội chứng động mạch vành cấp 2.2.1 Hội chứng động mạch vành cấp có tắc mạch vành có viêm hệ thống Tắc ĐMV xác định chụp mạch vành, viêm hệ thống khơng dễ để xác định Trong số điểm viêm HCMVC, hs-CRP có độ nhạy cao Tuy nhiên, khó khăn việc xác định ngưỡng cho chẩn đốn Trong dự phòng tiên phát mức hs-CRP ≥2mg/L chí ≥ 1mg/L giúp cho định hướng điều trị, nhiên HCMVC mức ≥ 10 mg/L lúc nhập viện ≥ 3mg/L lúc viện sử dụng nhiều lâm sàng xác định số lượng lớn nghiên cứu, chưa có đồng thuận chung Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy hoạt hoá tế bào viêm mảng xơ vữa kích hoạt hình thành huyết khối Tình trạng viêm ảnh hưởng đến nứt vỡ mảng xơ vữa hoạt tính tạo huyết khối mảng xơ vữa Chất trung gian hoá học việc thúc đẩy đơng máu từ q trình viêm cytokine tiền viêm Một vài nghiên cứu chứng tỏ interleukin (IL-6) đóng vai trò quan trọng việc khởi động hoạt hố q trình đơng máu yếu tố hoại tử u alpha (TNF- α) IL-1 đóng vai trò quan trọng thúc đẩy q trình đơng máu Mối liên quan viêm HCMVC đặc trưng đặc α điểm: Sự lan truyền trình viêm vào động mạch vành, vi tuần hồn vành chí tim; Sự hoạt hoá miễn dịch bẩm sinh hoạt hố miễn dịch thích ứng 2.2.1.1 Sự lan truyền tình trạng viêm vào hệ thống động mạch vành 24 Ở bệnh nhân HCMVC kèm theo chứng viêm, lan truyền phản ứng viêm thể việc có xâm nhập bạch cầu đa nhân hoạt hố khu vực tim không tưới máu động mạch thủ phạm Hiện tượng dường không liên quan đến xơ vữa ĐMV thiếu máu tái phát, không quan sát thấy bệnh nhân bệnh ĐMV ổn định, bệnh nhiều mạch ĐMV co thắt ĐMV Sự lan truyền tình trạng viêm cấp tính nguyên nhân gây hẹp nhiều mạch, huyết khối nhiều, tượng nứt vỡ nhiều nhánh ĐMV phát chụp mạch vành phương pháp thăm dò lòng ĐMV Có mối tương quan số lượng mảng xơ vữa bị vỡ mức hs-CRP Tình trạng lan truyền tượng viêm hệ ĐMV xác nhận nghiên cứu giải phẫu tử thi 2.2.1.2 Sự hoạt hoá miễn dịch bẩm sinh Hoạt hoá miễn dịch bẩm sinh đóng vai trò quan trọng HCMVC thể tình trạng hoạt động bạch cầu monocyte, bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu ưa acid đại thực bào không vị trí mảng xơ vữa mà xuất toàn hệ mạch vành Ngày nay, chứng minh đượccó tượng tăng hoạt hoá enzym tolemerase bạch cầu đa nhân trung tính từ mảng xơ vữa ĐMV thủ phạm bệnh nhân HCMVC, khơng có bệnh nhân đau thắt ngực ổn định bạch cầu đa nhân trung tính máu ngoại vi Hoạt hố enzym telomerase bình thường khơng có tế bào đặc biệt bạch cầu đa nhân trung tính, nhiên tái hoạt hố phân bào kích thích, mà chống lại q trình lão hố, từ làm tăng độc tính kéo dài đời sống tế bào viêm.Hiện tượng tái hoạt hoá enzym telomerase xẩy sớm bạch cầu đa nhân trung tính bệnh nhân HCMVC ủng hộ giả thuyết xuất hiện tượng 25 giai đoạn sớm bệnh ĐMV không ổn định Cơ chế chế chủ yếu trình viêm, trình chết theo chương trình bạch cầu trung tính chế việc kết thúc trình viêm Vì gần người ta thấy tình trạng kéo dài tượng chết theolập trình bạch cầu đa nhân trung tính bệnh nhân HCMVC Đại thực bào chiếm số lượng lớn số tế bào bạch cầu mảng xơ vữa Các đại thực bào cư trú mảng xơ vữa khác với bạch cầu đơn nhân xâm nhập từ tuần hoàn máu Tuy nhiên, bạch cầu đơn nhân đa dạng hệ tuần hồn, có nhiều biểu khác kháng nguyên bề mặt CD14 CD16 Các tổn thương ĐMV người chứa đại thực bào nhóm đa dạng biểu kiểu gen khác nhau, từ tạo khác biệt đa dạng Ở bệnh nhân xơ vữa ĐMV có nồng độ kháng nguyên bề mặt CD14+ CD16+ tuần hoàn cao so với người khoẻ mạnh Hơn nồng độ CD14+ CD16+ có tương quan tỷ lệ nghịch với nồng độ cholesterol tỷ trọng cao (HDL- C) tỷ lệ thuận với nồng độ lipid gây xơ vữa Một điểm nồng độ CD14hi CD16lo sau NMCT có mối liên quan tỷ lệ nghịch với phục hồi chức tâm thu thất trái sau NMCT tháng Các bạch cầu đơn nhân tích tụ huyết khối, thu can thiệp ĐMV qua da, đặc biệt xung quanh thụ thể Toll (TLR) – 4, với phần tử đặc biệt khác trình diễn với cytokine chemokine so với tế bào đơn nhân tuần hoàn máu TLR thụ thể để tạo tế bào miễn dịch bẩm sinh, chúng nhận diện số lượng lớn phân tử có liên quan bệnh lý dạng phân tử Chúng thường có bệnh lý mà khơng có tuyến vú bình thường Niessner cộng chứng minh điều thú vị TNF- sản xuất tế bào tua mảng xơ vữa động mạch làm tăng 26 tín hiệu TLR-4 cách không làm tăng nhạy cảm tế bào với lipopolysaccharide phân tử vi khuẩn khác mà với phân tử nội sinh (biến đổi), tất có mặt tổn thương xơ vữa động mạch thực nghiệm Những tế bào nhạy cảm kháng nguyên tăng cường điều tiết sản sinh cytokine TNF-, IL-12, IL-23, metalloproteinase-9, thúc đẩy khơng ổn định mảng xơ vữa Gần đây, người ta chứng minh vai trò kích hoạt tiểu cầu thơng qua thụ thể Toll (TLR) thành phần vi khuẩn (29) Kích hoạt TLR trực tiếp gây ngưng tụ tiểu cầu gia tăng kết dính tiểu cầu với collagen điều kiện dòng chảy Hơn nữa, kích thích TLR, đặc biệt TLR2, gây gia tăng đáng kể tương tác tiểu cầu- tế bào bạch cầu khuếch đại tín hiệu viêm từ tiểu cầu Những phát làm bật vai trò tiểu cầu tế bào miễn dịch, tham gia cách nghiêm túc trình viêm huyết khối (29) Thật vậy, TLR2 tiểu cầu miễn dịch bẩm sinh có liên quan đến bệnh tim mạch yếu tố nguy (30) Gần hơn, Beaulieu cộng (31) cho thấy có diện TLR2 nguyên mẫu tiểu cầu gợi ý trình viêm, thơng qua kích thích TLR2, làm tăng trưởng thành nguyên mẫu tiểu cầu điều chỉnh hình thái nguyên mẫu tiểu cầu, tù ảnh hưởng đáng kể đến chức tiểu cầu hình thành huyết khối 2.2.1.3 Hoạt hố miễn dịch đáp ứng Tỷ lệ tế bào T hoạt hoá bệnh nhân HCMVC cao so với người bị đau thắt ngực ổn định (32-35) tăng -globulin tế bào LymphoT mảng xơ vữa không ổn định so với mảng vữa ổn định (33,36), gợi thay đổi đột ngột dẫn đến ổn định mạch vành có chế liên quan đến khả miễn dịch đáp ứng (Hình 2B) Mức độ rối loạn tế bào T có vai trò quan trọng ổn định 27 mạch vành Thật vậy, bệnh nhân HCMVC số lượng tế bào CD4 CD28, tăng liên quan đến tăng khả nhận diện kháng nguyên tế bào T (32,33) Ở bệnh nhân HCMVC, CD4 CD28null tăng máu ngoại biên thâm nhiễm mảng mạch vành khơng ổn định, có lẽ kích thích kháng nguyên đặc hiệu (37) Chúng sản xuất lượng lớn cytokine tiền viêm, đặc biệt IFN-gamma (kích hoạt bạch cầu đơn nhân đại thực bào) có phản ứng ly giải trực tiếp tế bào nội mô, khuếch đại hs-CRP (38), tế bào trơn mạch máu (39) Quá trình chết theo lập trình tế bào trơn mạch máu có liên quan đến phá hủy bề mặt mảng xơ vữa (40) Bằng cách kích thích trực tiếp chết theo lập trình trơn mạch máu cách phối hợp kích hoạt đại thực bào để giết tế bào thông qua sản xuất IFN-gamma cao, CD4 CD28null tế bào T làm yếu vỏ xơ làm ổn định trình chống tạo mạch máu thúc đẩy trình vỡ mảng xơ vữa (41) Hơn nữa, CD4 CD28null tế bào T mô mảng bám từ máu ngoại vi bệnh nhân HCMVC, trình diện với thụ thể IL-12 cách tự nhiên đáp ứng tạo IL-12 tế bào miễn dịch bẩm sinh với điều chỉnh tăng thụ thể chemokine; đó, IL-12 ưu tiên mơ họ chí khơng có kích thích kháng ngun (42) Các phân tử kích thích thay điều chỉnh CD4 CD28null tế bào T chức viêm chức độc tế bào chúng bị ức chế cách chặn thụ thể kích thích (43) Gần mức cao CD4 CD28null tế bào T làm tăng nguy HCMVC, đặc biệt bệnh nhân tiểu đường (44,45) Hai phân nhóm khác tế bào T tế bào T trợ giúp loại 17 (Th17) tế bào T điều hoà CD4+ CD25+ (Treg), thấy xuất nhiều HCMVC Các tế bào Th17 thể retinoic acid-liên quan đến thụ thể mồ cơi T gamma đóng vai trò quan trọng phát triển phản ứng tự miễn dị ứng 28 cách sản xuất IL-17 và, mức độ thấp hơn, TNF-beta IL-6(46,47) Mặc dù vai trò xác IL-17 xơ vữa động mạch nhiều tranh cãi, nghiên cứu thực nghiệm gần chuột cung cấp chứng trực tiếp IL-17 thúc đẩy trình tạo xơ vữa Treg thể chép đầu dây xoắn/ cánh yếu tố (Foxp3) tìm thấy để ngăn ngừa chứng xơ vữa động mạch nghiên cứu thực nghiệm chuột (48) Chức bình thường Treg cần thiết để trì cân nội mơ phân nhóm tế bào tham gia miễn dịch thích ứng, bao gồm tế bào trình diện kháng nguyên tế bào T hiệu ứng, cách giảm liên lạc giải phóng cytokine chống viêm, IL-10 yếu tố tăng trưởng chuyển đổi beta1 (49) Ngoài ra, vai trò quan trọng cytokine chống viêm IL-10 giả định việc bảo vệ chống xơ vữa qua trung gian Treg, mơ hình động vật tổn thương xơ vữa động mạch người, mà biểu Treg khác biệt với biểu IL-10 Sự cân Th17 Treg có lẽ quan trọng việc phát triển dự phòng bệnh viêm tự miễn dịch (50) Dữ liệu công bố gần cung cấp chứng thiếu hụt Treg HCMVC Số lượng hiệu ức chế Treg giảm bệnh nhân HCMVC so với bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định người khỏe mạnh (51,52) Sự gia tăng song song với mức tuần hoàn Th17 quan sát thấy (53,54) Hơn nữa, bệnh tự miễn dịch, chẳng hạn viêm khớp dạng thấp vàbệnh đa xơ cứng đặc trưng tế bào CD4+ CD28null tăng mạnh, tế bào CD4+ CD28null có phần nhạy cảm với khả năngđiều chỉnh Treg Kết hợp với nhau, phát ủng hộ quan điểm cho rằng, nhóm bệnh nhân HCMVC này, thất bại việc gắn kết đáp ứng kích hoạt tế bào T hiệu ứng đóng vai trò sinh bệnh chủ chốt từ có mục tiêu điều trị hấp dẫn Sự diện tế bào T kích 29 hoạt HCĐMVC hàm ý kích thích kháng nguyên Thật vậy, tế bào T đặc trưng cho kháng nguyên vậynhư viêm phổi bệnh Chlamydia, protein sốc bệnh tật, bị oxy hóa lipoprotein mật độ thấp phân lập từ mảng xơ vữa động mạch bệnh nhân có ACS (5) 2.2.2 HCĐMVC với chứng xơ vữa động mạch tắc nghẽn mà khơng có viêm hệ thống Ở bệnh nhân có bệnh mạch vành xảy khơng có chứng có viêm hệ thống, chế khác đóng vai trò sinh bệnh chủ chốt Các chế bao gồm xáo trộn cảm xúc cực đoan từ kiện bên thời gian ngắn, chẳng hạn nhưđộng đất mát đội bóng yêu quý trận đấu, để biểu cấp tính bố trí cảm xúc nội lâu dài hơn-sự gắng sức mạnh mẽ thể, căng thẳng học địa phương mức độ thành động mạch, nghĩa haicăng thẳng căng thẳng cắt Ngoài ra, viêm cận lâm sàng môi trường vi mô thủ phạm stenosis đóng vai trò chuỗi kiện dẫn đến bệnh mạch vành, kích hoạt chế củaviêm có lẽ khác với người hoạt động bệnh nhân có chứng có hệ thống viêm Nó giá trịlưu ý phía sau, số lượng lớn nghiên cứu làm rõ chế phân tử dẫn đến động mạch vànhsự bất ổn (4,5), bệnh nhân khơng có chứng viêm tồn thân điều tra hơn; đó, ngun nhân xác ổn định biết đến, cung cấp kích thích mạnh mẽ cho nghiên cứu sâu bối cảnh hấp dẫn 2.2.2.1 Các căng thẳng môi trường, thể chất cảm xúc Dữ liệu công bố gần cung cấp khả gây stressener môi trường, thể chất tình cảm để kích hoạt MI quy cho gia tăng kích thích hệ thần kinh giao cảm catecholamine phóng thích dẫn đến 30 tăng nhịp tim, huyết áp, công việc tim co thắt phì đại cục vị trí mảng dễ bị tổn thương, kết tủa mảng bám vỡ (55) Kích hoạt hệ thần kinh giao cảm dẫn đến kích hoạt tiểu cầu, tăng tính hấp dẫn, co thắt mạch vành mạch vành (56) Chắc chắn, môi trường, thể chất, căng thẳng tình cảm cho khơng đủ để gây bất ổn định mạch vành, gây bất ổn có mặt mảng bám dễ bị tổn thương, đặc biệt gây hẹp nghiêm trọng (57) Thật vậy, trường hợp này, hiệu ứng động lực học trực tiếp mảng xơ vữa động mạch dễ bị tổn thương gây vỡ vỡ mũ mỏng hình thành thrombus ưa chuộng phản ứng đồng thời gia tăng ứng suất cắt mức độ mảng bám dễ bị tổn thương (58) Theo đó, tỷ lệ nhiễm nấm mảng bám cao tìm thấy số bệnh nhân tử vong đột chết mạch vành thời gian tập thể dục cường độ cao so với bệnh nhân người mà chết xảy lúc nghỉ ngơi Hơn nữa, vết nứt mảng bám gây căng thẳng môi trường, thể chất tình cảm thể nắp mỏng so với vết nứt mảng bám xảy nghỉ ngơi ghi nhận khu vực trung tâm mảng bám Phát cho thấy nhạy cảm với lực học vùng vai mảng bám, nơi tế bào viêm nhiều (2) 2.2.2.2 Các thay đổi cấp tính đặc tính lý hố mảng xơ vữa Trong số bệnh nhân khơng chứng minh có hệ thống chứng viêm HCĐMVC gây căng thẳng thể chất, thể chất tình cảm, biến đổi hóa học thành phần mảng bám nguyên nhâncủa bất ổn Abela cộng (59) đề xuất hấp dẫn giả thuyết làm việc thay đổi yếu tố mơi trường, bao gồm bão hòa địa phương cholesterol, nhiệt độ, độ pH trạng thái hydrat hóa, đơn độc kết hợp khác dẫn đến kết tinh cholesterol với đột ngột mạnh mẽ giãn 31 nở khối lượng gây vết nứt mảng bám huyết khối (Hình 3) Xuất huyết intraplaque tăng cường chế cách kích hoạt q trình kết tinh cholesterol tự từ màng hồng cầu gây mở rộng đột ngột lõi hoại tử (60-62) Mặc dù sau chết hình ảnh, thu cách nước chân không để bảo vệ tinh thể cholesterol, cho thấy tinh thể cholesterol hình kim đục lỗ sợi xơ mỏng (59), quan sát giai thoại cần phải khẳng định nghiên cứu lớn Sự phát triển vi-quang tuyến kết hợp quang học với độ phân giải micron làm sáng tỏ thêm chế tiềm nàysự bất ổn cách cho phép đánh giá xuất thể (63) Thật thú vị, gần ngườibạch cầu đơn nhân đại thực bào muốn giảm cholesterol thực bào tinh thể, kết tiết phụ thuộc liều lượng người trưởng thành IL-1-beta, cytokin tiền viêm mạnh, thông qua đường qua trung gian gây viêm (64,65) Cơ chế liên kết quan trọng trao đổi chất cholesterol viêm cục môi trường vi mô tổn thương xơ vữa động mạch Trong hoàn cảnh này, nhiên, nguyên nhân gây viêm khác với người hoạt động bệnh nhân có hệ thống chứng viêm 2.2.3 Hội chứng động mạch vành cấp khơng có tắc nghẽn xơ vữa Trong số bệnh nhân có mặt với HCĐMVC khơng có tắc nghẽn xơ vữa động mạch, thay đổi chức mạch vành động mạch tắc mạch võng mạc nguyên nhân ổn định đa số bệnh nhân Mảng bám có vết nứt gần quan sát phụ nữ có HCĐMVC khơng có chứng xơ vữa động mạch, gây thống qua hình thành thrombus (66) Tuy nhiên, vai trò gây bệnh khó thiết lập vết nứt mảng bám thường xunkhơng có triệu chứng quan sát thấy tỷ lệ đáng kể bệnh tim thiếu máu cục ổn định (67) 32 2.2.3.1 Thay đổi chức động mạch vành thượng tâm mạc Ở số bệnh nhân này, bất ổn co thắt mạch vành Trong CASPAR (Sự co thắt động mạch vành bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp), bệnh mạch vành chụp mạch chứng xơ vữa động mạch khoảng 30% bệnh nhân nghi ngờ HCĐMVC Quan trọng hơn, việc sử dụng acetylcholin khoang dẫn đến co thắt mạch vành gần 50% bệnh nhân (8) Sự co thắt gây tác nhân gây co mạch kích thích tế b trơn phóng thích (68) Nó xảy tạivị trí đoạn động mạch vành bình thường hoặcsự diện mảng xơ vữa động mạch khơng hoạt hóa Cácngun nhân phân tử tăng cường hoạt động tế bào trơn khơng hiểu Bởi số kích thích gây co giật tác động lên thụ thể khơng liên quan khác kết tủaco thắt mạch vành bệnh nhân, tế bào trơnphản ứng mức, bất thường đơnthụ thể, thay đổi bơm ion, chẳng hạn hoạt động tăng cường ion natri/ ion hydro trao đổi; điều cuối dẫn đến canxi nội bào tải Gần đây, số thử nghiệm lâm sàngcác nghiên cứu chuỗi myosin ánh sáng tăng cường phosphoryl hoá rho-kinase, khiến myosin nhạy với canxi nội bào, đóng vai trò quan trọng sinh bệnh học co thắt mạch vành (69) 2.2.3.2 Thay đổi chức vi tuần hoàn vành Sự co thắt mạch vành thể chế thứ hai gây ACS bệnh nhân có xơ vữa động mạch vành khơng hoạt động (70,71) Đây chế có khả gây ổn định bệnh nhân có hội chứng Takotsubo, đặc trưng đau thiếu máu cục lúc nghỉ ngơi, độ cao 33 đoạn ST, phát hành enzym tim khu vực đặc trưng akinesia thường xuyên ảnh hưởng đến vùng tim xa có liên quan đến khả gan mức vùng Thật vậy, bệnh nhân này, sử dụng siêu âm hồng ngoại, gần phát tượng giảm sóng thần kinh khu vực, cải thiện cách thoáng qua dùng adenosine, chất làm giãn mạch máu có tiềm năng; tạm thời cải tiến liên quan đến cải tiến thoáng qua bất thường chuyển động tường khu vực phun phần nhỏ (Hình 4) (72) Do đó, rối loạn mạch mặt mạch vành đảo ngược dường yếu tố định sinh lý học phổ biến hội chứng Nguyên nhân co lại vi mạch nguyên nhân vị trí đặc biệt chưa biết đến nhiều Sự phản ứng mức thông minh viêm tim tiềm không chứng minh, nguyên nhân sinh bệnh học co thắt mạch vành (69) Bộ gen Parvovirus B19 tìm thấy timsinh thiết bệnh nhân có động mạch vành bình thườngđộng mạch có đau thiếu máu điển hình, thiếu máu cục Sự thay đổi đoạn ST, enzyme hoại tử tim tăng lên, vànhiều mức độ bất thường chuyển động tường khu vực (73) Sự có mặt tim có liên quan đến co thắt mạch vành đáp ứng với acetylcholine, cho thấy rối loạn chức nội mạc trầm trọng (74) Cuối cùng, co thắt mạch máu nhỏ có cường độ nhỏ xảy khơng có bất thường chuyển động vùngvà kết hợp với khuôn mẫu không ổn định đau thắt ngực, thiếu máu cục bộSự thay đổi đoạn ST, và/ enzyme hoại tử tim tăng gần đề xuất đối thủ không ổn định angina microvascular ổn định, mà phổ biến phụ nữ nam giới (71) Theo đó, tỷ lệ mắc phụ nữ có mặt với HCĐMVC khơng cóchứng xơ vữa động mạch tắc nghẽn gấp lần so với xơ vữa động mạch nam giới (75) Cơ chế trình bày khơng ổn 34 định mạch vành trình bày khơng xác khơng rõ Chức thay đổi vi tuần hoàn mạch vành, tương tự chế mơ tả phụ nữ có mạch máu ổn địnhđau thắt ngực, liên quan (76) Có số khả nguyên nhân suy giảm dự trữ dòng động mạch vành bệnh nhânvới xơ vữa động mạch khơng hoạt hóa Dòng mạch vành điều chỉnh số yếu tố phụ thuộc vào nội mô phụ thuộc vào nội mô ảnh hưởng đến giai đoạn vi mạch Các yếu tố độc lập nội mô bao gồm áp lực động mạch chủ, lực nén ép tim, chất thần kinh thần kinh, vàchuyển hóa tim Nội sụn điều chỉnh vận mạch cách kích thích giải phóng yếu tố phóng xạ Chủ yếu chất làm giãn mạch oxit nitơ, ban đầu xác định làyếu tố thư giãn có nguồn gốc từ nội mơ Trong WISE (Phụ nữ Ischemia Syndrome Evaluation) nghiên cứu, bệnh mạch vành mạch vành phản ứng với adenosine dự đoán kết bất lợi phụ nữ đánh giá tình trạng thiếu máu nghi ngờ (77,78) Cuối cùng, gần đề xuất bệnh đái tháo đường co thắt mạch thúc đẩy huyết khối động mạch vành ởvị trí mảng bám nhậy cảm, có khả đại diện cho nguyên nhân bất ổn số bệnh nhân có chứng xơ vữa động mạch tắc nghẽn (79) (Hình 1) KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Thanh Hiền Phạm Đức Đạt (2011), "Chăm sóc lâu dài bệnh nhân sau can thiệp động mạch vành", Chuyên Tim mạch đề học.net, bản tin tổng hợp tháng năm 2011 C W Hamm, J P Bassand, S Agewall cộng (2011), "ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)", Eur Heart J, 32(23), tr 2999-3054 H Jneid, J L Anderson, R S Wright cộng (2012), "2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines", J Am Coll Cardiol, 60(7), tr 645-81 P T O'Gara, F G Kushner, D D Ascheim cộng (2013), "2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians and Society for Cardiovascular Angiography and Interventions", Catheter Cardiovasc Interv, 82(1), tr E1-27 L Bonello, U S Tantry, R Marcucci cộng (2010), "Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate", J Am Coll Cardiol, 56(12), tr 919-33 M J Price, S S Murray, D J Angiolillo cộng (2012), "Influence of genetic polymorphisms on the effect of high- and standard-dose clopidogrel after percutaneous coronary intervention: the GIFT (Genotype Information and Functional Testing) study", J Am Coll Cardiol, 59(22), tr 1928-37 K Umemura, T Furuta K Kondo (2008), "The common gene variants of CYP2C19 affect pharmacokinetics and pharmacodynamics in an active metabolite of clopidogrel in healthy subjects", J Thromb Haemost, 6(8), tr 1439-41 J T Brandt, S L Close, S J Iturria cộng (2007), "Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel", J Thromb Haemost, 5(12), tr 2429-36 M V Holmes, P Perel, T Shah cộng (2011), "CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis", Jama, 306(24), tr 2704-14 10 J L Mega, S L Close, S D Wiviott cộng (2009), "Cytochrome p450 polymorphisms and response to clopidogrel", N Engl J Med, 360(4), tr 354-62 11 S J Hwang, Y H Jeong, I S Kim cộng (2011), "The cytochrome 2C19*2 and *3 alleles attenuate response to clopidogrel similarly in East Asian patients undergoing elective percutaneous coronary intervention", Thromb Res, 127(1), tr 23-8 12 M Y Chan, K Tan, H C Tan cộng (2012), "CYP2C19 and PON1 polymorphisms regulating clopidogrel bioactivation in Chinese, Malay and Indian subjects", Pharmacogenomics, 13(5), tr 533-42 13 S B King, 3rd, S C Smith, Jr., J W Hirshfeld, Jr cộng (2008), "2007 focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice guidelines", J Am Coll Cardiol, 51(2), tr 172-209 14 Nguyễn Anh Trí (2002), "Lý thuyết đơng máu ứng dụng", Nguyễn Anh Trí, chủ biên, Đơng máu ứng dụng lâm sàng, NXB Y học, Hà nội, tr 7-33 15 Raul Alman, Alejandra Scazziota María de Lourdes Herrera (2007), "Principles of antiplatelet therapy", Textbook of Interventional Cardiovascular Pharmacology, Informa UK Ltd, London -United Kingdom, tr 31-40 16 T P Farrell, K B Hayes, B E Sobel cộng (1999), "The lack of augmentation by aspirin of inhibition of platelet reactivity by ticlopidine", Am J Cardiol, 83(5), tr 770-4 17 Cung Thị Tý (1997), "Những thay đổi vài số giai đoạn cầm máu tiểu cầu bệnh nhân đa hồng cầu nguyên phát", Tạp chí Y học thực hành, Bộ y tế, tr 21-23 18 Lê Văn Thạch (1996), "Các phương pháp đo độ ngưng tập tiểu cầu", Tạp chí Y học thực hành, Bộ y tế, tr 4-5 19 Nguyễn Thị Nữ, Cung Thị Tý Đỗ Trung Phấn (1997), "Chỉ số ngưng tập tiểu cầu người trưởng thành Việt nam bình thường", Tạp chí Y học Việt nam, tr 66-68 20 Morton J Kern, Arnold H Seto Charles M Parise (2013), "Antithrombotic and Antiplatelet Therapy for Percutaneous Coronary Interventions", Morton J Kern, chủ biên, The Cardiac Catheterization Handbook, ELSEVIER SAUNDERS, Philadenphia, tr 130-146 ... hoại tử nhỏ tim 2.2 Cơ chế bệnh sinh theo nhóm bệnh nhân có chung đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng hội chứng động mạch vành cấp 2.2.1 Hội chứng động mạch vành cấp có tắc mạch vành có viêm hệ thống... DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI =========== VŨ NGỌC TRUNG NGUY N NHÂN CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUY N... phì đại lớp áo với bệnh lý xơ vữa trầm trọng lớp áo Các yếu tố ảnh hưởng bao gồm liều xạ cao yếu tố nguy tim mạch yếu tố nguy tim mạch Các bệnh nhân khơng có yếu tố nguy tim mạch tổng liều xạ