Nghiên cứu nồng độ pregnancy associated plasma protein a ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng động mạch vành cấp nguyên nhân tử vong hàng đầu bệnh nhân tim mạch Thuật ngữ hội chứng ĐMV cấp đề cập đến tình trạng thiếu máu cục cấp tính bao gồm: nhồi máu tim có ST chênh lên (STEMI) và/hoặc có sóng Q, nhồi máu tim khơng ST chênh lên (NSTEMI) và/hoặc khơng có sóng Q, đau thắt ngực không ổn định [1], [2] Tại Hoa Kỳ, từ năm 1998 đến năm 2008 tỷ lệ tử vong bệnh động mạch vành (ĐMV) chiếm 32,8% Mỗi năm có khoảng 750000 người Mỹ mắc bệnh ĐMV khoảng 195000 ca nhồi máu tim (NMCT) thầm lặng [3] Mặc dù tỷ lệ tử vong hội chứng ĐMV cấp giảm năm gần bệnh tim thiếu máu cục nguyên nhân tử vong hàng đầu chiếm 7,25 triệu trường hợp tử vong toàn giới năm 2008 [4] Ở Việt Nam, theo thống kê Tổng hội Y dược học năm 2001, tỷ lệ tử vong nguyên nhân tim mạch nói chung 7,7%, 1,02% tử vong NMCT [5] Bệnh nhân bị hội chứng động mạch vành cấp bị biến chứng nặng nề suy tim, sốc tim, rối loạn nhịp tim nặng, vỡ tim, tử vong… Nếu bệnh nhân chẩn đoán can thiệp tái tưới máu sớm, tỷ lệ biến chứng tái nhập viện giảm rõ rệt Việc chẩn đoán hội chứng ĐMV cấp chủ yếu dựa vào triệu chứng đau thắt ngực, biến đổi điện tâm đồ, xét nghiệm dấu ấn sinh học huyết BN CK, CK-MB, Troponin (T I), chẩn đốn hình ảnh (siêu âm tim, xạ hình tim…) [1] Mỗi phương pháp chẩn đoán giúp phát hội chứng ĐMV cấp giai đoạn khác tiến trình từ bệnh nhân bị tắc động mạch vành đến tổn thương thiếu máu, hoại tử tim: giảm lưu lượng dòng chảy ĐMV, rối loạn chức vùng thành tim thiếu máu tim cục bộ, cuối hoại tử tim Trong thực tế lâm sàng, việc chẩn đốn sớm hội chứng ĐMV cấp có lúc gặp nhiều khó khăn, đặc biệt người khơng có triệu chứng rõ ràng NMCT cấp khơng có ST chênh lên hay dấu ấn sinh học không tăng dẫn đến chậm trễ việc cấp cứu cho BN Theo nghiên cứu Canto JG cộng năm 2000, có 33% trường hợp BN chẩn đốn NMCT khơng có đau ngực, BN chẩn đoán xác định từ thời điểm nhập viện điều trị thuốc tan huyết khối can thiệp mạch Tỷ lệ tử vong bệnh viện BN NMCT không đau ngực cao BN có đau ngực [6] Các liệu nghiên cứu hàng năm cho thấy tỷ lệ NSTE-ACS cao STE-ACS việc chẩn đốn NSTE-ACS khó khăn hơn, điều ảnh hưởng đến việc điều trị sớm, theo dõi tiên lượng bệnh [7] Hiện nay, việc phân biệt BN có hội chứng ĐMV cấp tỷ lệ lớn BN đau ngực nghi ngờ bệnh ĐMV thách thức, đặc biệt trường hợp khơng điển hình Gần đây, giới có nhiều cơng trình nghiên cứu PAPP-A (Protein A huyết tương có liên quan đến thai kỳ), enzyme phân hủy chất bảo vệ khoảng kẽ, enzyme tăng sớm hội chứng ĐMV cấp, dấn ấn sinh học tình trạng khơng ổn định, nứt loét mảng vữa xơ ĐMV, không tăng ĐTNƠĐ, có giá trị chẩn đốn sớm tiên lượng BN hội chứng ĐMV cấp Ở Việt Nam, nay, chưa có cơng trình nghiên cứu vấn đề Do đó, với mong muốn tìm hiểu giá trị Pregnancy-associated plasma protein-A chẩn đoán sớm tiên lượng BN hội chứng ĐMV cấp, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ Pregnancy-associated plasma protein-A bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp”, Viện Tim mạch - Bệnh viện Bạch Mai với hai mục tiêu sau: Khảo sát nồng độ Pregnancy-associated plasma protein-A bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp Tìm hiểu mối liên quan nồng độ PAPP-A với triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng giá trị tiên lượng PAPP-A bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương hội chứng động mạch vành cấp 1.1.1 Tình hình mắc hội chứng động mạch vành cấp giới Việt Nam 1.1.1.1 Trên giới Theo thống kê Hiệp hội tim mạch Mỹ năm 2012, có 785000 người Mỹ mắc bệnh mạch vành, 470000 người bị tái phát 195000 ca NMCT im lặng năm Hàng năm ước tính có 610000 ca mắc NMCT, 325000 ca tái phát Độ tuổi trung bình mắc NMCT lần đầu 64,5 nam 70,3 tuổi nữ Trong năm 2009, người ta thống kê có 1190000 BN nội trú Mỹ chẩn đoán viện hội chứng ĐMV cấp Trong số có 829000 BN chẩn đốn NMCT, 357000 BN chẩn đốn ĐTNKƠĐ 4000 BN có hai chẩn đốn Mỗi 34 giây có người Mỹ bị NMCT 39 giây có người chết bệnh tim mạch Bệnh mạch vành gây tử vong cho 1/6 trường hợp tử vong Mỹ năm 2008 Số BN tử vong bệnh mạch vành 405309 người, 133958 người chết NMCT [3] Tại châu Âu, bệnh tim mạch gây 4000000 ca tử vong năm Tỷ lệ tử vong NMCT Anh năm 2010 39,2/100000 dân nam 17,7/100000 dân nữ [8] Theo báo cáo Tổ chức Y tế giới (WHO – 1999) tỷ lệ tử vong bệnh tim thiếu máu cục số nước châu Á là: Trung Quốc: 8,6%; Ấn Độ: 12,5%; Các nước châu Á khác: 8,3% [5] 1.1.1.2 Tại Việt Nam Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc hội chứng ĐMV cấp có xu hướng gia tăng Theo Trần Đỗ Trinh cộng sự, tỷ lệ NMCT so với tổng số BN nằm Viện Tim mạch quốc gia theo năm là: năm 1991: 1%, năm 1992: 2,74%, năm 1993: 2,53%; tỷ lệ tử vong 27,4% [5] Theo thống kê Viện Tim mạch quốc gia Việt Nam: từ năm 1980 – 1990 có 108 trường hợp NMCT nhập viện, vòng năm (từ 1991 – 1995) có 82 trường hợp vào viện NMCT cấp Theo thống kê Tổng hội Y dược học năm 2001, tỷ lệ tử vong nguyên nhân tim mạch nói chung 7,7%, 1,02% tử vong NMCT [5] Nghiên cứu Nguyễn Quang Tuấn từ 01/2002 đến 06/2003 thấy có 149 BN NMCT cấp nhập Viện tim mạch quốc gia Việt Nam [9] Nghiên cứu Phạm Việt Tuân năm từ 2003 đến 2007 có 3662 BN nhập Viện Tim mạch quốc gia Việt Nam NMCT [10] 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh hội chứng ĐMV cấp Hội chứng ĐMV cấp xảy cân đối cung cầu oxy cho tim Nguyên nhân thường gặp gây nên hội chứng ĐMV cấp xơ vữa ĐMV Một số trường hợp nguyên nhân khác gây tổn thương ĐMV như: bất thường bẩm sinh nhánh ĐMV, viêm lỗ ĐMV giang mai, bóc tách động mạch chủ lan rộng đến lỗ ĐMV, thuyên tắc ĐMV hẹp hai lá, viêm nội tâm mạc bán cấp, hẹp van động mạch chủ vơi hóa Có tỷ lệ nhỏ trường hợp NMCT mà ĐMV không bị tổn thương, co thắt kéo dài huyết khối tự ly giải, thường gặp người trẻ, nghiện thuốc lá, nghiện cocain, có bệnh lý đông máu Giải phẫu bệnh BN NMCT bị tử vong thấy 95% trường hợp có huyết khối gây tắc ĐMV cấp máu cho vùng tim bị nhồi máu Cục huyết khối thường hình thành mảng xơ vữa Trong phần lớn trường hợp, khởi phát NMCT mảng xơ vữa bị vỡ nứt tạo điều kiện cho dòng máu tiếp xúc với thành phần mảng xơ vữa, gây hoạt hóa tiểu cầu hệ đơng máu, hình thành cục huyết khối với co thắt ĐMV làm tắc nghẽn hoàn toàn gần hoàn toàn ĐMV Nếu việc nứt khơng lớn hình thành cục máu đơng chưa gây lấp kín tồn lòng mạch thắt ngực khơng ổn định [5], [7], [11], [12], [13], [14] 1.1.2.1 Sinh lý bệnh xơ vữa động mạch Sự phát triển mảng xơ vữa trình tương tác phức tạp nội mạc, cytokine viêm nhiều yếu tố máu Quá trình bắt đầu với yếu tố làm tổn thương hoạt hóa tế bào nội mạc, bao gồm lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) oxy hóa, áp lực lên thành mạch, gốc tự do, nhiễm trùng tăng đường huyết Dải mỡ thường bao gồm tế bào lympho T đại thực bào ôm lấy lớp mỏng lipid thành động mạch Các đại thực bào tham gia vào trình chuyển hóa lipid, vận chuyển oxy hóa LDL, hình thành tế bào bọt, cố định sản phẩm độc (các sản phẩm oxy hóa lipid, gốc tự do…) Tiết yếu tố phân bào, kích thích trình tăng sinh tế bào trơn hình thành chất gây độc cho thành động mạch gốc tự enzyme tiêu protein Các đại thực bào thực bào lipid trở thành tế bào bọt hoạt hóa giải phóng số phân tử chemokin (protein kích hoạt bạch cầu), phân tử bám dính, cytokine yếu tố tăng trưởng Các phân tử bám dính giúp tế bào bạch cầu đơn nhân di trú vào lớp nội mạc Ở lớp nội mạc, tế bào đơn nhân sản xuất cytokine viêm (IL-1, IL-6 TNF-α) giúp tăng cường trình bộc lộ phân tử bám dính; đồng thời thúc đẩy q trình phát triển mảng xơ vữa cách bộc lộ metalloproteinase (enzyme phân hủy chất bảo vệ khoảng kẽ) giúp tăng sinh tế bào trơn Nhiều tế bào lympho thu hút vào tổn thương ngược lại, thêm vào tổn thương yếu tố đáp ứng với kích thích để mở rộng trì phản ứng viêm Cứ trình lặp lại, tổn thương nội mạc hình thành chuỗi bệnh lý làm đẩy nhanh trình xơ vữa  Từ dải mỡ đến mảng xơ vữa nứt vỡ Quá trình trưởng thành dải mỡ phụ thuộc vào cân yếu tố tổng hợp ly giải Mảng xơ vữa phát triển cytokine viêm chất gây gián phân yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi yếu tố phát triển nguồn gốc tiểu cầu thúc đẩy trình tăng sinh tế bào trơn Tiếp đó, tế bào tiết collagen, tạo thành phần “mũ” xơ bền vững Ngược lại, cytokine viêm khác làm yếu phần mũ xơ: IFN-γ (giảm sản xuất collagen), IL-1 TNF-α (thúc đẩy q trình giáng hóa collagen thơng qua metalloproteinase) Q trình làm cho phần mũ xơ dễ nứt vỡ, bộc lộ phần lõi xơ vữa có tính chất tiền đơng máu tiếp xúc với yếu tố tuần hoàn  Từ mảng xơ vữa nứt vỡ đến huyết khối Mảng xơ vữa nứt vỡ thường có tế bào viêm chiếm ưu (đại thực bào, lympho T) số lượng nhỏ tế bào trơn Việc bộc lộ thành phần có tính chất tiền đơng mạnh collagen thromboxan A2 làm hoạt hóa tiểu cầu thác đơng máu, hình thành huyết khối ĐMV Trong yếu tố đơng máu đóng vai trò cốt yếu hình thành huyết khối, cytokine viêm thúc đẩy trình cách bộc lộ P-selectin CD40 ligand bề mặt tiểu cầu Các phân tử thúc đẩy kết dính tiểu cầu, tế bào nội mạc bạch cầu Do đó, q trình viêm đóng vai trò định bất ổn mảng xơ vữa, tạo chuỗi bệnh lý hoạt hóa tiểu cầu hình thành huyết khối [5], [7], [11], [12], [13], [14] Hình 1.1: Tiến triển biến chứng mảng xơ vữa động mạch vành [13] 1.1.3 Chẩn đoán hội chứng ĐMV cấp Hội chứng ĐMV cấp bao gồm ĐTNKƠĐ, NMCT khơng có ST chênh lên NMCT có ST chênh lên nên biểu hội chứng ĐMV cấp biểu ĐTNKÔĐ NMCT 1.1.3.1 ĐTNÔĐ  Xác định đau thắt ngực: - Vị trí: Thường sau xương ức vùng (chứ khơng phải điểm), đau lan lên cổ, vai, tay, hàm, thượng vị, sau lưng Hay gặp hướng lan lên vai trái lan xuống mặt tay trái, có lan xuống tận ngón 4, ngón tay trái - Hồn cảnh xuất hiện: thường xuất gắng sức, xúc cảm mạnh, gặp lạnh, sau bữa ăn nhiều hút thuốc Một số trường hợp đau xuất đêm, thay đổi tư hặc có kèm nhịp nhanh - Tính chất đau: hầu hết BN mô tả đau thắt ngực thắt lại, nghẹt, rát, bị đè nặng trước ngực đơi có cảm giác buốt giá Một số bệnh nhân có khó thở, mệt lả, đau đầu, buồn nôn, vã mồ hôi - Thời gian đau: đau thường kéo dài vài phút, dài hơn, thường không 20 phút (nếu đau kéo dài xuất nghỉ ngơi cần nghĩ đến đau thắt ngực khơng ổn định NMCT) Những đau xảy xúc cảm thường kéo dài đau gắng sức Những đau mà kéo dài phút nên tìm ngun nhân khác ngồi tim [1], [15], [16], [17]  Theo AHA/ACC xác định đau thắt ngực điển hình dựa yếu tố sau [1], [15]: - Đau thắt chẹn sau xương ức với tính chất thời gian điển hình - Xuất sau gắng sức xúc cảm - Đỡ đau nghỉ dùng nitrat  Phân độ đau thắt ngực (theo Hiệp hội Tim mạch Canada-CCS) [1], [15] Phân bậc Mơ tả Hoạt động thể lực bình thường bộ, leo cầu thang không gây Bậc I nên đau thắt ngực Cơn đau thắt ngực xảy hoạt động Bậc II Bậc III Bậc IV thể lực mạnh Hạn chế nhẹ hoạt động thể lực bình thường Cơn đau thắt ngực xảy leo cao > tầng cầu thang dài dãy nhà Hạn chế đáng kể hoạt động thể lực bình thường Cơn đau thắt ngực xảy dài từ 1-2 dãy nhà leo tầng cầu thang Các hoạt động thể lực bình thường gây đau thắt ngực Cơn đau thắt ngực xảy làm việc nhẹ, gắng sức nhẹ 1.1.3.2 Đau thắt ngực không ổn định Đau thắt ngực không ổn định xác định [16], [18]: - Có triệu chứng đau ngực lúc nghỉ ngơi - Có hai thay đổi điện tâm đồ ST chênh xuống 0,1 mV sóng T đảo ngược hai hay nhiều chuyển đạo điện tâm đồ - CK-MB giới hạn bình thường - Cơn đau ngực khởi phát tháng trước với độ nặng bậc có gia tăng mức độ đau ngực tồn từ tháng trước với độ nặng bậc theo phân loại Hiệp hội Tim mạch Canada 1.1.3.3 NMCT a Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp:  Chẩn đốn NMCT cấp có tiêu chuẩn sau [19] - Đau thắt ngực điển hình, kéo dài > 30 phút, dùng thuốc dãn vành khơng đỡ - Điện tâm đồ có sóng ST chênh lên ≥ mm hai chuyển đạo ngoại vi ≥ mm hai chuyển đạo trước tim liên tiếp và/hoặc có biểu blốc nhánh trái hoàn toàn - Tăng CK gấp lần giới hạn giá trị bình thường  Tiêu chuẩn chẩn đốn NMCT [20], [21], [22] Đến năm 2007, Hội Tim mạch châu Âu, Trường Tim mạch Hoa Kỳ Liên đoàn Tim mạch Thế giới (WHF-World Heart Federation) thống đưa tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp sau: - Có tăng và/hoặc giảm chất điểm tim (tốt Troponin) với giá trị > 99% bách phân vị giới hạn kèm theo chứng thiếu máu tim có dấu chứng sau:  Triệu chứng lâm sàng thiếu máu tim  Sự biến đổi điện tâm đồ theo biểu thiếu máu tim (ST biến đổi blốc nhánh trái xuất hiện) 10  Sự xuất sóng Q bệnh lý điện tâm đồ  Phương pháp chẩn đốn hình ảnh cho phép xác định chết tim có bất thường vận động vùng tim 1.1.4 Các yếu tố tiên lượng NMCT cấp - Tuổi: BN cao tuổi thường đến viện muộn, tổn thương nhiều nhánh ĐMV, tỷ lệ bị biến chứng tim mạch vòng 30 ngày cao [1], [23], [24], [25], [26] - Giới nữ: Phụ nữ bị NMCT cấp có tỷ lệ tử vong biến chứng cao nữ giới mắc NMCT có tuổi cao nhiều bệnh phối hợp nam giới [27], [28] - Đái tháo đường (ĐTĐ): BN bị ĐTĐ dù ĐTĐ chẩn đốn có tiền sử mắc ĐTĐ từ trước có nguy tử vong cao có ý nghĩa thống kê sau bị mắc NMCT so với BN khơng có tiền sử ĐTĐ [29], [30] - Tụt HATT (< 100 mmHg): yếu tố tiên lượng xấu cho BN NMCT cấp, tụt huyết áp tâm thu thường xảy BN NMCT thành trước kết tổn thương tim giảm chức tống máu, nhiên tụt HATT xảy NMCT thành sau tăng hoạt động hệ thần kinh tự chủ (phản xạ Bezold-Jarisch) [1], [31] - Nhịp tim nhanh (≥ 90 chu kỳ/phút): thường gặp BN có diện nhồi máu lớn nhồi máu thành trước, suy giảm chức thất trái [1], [26], [32] - Vị trí NMCT: NMCT thành trước có tỷ lệ tử vong 30 ngày năm đầu cao NMCT thành [1] - Rối loạn nhịp tim vòng 24 đến 48 đầu: xuất rối loạn nhịp tim (rung nhĩ, nhịp nhanh thất, rung thất, …) gợi ý tiên lượng xấu cho BN [26], [32] TRẦN THỊ HUYỀN TRANG NGHI£N CøU NåNG §é PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA PROTEIN-A ë BƯNH NHÂN HộI CHứNG ĐộNG MạCH VàNH CấP Chuyờn ngnh: HểA SINH Mã số: 60720106 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS NGUYỄN THỊ THU HOÀI PGS.TS PHẠM THIỆN NGỌC HÀ NỘI - 2014 LỜI CẢM ƠN Nhân dịp hồn thành luận văn thạc sỹ, tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học, Bộ mơn Hóa sinh - trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnh đạo Viện tim mạch, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Bạch Mai, khoa Hóa sinh Viện Tim mạch – Bệnh viện Bạch Mai giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu khoa học Trước hết, tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc với PGS.TS Phạm Thiện Ngọc - Trưởng Bộ mơn Hóa sinh, trường đại học Y Hà Nội; Trưởng khoa hóa sinh, Bệnh viện Bạch Mai - người Thầy tạo điều kiện, khuyến khích, động viên tơi phải ln nỗ lực học tập hồn thiện thân Tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Đỗ Doãn Lợi - Viện trưởng Viện Tim mạch - Bệnh viện Bạch Mai thầy tận tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian học tập Viện Tim mạch Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Thị Thu Hồi, tận tình hướng dẫn dạy dỗ tơi suốt thời gian hồn thành luận văn cao học Tôi xin cám ơn tất cán nhân viên mơn Hóa sinh -trường đại học Y Hà Nội, cán nhân viên khoa Hóa sinh Viện tim mạch, Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình học tập hồn thành luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn thầy cô hội đồng thông qua đề cương hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp, thầy cô đóng góp cho tơi nhiều ý kiến q báu giúp tơi hồn thiện luận văn Cuối cùng, tơi muốn bày tỏ tình yêu biết ơn với gia đình, bạn be tập thể lớp cao học Hóa sinh k21 bên động viên, chia sẻ tạo điều kiện tốt cho trình học tập nghiên cứu khoa học Hà Nội, ngày 05 tháng 11 năm 2014 Trần Thị Huyền Trang LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu luận văn thân thực hiện, số liệu luận văn trung thực Hà Nội, ngày 05 tháng 11 năm 2014 Tác giả Trần Thị Huyền Trang DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACS : Acute Coronary Syndromes (hội chứng động mạch vành cấp) BN : BN ĐMV : ĐMV ĐTĐ : Đái tháo đường ĐTĐ : Điện tâm đồ ĐTNKƠĐ : Đau thắt ngực khơng ổn định ĐTNƠĐ : Đau thắt ngực ổn định HATT : Huyết áp tâm thu NSTE – ACS : Non ST elevation acute coronary syndromes Hội chứng ĐMV cấp khơng có ST chênh lên STE – ACS : ST elevation acute coronary syndromes Hội chứng mạch vành cấp có ST chênh lên HR : hazard ratio STEMI : ST elevation myocardial infarction NMCT có ST chênh lên NMCT : NMCT NSTEMI : Non ST elevation myocardial infarction NMCT khơng có ST chênh lên OR : Odds ratio RR : risk ratio sCD40L : Soluble CD40 ligand - phân tử CD40 hòa tan THA : Tăng huyết áp TnT : Troponin WHO : World Health Organization - Tổ chức Y tế Thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương hội chứng động mạch vành cấp 1.1.1 Tình hình mắc hội chứng động mạch vành cấp giới Việt Nam 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh hội chứng động mạch vành cấp 1.1.3 Chẩn đoán hội chứng động mạch vành cấp 1.1.4 Các yếu tố tiên lượng nhồi máu tim cấp 1.2 Tổng quan Pregnancy-associated plasma protein-A 10 11 1.2.1 Pregnancy-associated plasma protein-A vai trò thai kỳ 11 1.2.2 Vai trò PAPP-A chế bệnh sinh hội chứng động mạch vành cấp 13 1.2.3 Nồng độ PAPP-A hội chứng động mạch vành cấp 15 1.2.4 PAPP-A tiên lượng hội chứng động mạch vành cấp 16 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 18 2.1.1 Bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp 18 2.1.2 Nhóm chứng 19 2.2 Địa điểm nghiên cứu 20 2.3 Thời gian nghiên cứu 20 2.4 Phương pháp nghiên cứu 20 2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 20 2.4.2 Phương pháp công cụ thu thập thông tin 2.4.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 2.4.4 Xử lý số liệu 28 2.5 Đạo đức nghiên cứu 30 21 20 18 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 31 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 31 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 32 3.1.3 Tử vong viện theo dõi sau xuất viện 3.2 Kết nồng độ PAPP-A 33 34 3.2.1 Nội kiểm chất lượng kỹ thuật 34 3.2.2 Nồng độ PAPP-A người bình thường 36 3.2.3 Nồng độ PAPP-A nhóm đối tượng nghiên cứu 37 3.2.4 So sánh nồng độ PAPP-A bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp nhóm chứng 38 3.2.5 So sánh nồng độ PAPP-A bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp lúc nhập viện theo nhóm bệnh nhân khác 39 3.2.6 So sánh nồng độ PAPP-A bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp theo thời gian từ khởi phát đau ngực đến nhập viện 40 3.2.7 So sánh nồng độ số dấu ấn sinh học lúc nhập viện nhóm bệnh nhân nhồi máu tim tử vong viện không tử vong viện 41 3.2.8 Nồng độ PAPP-A bệnh nhân nhồi máu tim cấp có Troponin T âm tính bệnh nhân nhồi máu tim cấp khơng có ST chênh lên 42 3.2.9 So sánh nồng độ PAPP-A lúc nhập viện nhóm có khơng có biến cố lâm sàng 42 3.2.10 So sánh nồng độ PAPP-A lúc nhập viện nhóm tử vong sốc tim tử vong không sốc tim 43 3.2.11 Mối tương quan nồng độ PAPP-A lúc nhập viện với số yếu tố khác bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp 44 3.3 Giá trị tiên lượng nồng độ PAPP-A lúc nhập viện bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp 45 3.3.1 Diện tích đường cong ROC (AUC) số yếu tố liên quan đến biến cố lâm sàng 45 3.3.2 Đường cong Kaplan Meier ghi nhận biến cố lâm sàng phân tầng nồng độ PAPP-A 47 3.3.3 Phân tích hồi quy COX nồng độ PAPP-A lúc nhập viện số yếu tố tiên lượng hội chứng động mạch vành cấp với biến cố lâm sàng phối hợp tử vong tái nhập viện 49 Chương 4: BÀN LUẬN 52 4.1 Đặc điểm chung nhóm đối tượng nghiên cứu 52 4.1.1 Tuổi 52 4.1.2 Giới 52 4.1.3 Thời gian từ khởi phát đau ngực đến nhập viện 4.1.4 Huyết áp tâm thu trung bình 4.1.5 Tăng huyết áp 53 53 53 4.1.6 Hút thuốc 54 4.1.7 Đái tháo đường 54 4.1.8 Tần số tim thời điểm nhập viện 54 4.1.9 Số lượng bạch cầu máu ngoại biên 54 4.2 Nghiên cứu nồng độ PAPP-A bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp 55 4.2.1 Nồng độ PAPP-A người khỏe mạnh 55 4.2.2 Nồng độ PAPP-A người khỏe mạnh bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp 55 4.2.3 Nồng độ PAPP-A bệnh nhân đau thắt ngực ổn định bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp 56 4.2.4 Nồng độ PAPP-A bệnh nhân đau thắt ngực ổn định người khỏe mạnh 57 4.2.5 Nồng độ PAPP-A bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp theo thời gian từ khởi phát đau ngực đến nhập viện 58 4.2.6 Nồng độ PAPP-A bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp lúc nhập viện theo phân nhóm 58 4.2.7 Nồng độ PAPP-A bệnh nhân nhồi máu tim cấp khơng có ST chênh lên bệnh nhân nhồi máu tim cấp có Troponin T hs âm tính 59 4.2.8 So sánh nồng độ số dấu ấn sinh học lúc nhập viện nhóm bệnh nhân nhồi máu tim cấp tử vong viện không tử vong viện 61 4.2.9 Nồng độ PAPP-A lúc nhập viện nhóm có khơng có biến cố lâm sàng 61 4.2.10 Nồng độ PAPP-A lúc nhập viện nhóm tử vong sốc tim tử vong không sốc tim 62 4.2.11 Mối tương quan nồng độ PAPP-A lúc nhập viện với số yếu tố khác bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp 4.3 PAPP-A chẩn đoán hội chứng động mạch vành cấp 62 63 4.4 PAPP-A tiên lượng bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp 64 KẾT LUẬN 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Phân độ Killip tiên lượng tử vong vòng 30 ngày 11 Một số đặc điểm lâm sàng chung bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp 31 Một số đặc điểm xét nghiệm máu bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp 32 Nồng độ PAPP-A người bình thường 36 Nồng độ PAPP-A nhóm đối tượng nghiên cứu 37 So sánh nồng độ PAPP-A bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp nhóm chứng 38 So sánh nồng độ PAPP-A lúc nhập viện phân nhóm 39 So sánh nồng độ PAPP-A lúc nhập viện theo thời gian từ khởi phát đau ngực đến nhập viện 40 So sánh nồng độ số dấu ấn sinh học lúc nhập viện bệnh nhân nhồi máu tim cấp nhóm tử vong khơng tử vong viện 41 Nồng độ PAPP-A bệnh nhân nhồi máu tim cấp có Troponin T âm tính bệnh nhân nhồi máu tim cấp khơng có ST chênh lên 42 So sánh nồng độ PAPP-A lúc nhập viện nhóm có khơng có biến cố lâm sàng 42 So sánh nồng độ PAPP-A lúc nhập viện nhóm nhóm tử vong sốc tim tử vong không sốc tim 43 Tương quan nồng độ nồng độ PAPP-A lúc nhập viện với số yếu tố khác bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp 44 So sánh diện tích đường cong ROC số dấu ấn sinh học chẩn đoán hội chứng động mạch vành cấp 45 Độ nhạy, độ đặc hiệu số dấu ấn sinh học chẩn đoán hội chứng động mạch vành cấp 46 Bảng 3.15 Mơ hình hồi quy COX nồng độ PAPP-A lúc nhập viện số yếu tố tiên lượng hội chứng động mạch vành cấp với biến cố phối hợp 49 Bảng 3.16 Phân tích hồi quy COX nồng độ PAPP-A lúc nhập viện số yếu tố tiên lượng hội chứng động mạch vành cấp với biến cố tử vong 51 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Số nhánh động mạch vành tổn thương có ý nghĩa 33 Biểu đồ 3.2 Các biến cố lâm sàng cộng dồn theo dõi dọc theo thời gian 34 Biểu đồ 3.3 Biểu đồ Levey - Jenning mức 35 Biểu đồ 3.4 Biểu đồ Levey - Jenning mức 35 Biểu đồ 3.5 Biểu đồ Leevy - Jenning mức 36 Biểu đồ 3.6 So sánh diện tích đường cong ROC số dấu ấn sinh học chẩn đoán hội chứng động mạch vành cấp 45 Biểu đồ 3.7 Đường cong Kaplan Meier biểu thị tỷ lệ sống sót khơng biến cố theo thời gian nhóm PAPP-A nhập viện < 8,5 mUI/L ≥ 8,5 mUI/L 47 Biểu đồ 3.8 Đường cong Kaplan Meier biểu thị tỷ lệ sống sót theo thời gian nhóm PAPP-A nhập viện < 8,5 mUI/L ≥ 8,5 mUI/L 48 Biểu đồ 3.9 Biểu đồ hàm sống sót tích lũy nhóm có nồng độ PAPP-A nhập viện < 8,5 mUI/L ≥ 8,5 mUI/L sau tháng 50 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1: Tiến triển biến chứng mảng xơ vữa động mạch vành Hình 1.2: Vai trò PAPP-A trục tín hiệu IGF Hình 1.3: Ảnh hưởng IGF lên phát triển mảng xơ vữa Hình 2.1: Nguyên lý miễn dịch miễn dịch sandwich 13 22 14 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Việt, N.L., Thực hành bệnh tim mạch 2007: Nhà xuất Y học 17 – 89 Trung, N.T.T., Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng BN hội chứng động mạch vành cấp có đau thắt ngực khơng điển hình Viện Tim mạch trung ương 2010, Trường Đại học Y Hà Nội Roger VL, G.A., Lloyd-Jones DM, Heart disease and stroke statistics-2012 update: a report from the American Heart Association Circulation, 2012 22(125): p e 54 Boden H, v.d.H.B., Karalis I, et al Management of acute coronary syndrome: achievements and goals still to pursue Novel developments in diagnosis and treatment J Intern Med, 2012 271: p 521–536 Tuấn, N.Q., Can thiệp động mạch vành qua da điều trị nhồi máu tim cấp 2011: Nhà xuất Y học Canto JG, S.M., Rogers WJ, et al, Prevalence, clinical characteristics, and mortality among patients with myocardial infarction presenting without chest pain J Intern Med, 2000 24(283): p 3223-3229 Bassand JP, H.C., Ardissino D, et al, Guidelines for the diagnosis and treatment of non-STsegment elevation acute coronary syndromes Eur Heart J, 2008 13(28): p 1598-1660 Melanie Nichols, N.T., et al European Cardiovascular disease statistics 2012 edition European Heart network and European society of cardiology, 2012 19 – 34 Tuấn, N.Q., Nghiên cứu hiệu phương pháp can thiệp động mạch vành qua da điều trị NMCT cấp 2004, Trường Đại học Y Hà Nội p – 123 Tn, N.V., Nghiên cứu mơ hình bệnh tật BN điều trị nội trú Viện Tim mạch Việt Nam thời gian 2003 – 2007 2008, Trường Đại học Y Hà Nội p – 64 11 Falk E, S.P., Fuster V, Coronary Plaque Disruption” Circulation, 1995 3(92): p 657- 671 Toản, N.T., Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng điều trị sớm nhồi máu tim cấp thuốc tiêu sợi huyết Tenecteplase 2012, Viện nghiên cứu khoa học Y dược lâm sàng 108 p - Libby, P., Current Concepts of the Pathogenesis of the Acute Coronary Syndromes Circulation, 2001(104): p 365-372 Chilton, R.J., Pathophysiology of Coronary Heart Disease: A Brief Review J Am Osteopath Assoc, 2004 Suppl 7(104): p S5-8 15 Phạm Gia Khải, N.H.D., et al Khuyến cáo 2008 Hội Tim mạch học Việt Nam xử trí bệnh tim thiếu máu cục mạn tính (Đau thắt ngực ổn định) 2008: p 329-348 16 Elesber AA, C.C.e.a., Prognostic value of circulating pregnancy-associated plasma protein levels in patients with chronic stable angina” Eur Heart J, 2006 14( 27): p 1678-1684 Nhân, V.T., Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh tim mạch 2012 19 Nguyễn Lân Việt, P.G.K.e.a., Khuyến cáo 2008 Hội Tim mạch học Việt Nam chẩn đoán, điều trị bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định nhồi máu tim khơng có ST chênh lên 2008 20 Cooper DH, K.A., Lubner SJ et al Ischemic Heart Disease, in Washington Manual of Medical Therapeutic the 32nd edition p 138 Hạnh, V.Đ., Nghiên cứu nồng độ glucose máu mối liên quan với số yếu tố nguy khác tiên lượng nhồi máu tim cấp 2010, Trường Đại học Y Hà Nội p – 79 22 Huỳnh Văn Minh, T.V.V.S., Định nghĩa lại nhồi máu tim Tạp chí Nội khoa: Kỷ yếu tồn văn đề tài khoa học hội nghị Tim mạch miền Trung mở rộng lần thứ V, 2009: p 102 – 112 23 Thygesen K, A.J., White HD et al Universal definition of myocardial infarction Eur Heart J, 2007 20(28): p 2525 – 2538 24 Sakai K, N.Y., Kimura T et al Comparison of results of coronary angioplasty for acute myocardial infarction in patients ≥ 75 years of age versus patients