NGHIÊN cứu đặc điểm của AXIT URIC HUYẾT THANH ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Nếu axit uric là một yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch ở bệnh nhânVKDT, thì với sự thay đổi trong mức độ hoạt động bệnh, nồng độ acid uric cóthể thay đổi và tương quan với sự thay đổi tro

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội – Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện E, Khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện E đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ long biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đặng Hồng

Hoa trưởng khoa cơ xương khớp Bệnh viện E, người đã hết lòng dạy bảo, dìu

dắt tôi trong suốt quá trình học tập và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này.

Với tất cả lòng kính trọng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành tới TS.

Nguyễn Văn Hùng trưởng khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai, PGS.TS Nguyễn Vĩnh Ngọc, người thầy đã tận tình chỉ bảo hướng dẫn, dìu

dắt tôi thực hành lâm sàng hằng ngày trong suốt thời gian học tập và góp ý cho tôi hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn tói các thầy cô trong Hội đồng bảo vệ luận văn đã cho tôi nhiều ý kiến quý báu để hoàn thiện luận văn này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Nội Trường Đại học Y Hà Nội đã hết lòng dạy dỗ, chỉ bảo tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các bác sỹ, điều dưỡng khoa cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai, khoa cơ xương khớp Bệnh viện E,

Tôi cũng xin vô cùng biết ơn bạn bè, đồng nghiệp luôn là những người động viên, khích lệ và ủng hộ nhiệt tình, giúp tôi vượt qua mọi khó khan trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Cuối cùng, tôi xin dành những tình cảm yêu quý và biết ơn nhất tới những người thân trong gia đình đã hết lòng vì tôi trong cuộc sống và học tập.

Hà Nội, ngày 18 tháng 10 năm 2018

BS SIV KIMHOUR

Tôi là SIV KIMHOUR, học viên lớp Cao học khóa 25, chuyên ngành

Nội khoa, trường Đại Học Y Hà Nội Xin cam đoan:

1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật và những cam kết này

Hà Nội, tháng 10 năm 2018.

Học viên

SIV KIMHOUR

ACR American College of Rheumatology

(Hội thấp khớp Mỹ)

DAS 28 Disease Acitivity Score

DAS 28- TĐLM DAS 28 sử dụng tốc độ lắng máu

DAS 28- CRP DAS 28 sử dụng protein C phản ứng

DMARD’S Disease Modifying Anti- Rheumatic Drugs

(Thuốc chống thấp làm thay đổi tình trạng bệnh)

PHỤ LỤC

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một trong các bệnh hay gặp nhất trongcác bệnh lý xương khớp với tổn thương cơ bản là tình trạng viêm không đặchiệu mạn tính màng hoạt dịch của các khớp VKDT là một bệnh tự miễn dịch[3], diễn biến mạn tính xen kẽ các giai đoạn tiến triển cấp tính Trong các giaiđoạn tiến triển cấp tính bênh nhân thường sung đau nhiều khớp, hạn chế vậnđộng dẫn tới hậu quả là dính và biến dạng khớp [2] VKDT là một bệnh hệthống, ảnh hưởng đến khoảng 0,5% - 1% dân số trên toàn thế giới và có thểdẫn đến nhiều biểu hiện khớp đặc biệt, bao gồm mệt mỏi, nốt dưới da, sự liênquan đến hệ tuần hoàn, bệnh tim mạch, bệnh lý thần kinh ngoại biên, viêmmạch máu và các bất thường huyết học [82]

Theo nghiên cứu trên thế giới, tỷ lệ thương tật và tỷ lệ tử vong ở nhữngbệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp cao hơn so với người bình thường Bệnhtim mạch hiện nay đại diện cho một trong những nguyên nhân phổ biến nhấtgây tử vong trong VKDT VKDT xuất hiện để đại diện một yếu tố nguy cơđộc lập đối với bệnh thiếu máu cục bộ, như bệnh đái tháo đường [82]

Các nghiên cứu gần đây đã cho thấy có sự tăng cao của nồng độ proteinphản ứng C (CRP) ở bệnh nhân bị bệnh tim mạch Bệnh nhân VKDT có mứcCRP cao tương ứng với mức độ hoạt động của bệnh và như đã đề cập ở trên,

có sự tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch ở bệnh nhân VKDT Nó cũng cho thấyrằng sự tăng lên nồng độ acid uric huyết thanh có liên quan đến tăng nguy cơbệnh tim mạch Tuy nhiên, tỷ lệ bị bệnh tim mạch và tỷ lệ tử vong trongVKDT không thể giải thích đầy đủ bằng yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch

mà còn có những yếu tố nguy cơ khác có thể tham gia như: các trung gian hóahọc gây phản ứng viêm (interleukins), acid uric…

Nếu axit uric là một yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch ở bệnh nhânVKDT, thì với sự thay đổi trong mức độ hoạt động bệnh, nồng độ acid uric cóthể thay đổi và tương quan với sự thay đổi trong mức độ hoạt động bệnh vàcác phản ứng viêm.

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm của axit uric

huyết thanh ở bệnh nhân VKDT” nhằm 2 mục tiêu:

1.Khảo sát nồng độ axit uric huyết thanh ở bệnh nhân VKDT.

2.Tìm hiểu mối liên quan giữa axit uric huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 ĐẠI CƯƠNG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu

VKDT là một bệnh toàn thân có biểu hiện viêm mạn tính màng hoạt dịchkhớp mà nguyên nhân chưa được biết rõ Đặc điểm lâm sàng chủ yếu củabệnh là tình trạng viêm mạn tính của các khớp ngoại biên, trong đó hay gặpnhất là khớp cổ tay (90%), bàn ngón tay (70%) và khớp đốt gần ngón tay(80%), và thường biểu hiện trong giai đoạn sớm của bệnh [9], [11].

Bệnh VKDT đã được biết đến từ lâu Garrod đề ra thuật ngữ viêm khớpdạng thấp năm 1858 Waaler (1940) và Rose (1947) phát hiện ra yếu tố dạngthấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu [3] Steinbroker lần đầu tiên đưa ratiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp trong VKDT trên Xquang năm 1949 Năm

1958 Hội Thấp khớp học Mỹ (American College ò Rheumatology - ACR) đề ratiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT (ACR 1958) gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâmsàng, hình ảnh Xquang, mô bệnh học màng hoạt dịch và huyết thanh Đến năm

1987, hội này đã thống nhất cải tiến tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7 tiêuchuẩn (ACR 1987) mà hiện nay vẫn được ứng dụng trên lâm sàng [3]

1.1.2 Dịch tễ học

Bệnh VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số [1]

Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số và 20% các bệnh về khớp[3] Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 2,5 đến 1 [2].Trong nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ xương khớp bệnh việnBạch Mai từ 1991 - 2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% trong đó nữ chiếm92,3%, lứa tuổi chiếm đa số là từ 36- 65 (72,6%) Bệnh có tính chất gia đìnhtrong một số trường hợp [4]

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT

1.1.3.1 Nguyên nhân

Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, gần đây người ta coi VKDT là mộtbệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố

- Có giả thuyết cho rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến tác độngvào yếu tố cơ địa thuận lợi (cơ thể suy yếu, mệt mỏi, chấn thương, phẫu thuật,mắc bệnh truyền nhiễm), hoặc yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài) làm khởiphát bệnh.

- Yếu tố di truyền: Từ lâu người ta đã nhận thấy bệnh VKDT có tính chấtgia đình Trong những năm gần đây có nhiều công trình nghiên cứu nói lênmối liên quan giữa bệnh VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chứcHLA DR4 Có khoảng 60- 70% bệnh nhân VKDT mang yếu tố này, trong khi

ở người bình thường chỉ có 15% [3]

1.1.3.2 Cơ chế bệnh sinh

Phản ứng miễn dịch: sinh lý bệnh học của bệnh viêm khớp dạng thấp cònchưa rõ Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ởmàng hoạt dịch, đóng một vai trò cơ bản trong bệnh VKDT Tổn thương xuấthiện sớm nhất, cơ bản nhất và là nguyên nhân dẫn đến mọi tổn thương kháctrong bệnh VKDT, là tình trạng viêm không đặc hiệu mạn tính của màng hoạtdịch khớp Tình trạng viêm không đặc hiệu của màng hoạt dịch khớp lúc đầu

là sự phù nề, xung huyết, thâm nhập nhiều tế bào viêm Sau một thời gianhiện tượng phù nề được thay bằng quá trình tăng sinh và phì đại của các hìnhlông và lớp liên bào phủ Các hình lông của màng hoạt dịch tăng sinh và phìđại sẽ phát triển xâm lấn sau vào đầu xương phần dưới sụn khớp gây nên cácthương tổn ở phần này Hậu quả của quá trình viêm tiến triển này là tổ chức

xơ phát triển thay thế tổ chức viêm, dẫn đến tình trạng dính và biến dạngkhớp Có hai loại đáp ứng miễn dịch là miễn dịch dịch thể và miễn dịch tếbào Đây là nguyên nhân chính giải phóng ra các enzym gây phản ứng viêm

và phá hủy khớp [9]

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của VKDT [9]

Hình 1.1: Bàn tay bệnh nhân VKDT

Tại thời điểm toàn phát, các vị trí khớp viêm thường gặp là: khớp cổ tay(80 - 100%), khớp bàn ngón (70 - 85%), khớp đốt ngón gần (70 - 75%), khớpgối (55 - 75%), khớp cổ chân (40 - 75%), khớp khuỷu (20 - 50%), khớp vai (2,4 - 60%) Đôi khi có tổn thương khớp háng Khớp viêm thường đối xứnghai bên Bệnh chỉ bị tổn thương tại cột sống cổ, có thể gây hủy xương, dẫnđến các di chứng thần kinh (biêu hiện ở giai đoạn muộn và hiếm gặp)

Tính chất khớp tổn thương: trong các giai đoạn tiến triển, các khớp

sưng đau, nóng, ít khi đỏ Đau kiểu viêm Các khớp ngón gần thường có dạnghình thoi Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng Trong các đợt tiến triển,dấu hiệu cứng khớp buổi sáng này thường kéo dài trên một giờ Thời gian nàyngắn hoặc dài tùy theo mức độ viêm [4]

Nếu bệnh nhân được điều trị đúng cách khi chức năng khớp chưa bị tổnthương, chức năng khớ có thể bảo tồn Nếu không điều trị, bệnh nhân sẽ cónhiều đợt tiến triển liên tiếp, hoặc sau một thời gian diễn biến mạn tính, cácngón tay nhanh chóng bị biến dạng như bàn tay gió thổi, cổ ta hình lưng lạc

đà, ngón tay hình cổ cò, ngón tay của người thợ thùa khuyết, ngón gần hìnhthoi, các khớp ngón biến dạng, đứt gân duỗi ngón tay (thường gặp gân ngóntay 4,5) gan bàn chân tròn, ngón chân hình vuốt thú Các khớp bị hủy hoại

như vậy sẽ khiến bệnh nhân nhanh chóng trở thành tàn phế Giai đoạn muộnthường tổn thương các khớp vai, háng Có thể tổn thương cột sống cổ, gâynhững biến chứng về thần kinh (có thể liệt tứ chi).

• Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp:

Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules)

Có thể có một hoặc nhiều hạt Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trênxương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ

ở bàn tay Tính chất của hạt, chắc, không di động, không đau, không bao giờ

vỡ Vệ mặt mô bệnh học: trung tâm là hoại tử dạng tơ huyết, xung quanh xâmnhập các tế bào viêm (lympho, tương bào, tổ chức xơ) Các bệnh nhân ở ViệtNam ít gặp các hạt này (chỉ khoảng 4% số bệnh nhân có hạt dưới da) [9], [3]

Viêm mao mạch

Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại

tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi; hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoạithư Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng

Gân, cơ, dây chằng và bao khớp

Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động Có thể gặp triệu chứng viêm gân(thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân (thường gặp ngón tay gần củangón tay thứ 4,5) Các dây chằng có thể co kéo hoặc lỏng lẻo Thường gặp kénkhoeo chân (kén Baker), kén này có thể thoát xuống các cơ cẳng chân

Biểu hiện nội tạng

Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van tim, màngngoài tim ) hiếm gặp, thường xuất hiện trong các đợt tiến triển

Triệu chứng khác

Hội chứng thiếu máu: bệnh nhân thường bị thiếu máu Có nhiều nguyên

nhân gây thiếu máu ở bệnh nhân VKDT: có thể có đặc điểm của thiếu máu doquá trình viêm mạn tính; hoặc thiếu máu do xuất huyết đường tiêu hóa gây

nên bởi các thuốc corticoid hoặc chống viêm không steroid; hoặc do suy tủyxương (gây nên bởi các thuốc nhóm DMARD’S như methotrexat).

Hiện tượng rối loạn thần kinh thực vật biểu hiện ở các cơn bốc hỏa, thayđổi tính tình cũng thường gặp

Các biểu hiện hiếm gặp: hội chứng đường hầm cổ tay, cổ chân do tổn

thương dây chằng; hủy khớp trong bệnh VKDT; viêm mống mắt; nhiễm bột ởthận đôi khi cũng gặp

1.1.5 Các triệu chứng cận lâm sàng

1.1.5.1 Hội chứng viêm sinh học

Trong các bệnh thấp khớp học nói chung và VKDT nói riêng, có hộichứng viêm sinh học, do xuất hiện các protein của quá trình viêm Hội chứngviêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau [1], [3]:

- Tốc độ lắng máu: tang trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của tốc

độ lắng máu phụ thuộc tình trạng viêm khớp (xem chi tiết ở phần sau)

- Tăng các protein viêm: fibrinogen, ferritin, CRP, (xem chi tiết ở phần sau).

- Hội chứng thiếu máu: thiếu máu thường gặp trong quá trình viêm mạntính Giai đoạn đầu có thể biểu hiện bởi tình trạng thiếu máu hồng cầu bìnhthường Giai đoạn muộn hơn biểu hiện bởi tình trạng thiếu máu nhược sắchồng cầu nhỏ Thường kèm theo triệu chứng giảm sắt huyết thanh, tăngferritin, và tình trạng thiếu máu không đáp ứng với điều trị sắt song được cảithiện khi điều trị viêm khớp

1.1.5.2 Xét nghiệm miễn dịch

Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor): Năm 1940 Waaler và Rose

(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu

do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp RF mang tên hai tác giả này: phản ứngWaaler - Rose và/hoặc latex Ngày nay có rất nhiều phương pháp định tính vàđịnh lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết

hạt latex, hoặc quang kế miễn dịch Đánh giá kết quả: 50- 75% bệnh nhânVKDT có RF (+) [4].

Kháng thể kháng CCP (anti cyclic citrulinated peptide antibodies, anti CCP): Citruline được tạo thành từ acid amin arginine, sau khi đã loại bỏ nhóm

-amin Người ta tìm thấy ở nhiều bệnh nhân VKDT có kháng thể kháng lại cácpeptide chứa citruline Anti- CCP được chỉ định khi trên lâm sàng nghi ngờ cóVKDT và ở những bệnh nhân đã có chẩn đoán VKDT, anti - CCP được dùngnhư một yếu tố để tiên lượng bệnh Phương pháp: ELISA là phương pháp được

sử dụng phổ biến nhất Đánh giá kết quả: Độ nhậy của anti- CCP trong VKDTkhoảng từ 40 - 70%, nhưng độ đặc hiệu có thể cao tới 98%, nhất là khi sử dụngnhững bộ test thế hệ mới (như CCP - 2) Ở những bệnh nhân có viêm khớpchưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính là một yếu tố tiên đoán quantrọng đối với bệnh VKDT; 90% những bệnh nhân này sẽ tiến triển thànhVKDT trong vòng 3 năm Những bệnh nhân có anti - CCP dương tính đa sốcũng sẽ có RF dương tính Những bệnh nhân VKDT có mặt đồng thời cả RF vàanti - CCP thường có tiên lượng xấu hơn về chức năng vận động và tổn thươngtrên xquang [4] Các nghiên cứu năm 2009 cho thấy các bệnh nhân có dươngtính với một hoặc cả hai kháng thể RF và/hoặc anti- CPP có đáp ứng tốt với trịliệu sử dụng thuốc kháng tế bào B (Ritucimab) [14]

1.1.5.3 Chẩn đoán hình ảnh

Hiện nay có rất nhiều phương pháp chẩn đoán hình ảnh được áp dụng đểđánh giá các tổn thương khớp trong bệnh VKDT như xquang quy ước, siêu

âm, cộng hưởng từ Trong bệnh VKDT có các tổn thương sau:

Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp: tình trạng này là do hậu quả của

viêm bao hoạt dịch cấp Lúc đầu các mạch máu xung huyết, phù bao hoạtdịch, lắng dọng fibrin, tập trung bạch cầu lympho và tương bào Về sau xuấthiện dày màng hoạt dịch và tràn dịch khớp

Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp: gây ra do ít vận động và

xung huyết từng vùng xương, có thể còn có vai trò của các cytokin viêm Biểuhiện của mất chất khoáng đầu xương là các bè xương thô, vỏ xương trở nênmỏng và xương tăng thấu quang

Tổn thương bào mòn xương (erosion): là những tổn thương dạng khuyết

xuất hiện tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp, hoặc tổn thương dạng giả nang (hình hốctrong xương) Tổn thương bào mòn xương được coi là tổn thương đặc hiệu trongbênh VKDT, là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR Tổn thươngnày phát hiện được trên cộng hưởng từ, xquang và cả trên siêu âm

Hẹp khe khớp: là tình trạng khoảng cách giữa các đầu xương tạo nên

Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp

Hình 1.2: Hình ảnh tổn thương xương bàn tay trên Xquang ở BN VKDT

Cộng hưởng từ khớp tổn thương: từ năm 1996; Ostergaard và Mc Queen

đã tiến hành chụp cộng hưởng từ khớp cổ tay ở bệnh nhân VKDT để đánh giátình trạng viêm màng hoạt dịch [9] Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từcòn phát hiện được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịchgây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm

Siêu âm khớp tổn thương: siêu âm phát hiện dễ dàng tình trạng viêm

màng hoạt dịch, đặc biệt trong đợt tiến triển Siêu âm có thể phát hiện tổnthương viêm màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT, ngoài ra siêu

âm còn phát hiện được hình ảnh bào mòn xương [3], [11]

1.1.6 Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp

Năm 1958, Hội Thấp khớp học Mỹ (American college of ACR) đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT (ACR 1958) gồm 11 yếu tốdựa vào lâm sàng, hình ảnh xquang, mô bệnh học màng hoạt dịch và huyếtthanh Đến năm 1987, hội này đã thống nhất cải tiến tiêu chuẩn chẩn đoángồm 7 yếu tố (ACR 1987) mà hiện nay vẫn được ứng dụng rộng rãi trên phạm

Rheumatology-vi toàn thế giới Tiêu chuẩn ACR - 1987 như sau:

1. Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

2. Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay,khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên)

3. Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn ngóntay, cổ tay

4. Có tính chất đối xứng

5. Hạt dưới da

6. Yếu tố dạng thấp huyết thanh (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính

7. Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chấtkhoáng đầu xương)

Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong 7 yếu tố.

1.2 ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

1.2.1 Nguyên tắc điều trị

Kết hợp nhiều nhóm thuốc: thuốc điều trị triệu chứng (thuốc chốngviêm, thuốc giảm đau) và thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm - DMARD’Sngay từ giai đoạn đầu của bệnh Các thuốc điều trị có thể phải duy trì nhiềunăm, thậm chí phải dùng thuốc suốt đời theo nguyên tắc số nhóm thuốc vàliều thuốc tối thiểu có hiệu quả, riêng corticoid thường chỉ sử dụng trongnhững đợt tiến triển [9]

Các thuốc điều trị triệu chứng có thể giảm liều hoặc ngừng hẳn theo thứtự: thuốc chống viêm không steroid, thuốc giảm đau [2], [4]

Phác đồ thường dùng, có hiệu quả, ít tác dụng phụ, đơn giản, rẻ tiền nhất

ở nước ta là methotrexat phối hợp với chloroquin, salazopyrin trong nhữngnăm đầu và sau đó có thể điều trị methotrexat đơn độc

1.2.2 Chống viêm

A, Glucocorticoid

- Nguyên tắc: dùng liều tấn công, ngắn ngày để tránh hủy khớp và tránhphụ thuộc thuốc Đến khi đạt hiệu quả, giảm dần liều, thay thế bằng thuốcchống viêm không steroid

- Liều lượng:

+ Giai đoạn tiến triển nặng (có tổn thương nội tạng như tràn dịch màngtim, màng phổi, sốt ) thường truyền tĩnh mạch 80 - 125mg methyl- prednisolonpha trong 250ml dung dịch Nacl 0,9% trong 3- 5 ngày liên tiếp Sau đó duy trìbằng đường uống với liều tương đương với prednisolon 1,5- 2mg/kg/ngày

+ Giai đoạn tiến triển thông thường: liều 1 - 1,5mg/kg/ngày Giảm dần10% mỗi tuần tùy theo triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm

+ Giai đoạn tiến triển nhẹ, chỉ sưng đau một vài khớp như khớp cổ tay,khớp gối có thể tiêm Corticoid tại chỗ Thường dùng Depo - Medrol 40mg

tiêm tại chỗ Thủ thuật này chỉ được thực hiện bởi bác sỹ chuyên khoa khớp

và có phòng tiêm đảm bảo vô khuẩn

B Thuốc chống viêm không steroid

Thuốc chống viêm không steroid (non - steroidal and innammatory tung

- NSAID) là thuốc được lựa chọn đầu tiên (trong lúc chờ đợi chẩn đoán xácđịnh), hoặc chỉ định ở giai đoạn khớp viêm mức độ vừa phải Sử dụng ngay từđầu hoặc sau khi corticoid đã có hiệu quả Có thể dùng kéo dài khi còn triệuchứng viêm hoặc ngừng khi đã kiểm soát được tình trạng viêm [9]

Lâm sàng thường dùng một trong các thuốc sau: Diclofenac (Voltaren)100mg/ngày; Piroxicam (Felden), (Brexin) 20mg/ngày; Meloxicam (Mobic)7,5mg/ngày, Etoricoxib (Arcoxia) 90mg/ngày; cần chú ý các tác dụng phụ vàchống chỉ định của thuốc

B Methotrexat

Chỉ định: Hiện nay đây là thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm –DMARD’S hàng đầu được chỉ định đối với VKDT và thấp khớp vẩy nến.Liều trung bình: 10 - 20mg/tuần Chống chỉ định: Hạ bạch cầu, suy gan, thận,tổn thương phổi mạn tính

C Sulfasalazin (Salazopyrine)

Thành phần: kết hợp giữa 5- aminosalysilic và sulfapyridin

Chỉ định: Do methotrexate là thuốc được lựa chọn hàng đầu, nên chỉđịnh dung sulfasalazine khi có chống chỉ định đối với methotrexate hoặc đượcdung kết hợp với methotrexate Liều 2- 3g/ngày Thuốc có nhiều tác dụng phụnhư ức chế tủy xương, gây tan huyết, độc cho thận…

D Cylosporin A (Neolal Sandimmume)

Chỉ định: VKDT thể nặng, không đáp ứng với methotrexate

Cách dùng: Dùng đơn độc hoặc kết hợp với methotrexate

Các thuốc điều trị nhằm đích tế bào lympho T

Phương pháp ức chế tế bào TCD4 bao gồm: sử dụng các kháng thể đơn dòng

để tiêu diệt tế bào TCD4, làm suy giảm tế bào TCD4, phương pháp này kém hiệuquả Sử dụng các kháng thể đơn dòng ức chế chức năng của tế bào TCD4 hơn làlàm suy giảm tế bào này [28] Trong nhóm này điển hình là Abatacept

Các điều trị nhằm đích các tế bào lympho B

Điều trị đích tế bào B làm giảm viêm khớp theo các cơ chế sau: Giảmsản xuất tự kháng thể, giảm dấu hiệu hoạt hóa xen kẽ của tế bào B và tế bào T,cản trở trình diện kháng nguyên hoặc sản xuất cytokine ở tế bào B [25]

Thuốc tiêu biểu trong nhóm này là Rituximab Rituximab là một khángthể đơn dòng ức chế chọn lọc trên tế bào B thông qua các cơ chế gây độc tếbào, tiêu hủy tế bào trung gian, kìm hãm sự phát triển của tế bào B, làm chết

tế bào B Các tác dụng không mong muốn của Rituximab: Đau họng, phátban, ngứa, nhiễm trùng….[25]

F Các phương pháp khác

Phục hồi chức năng, y học cổ truyền và nước suối khoáng, chỉnh hình vàthay khớp nhân tạo

1.3 CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN CỦA BỆNH

VKDT là bệnh diễn biến mạn tính và xen kẽ các giai đoạn tiến triển cấptính Trong các giai đoạn tiến triển cấp tính thường sưng đau nhiều khớp, dẫntới hậu quả là dính và biến dạng khớp [2] Chẩn đoán giai đoạn tiến triển bệnhVKDT dựa trên lâm sàng và chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh (DAS28) bao gồm những đặc điểm sau:

1.3.1 Thời gian cứng khớp buổi sang

Trong bệnh VKDT, các khớp sưng đau có đặc điểm là kéo dài cả ngày,tang nhiều về đêm và gần sang; khi mới ngủ dậy người bệnh thấy khớp cócảm giác cứng, bó chặt khớp, khó vận động Sau một thời gian mới thấy mềmtrở lại và dễ vận động hơn Dấu hiệu này hay gặp ở hai bàn tay và khớp gối.Thời gian này càng dài thì mức độ hoạt động của bệnh càng nặng Một số tácgiả cho rằng thời gian cứng khớp buổi sang trong giai đoạn tiến triển của bệnh

ít nhất là 45 phút [65]

1.3.2 Số khớp sưng, số khớp đau

Càng nhiều khớp sưng đau thì mức độ hoạt động bệnh càng nặng Tronggiai đoạn tiến triển của bệnh có ít nhất 3 khớp sưng theo tiêu chuẩn EULAR[25], [65]

1.3.3 Xác định mức độ đau theo VAS (thang điểm VAS)

Thang điểm VAS – Visual Analogue Score, là thang điểm đánh giácường độ đau theo cảm giác chủ quan của BN tại thời điểm nghiên cứu đượclượng hóa BN nhìn vào một thước có biểu diễn các mức độ đau và chỉ vàomức độ đau mà BN cảm nhận được tại thời điểm đánh giá Phần mặt sau củathước chia làm 10 vạch, mỗi vạch cách nhau 10mm, thầy thuốc xác định điểmtương ứng với mức độ đau

Cách tính điểm: Điểm 0 là không đau

Điểm 100 là đau tối đa

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS theo 3 mức độ đau:

vị trí khớp, mỗi vị trí khớp được tính điểm như sau:

0 điểm – Không đau

1 điểm – Đau ít, BN nói là thao tác gây đau

2 điểm – Đau vừa, BN kêu đau và nhăn mặt

3 điểm – Đau nhiều, đến nỗi BN rút chi lại

Kết quả: đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, giai đoạntiến triển của bệnh từ 9 điểm trở lên [9] [50]

1.3.5 Điểm mức độ hoạt động bệnh: DAS 28

(Sẽ trình bày riêng ở phần sau)

1.4 ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH

(DAS 28 – Disease Activity Score)

1.4.1 Vài nét lịch sử chỉ số hoạt động bệnh (DAS) cổ điển

DAS là thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh đã được biết đến từnăm 1983 trong một thử nghiệm lâm sang của Van Riel và áp dụng phổ biến

từ những năm 90 [50] Đây là một công thức toán học được đánh giá dựa trêncác biến số: số khớp sưng, số khớp đau, tốc độ máu lắng giờ đầu, điểm VAS[57] Với mỗi biến số đứng độc lập cũng có thể phản ánh phần nào mức độhoạt động bệnh, khi cùng phối hợp với nhau để đánh giá mức độ hoạt độngbệnh thì sẽ cho kết quả chính xác hơn Đã có nhiều công thức được áp dụng.Ban đầu công thức DAS cổ điển (3 hoặc 4 biến) đếm số lượng khớp sưng đautrên tổng số 44 khớp, bao gồm các khớp chi trên và chi dưới [56]

Công thức như sau:

DAS = 0,54* + 0,06*+0,33*Ln(tốc độ máu lắng 1h)+ 0,007 VAS

1.4.2 Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28 - CRP)

1.4.2.1 Vài nét về lịch sử phát hiện protein C phản ứng (CRP)

Từ những năm 1930 Tillett và Francis đã phát hiện trong huyết thanh BNmắc bệnh viêm phổi một loại protein có khả năng kết tủa với polysaccant lấy

từ vỏ phế cầu C đặt tên là protein C phản ứng Nếu đem protein đó tiêm chothỏ một thời gian sau ở thỏ sẽ xuất hiện kháng thể đặc hiệu, kháng thể đó sẽkết tủa khi tiếp xúc với huyết thanh của người bình thường Độ kết tủa phụthuộc vào nồng độ của protein C phản ứng trong huyết thanh BN

CRP là một protein được tổng hợp trong quá trình viêm và tổn thương tổchức [8] CRP có ở người bình thường nồng độ của nó dưới dạng vết dưới 0,5mg/dl Có tác giả lại cho rằng CRP không có mặt trong huyết thanh của ngườibình thường Ở những BN bị viêm hay nhiễm khuẩn nặng CRP có thể tăng lênquá mức 1000 lần CRP được coi là một trong những chất trong nhóm phản

ứng cấp tính, một nhóm gồm nhiều protein khác nhau như các protein đôngmáu (fibrinogen, prothrombin), các protein vận chuyển như haptoglobin,transferrin, bổ thể C3, C4, các chất này tăng lên rất nhanh trong các phản ứngviêm và hoại tử tổ chức, CRP xuất hiện song song với phản ứng viêm mạn tính.CRP là một alpha globulin CRP được tạo lên bởi 5 tiểu đơn vị đồng nhấttrong số 206 axit quan với trọng lượng phân tử là 115 kDa (1Da = 1,65.10-

24gr) CRP không bị glycosit hóa cũng không bị phosphoryl hóa, CRP là mẫuđầu tiên của dòng họ protein có tên là pentaxin bởi vì hình đĩa năm cạnh củachúng CRP có một vị trí nối phụ thuộc canxi cho phosphorylcholine ở mỗitiểu đơn vị có các thụ thể của CRP trên tế bào đơn nhân và tế bào trung tínhcủa người mà qua các thụ thể đó CRP có thể ảnh hưởng đến hoạt hóa tế bào

và đáp ứng thực bào Sự gắn kết của CRP vào glycoprotein xảy ra ở một giớihạn pH chỉ có thể thấy trong cơ thể, trên các tổ chức bị hủy hoại yếm khí vàviêm Trong tình trạng như vậy, CRP có thể kếp hợp vơi glycoprotein nhưlaminin, fibronectin, fibrinogen, các protein này có ở vị trí viêm CRP có chứcnăng đặc hiệu trong việc làm sạch các chất của nhân từ các tế bào bị hủy hoại

và do đó ngăn chặn sự phát triển của các quá trình tự miễn đối với khángnguyên nhân Sự tổng hợp CRP xảy ra nhanh chóng sau khi tổn thương tổchức Nồng độ CRP tăng cao có thể phát hiện sớm 4 - 6 giờ sau tổn thương vàmức cao nhất được tìm thấy sau 24 - 72 giờ [51] Gan là nơi tổng hợp CRP.Một số tế bào lympho có thể tổng hợp nhưng không bài xuất Interleukin-6được coi là một cytokine đáp ứng rộng rãi với việc gây nên sự tổng hợp CRP.Các kháng thể kháng Interleukin-6 đơn dòng làm giảm rõ rệt mức độCRP ở các BN VKDT đã khẳng định vai trò của các Interleukin-6 Tuy nhiênInterleukin-6 có thể không hoạt động đơn độc mà hoạt động phối hợp với cáccytokine khác như Interleukin-1 Sự thanh lọc CRP cho thấy là không thay đổitrong VKDT Do vậy nồng độ trong máu của CRP được điều hòa duy nhất bởi

sự tổng hợp hơn là sự thanh lọc CRP là một protein đáp ứng nhanh nó có nửađời sống trong huyết thanh ngắn khoảng 19 giờ [18], và có tỷ lệ dị hóa nhỏ do

đó CRP là một chỉ số hiện thời cao của hoạt động bệnh: CRP giữ một vai tròsinh học nhất định và một số đặc tính của CRP đã được xác nhận ở cả người

và một số động vật như cá, gà, chó Các nghiên cứu cho thấy nồng độ CRPtrong huyết thanh sẽ giảm khi quá trình viêm giảm, có nghĩa là kết quả điềutrị tốt, bệnh được cải thiện

Rome I.F., Sheldon J và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu so sánh giữanồng độ CRP trong huyết thanh và dịch khớp của một vài bệnh khớp bao gồmVKDT, viêm khớp vảy nến, viêm khớp phản ứng, nhận thấy giữa nồng độCRP trong huyết thanh và dịch khớp có sự tương quan [66]

Trong một nghiên cứu của Delpuech P và cộng sự cũng nhận thấy có sựtương quan chặt chẽ giữa nồng độ CRP huyết thanh và dịch khớp trong dịchkhớp nồng độ CRP thấp hơn trong máu

Laihok nhận thấy CRP huyết thanh hiếm khi bị đào thải qua nước tiểu ở

BN thận thoái hóa dạng bột thứ phát (amyloid) và protein niệu [42]

Người ta cũng nhận thấy nồng độ CRP huyết thanh không phụ thuộc vàotuổi và giới [46] Điều này thấy rõ sự khác biệt giữa CRP và tốc độ lắng máu [66].Phương pháp: CRP thường được đo bằng phương pháp miễn dịch hoặcquang kế laser

Đánh giá kết quả:

- Ở người bình thường khỏe mạnh, CRP thường dưới 0,5mg/dl

- Tăng CRP mức độ nhẹ đến vừa (1- 10mg/dl) thường gặp trong cácbệnh lý viêm như VKDT, viêm động mạch tế bào khổng lồ, bệnh gút, vv Chỉ

sổ CRP có thể có ích trong việc theo dõi tiến triển của VKDT

- CRP tăng cao rất cao (>10mg/dl, có thể tới 20- 30mg/dl), thường gặptrong các bệnh lý nhiễm khuẩn (khả năng bị nhiễm khuẩn tới 85% nếu CRP

>10mg/dl)

- Trong các bệnh lý tự miễn: CRP không tăng hoặc chỉ tăng rất nhẹ Vìvậy, nếu BN lupus có CRP tăng rất cao, cần phải xem có bội nhiễm hay không

1.4.2.2 Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng

Mặc dù CRP được biết đến từ rất sớm nhưng đến năm 2008 GeorgeWells và các đồng nghiệp thuộc trường Đại học Ottawa, Canada mới xâydựng và áp dụng DAS 28 sử dụng CRP để chẩn đoán mức độ hoạt động bệnhcủa BN VKDT [31] Công thức DAS 28 sử dụng CRP được xây dựng dựatrên công thức DAS 28 sử dụng TĐLM thay TĐLM bằng nồng độ CRP tronghuyết thanh BN VKDT [31] Trong nghiên cứu của ông cho thấy DAS 28 sửdụng CRP đánh giá tốt hơn DAS 28 TĐLM Năm 2009 Elizabeth và cộng sựcũng chứng minh DAS 28 sử dụng CRP nhạy hơn DAS 28 sử dụng TĐLM.Công thức DAS 28 có sử dụng CRP (DAS 28 - CRP) tính như sau:

DAS 28- CRP = 0,56* + 0,28* +0,014* VAS + 0,70*Ln(CRP+1)+ 0,96Trong đó:

VAS đánh giá của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100mm

CRP protein C phản ứng

Gần đây trên thế giới nhiều tác giả cũng đã sử dụng DAS 28 – CRP đểđánh giá mức độ hoạt động bệnh của BN VKDT

1.4.3 Tiêu chí đánh giá chỉ số DAS 28 trong điều trị

DAS 28 < 2,6 : Bệnh không hoạt động

1.5.1 Công thức hóa học của axit uric

Uric acid là một hợp chất dị vòng của cácbon, nitơ, ôxi, và hyđrô với

công thức C5H4N4O3 Nó tạo thành các ion và muối được gọi là urat và acid

urat như ammonium acid urate Uric acid được tạo thành trong cơ thể do quátrình thoái giáng các nhân purin, sau đó chúng được hòa tan trong máu và đưađến thận và thải ra ngoài qua nước tiểu Axit uric tăng có thể do quá trình tăngcung cấp, tăng tạo hoặc giảm thải trừ axit uric qua thận hoặc cả hai quá trìnhnày Khi nồng độ axit uric tăng cao kéo dài trong máu có thể dẫ đến mộtdạng viêm khớp được biết đến với tên bệnh gout Các hạt lắng đọng trong vàxung quanh các khớp dẫn đến hậu quả viêm, sưng và đau khớp, lắng đọngdưới da tạo nên các hạt tophi, có thể tạo sỏi thận và suy thận [16]

Hình 1.3 Công thức hóa học và hình 3D của axit uric

1.5.2 Lịch sử và các nghiên cứu về axit uric huyết thanh

Từ cuối thế kỷ thứ XIX, mối tương quan giữa bệnh gout với tăng huyết

áp, đái tháo đường, bệnh thận cũng như các bệnh lý tim mạch khác đã đượcbiết đến Các tác giả Frederick Mahomed, Alexandre Haig và Nathan SmithDavis là những người đầu tiên đưa ra giả thuyết tăng acid uric gây tăng huyết

áp và bệnh thận [73] Cho đến giữa thập niên 50 và đầu thập niên 60 của thế

kỷ XX xuất hiện hàng loạt những công trình nghiên cứu đánh giá mối tươngquan giữa acid uric với các biến cố tim mạch bao gồm tăng huyết áp, hộichứng chuyển hóa, bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, tiền sản giật và cảbệnh thận Uric được hình thành từ purine nội sinh hoặc ngoại sinh dưới tácdụng của men xanthine dehydrogenase từ gan, ruột, trong đó purine ngoại

sinh đóng vai trò quan trọng của quá trình tạo acid uric Thận chuyển hóaurate bằng nhiều cách: lọc cầu thận, tái hấp thu, bài tiết ở ống thận gần.Những yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa urate bao gồm: thể tích dịch ngoạibào, lượng nước tiểu, pH nước tiểu, lượng urate và hormone, một số thuốc(prebenecid, salicylates, thuốc đồng vận angiotensin II), khối lượng vận động

và chế độ ăn [77]

Tế bào cơ trơn mạch máu và tế bào cơ tim tổng hợp và phóng thíchadenosin → thư giãn tế bào cơ trơn mạch máu và dãn tiểu động mạch Khithiếu oxy hoặc thiếu máu mô làm gia tăng tổng hợp và phóng thích adenosine,đóng vai trò quan trọng trong cơ chế điều hòa mạch máu → giảm thiếu máucục bộ Tế bào cơ trơn mạch máu trong tim tổng hợp adenosine tại chỗ vànhanh chóng bị thoái gián thành acid uric do tác dụng của lớp nội mạc Nhờnồng độ pH thấp ở khoảng gian bào và điện thế âm ở màng tế bào nên aciduric được hình thành sẽ đổ ngay vào trong lòng mạch Khi có thiếu máu cục

bộ sẽ làm gia tăng hoạt động oxide hóa xanthine và tổng hợp acid uric, do đótăng acid uric có thể là một dấu ấn của tình trạng thiếu máu cơ tim Mặc dùvậy cơ chế bệnh sinh của acid uric trên hệ tim mạch còn chưa rõ, trong đótăng acid uric có liên quan đến những ảnh hưởng không tốt trên: chức nănglớp nội mạc mạch máu, sự oxide hóa, sự kết dính tiểu cầu, sự xuất huyết vàkết tụ [75],[79]

Acid uric thúc đẩy oxide hóa LDL trong tiến trình xơ vữa động mạch,kích thích kết dính bạch cầu hạt vào lớp tế bào nội mạc và giải phóng các gốc

tự do peroxide, superoxide Do đó acid uric gây tác động xấu đến lớp nội mạcthông qua hoạt hóa bạch cầu và sự tăng tương quan giữa acid uric với nồng độchất gây viêm Acid uric đi qua tế bào nội mô đã bị rối loạn chức năng sẽ lắngđọng tinh thể bên trong mảng xơ vữa Những tinh thể này gây ra phản ứngviêm tại chỗ và hình thành mảng xơ vữa, lắng đọng tinh thể càng nhiều khi

nồng độ acid uric càng cao [79] Vai trò của acid uric trong rối loạn chức năngnội mạc và đáp ứng viêm toàn thân: trong thực nghiệm khi truyền acid uricvào cơ thể người gây rối loạn chức năng nội mạc và allopurinol giúp cải thiệnchức năng lớp nội mạc ở bệnh nhân suy tim hoặc đái tháo đường Acid urickích thích bạch cầu tạo cytokine và tế bào cơ trơn mạch máu tạo chemokine.Điều này gợi ý vai trò trung gian của acid uric và xanthine oxidase trong đápứng viêm toàn than [76].

1.5.3 Những bệnh lý liên quan tới axit uric huyết thanh

Tăng huyết áp: Khoảng ¼ bệnh nhân tăng huyết áp có tăng acid uric máu

và điều thú vị là tăng acid uric máu không triệu chứng là yếu tố tiên đoán tănghuyết áp, độc lập với các yếu tố khác Trong số bệnh nhân tăng huyết áp, theodõi trong 6,6 năm tăng nồng độ acid uric có mối tương quan với gia tăng cácyếu tố nguy cơ tim mạch Dữ liệu NHANES III cho thấy bệnh nhân tănghuyết áp với tăng acid uric có tỷ lệ nhồi máu cơ tim và đột quỵ cao sau khi đãhiệu chỉnh theo tuổi [79] Thuốc lợi tiểu thiazide sử dụng trong điều trị tănghuyết áp làm giảm tử vong tim mạch và tử vong toàn bộ Tuy nhiên khi xétđến mối liên quan giữa tăng acid uric và nguy cơ tim mạch trong nhóm bệnhnhân sử dụng thiazide cho thấy tăng acid uric làm giảm hiệu quả bảo vệ (lợitiểu thiazide tăng tái hấp thu natri và urat ở ống thận gần) Bệnh nhân tănghuyết áp có sự giảm dòng máu thận làm tăng hấp thu urate, ngoài ra tănghuyết áp gây ra bệnh vi mạch làm thiếu máu mô tại chỗ, phóng thích lactat →ngăn bài tiết urate ở ống thận gần, đồng thời thiếu máu tại chỗ cũng làm tăngtổng hợp uric (khi thiếu máu, ATP bị thoái gián thành adenine và xanthine,cùng với sự tăng tạo xanthine oxidase → tăng tổng hợp acid uric)

Bệnh mạch vành: Nồng độ acid uric tăng cao ở nhóm bệnh nhân bệnhmạch vành so với người khỏe mạnh Mối liên quan được giải thích theo 2 cáchnhư sau:

Tăng acid uric là hậu quả của quá trình bệnh lý: acid uric có hoạt tínhchống oxid hóa do đó ở người bệnh tim mạch sẽ gia tăng acid uric để chốnglại peroxid lipid, vì thế tăng acid uric được giải thích là hậu quả của quá trìnhbệnh lý.

Ngược lại nếu giải thích ở phương diện tăng acid uric là nguyên nhângây nên bệnh tim mạch: acid uric ảnh hưởng trên chức năng lớp nội mạcmạch máu, oxide hóa LDL và peroxide lipid → tăng kết dính tiểu cầu, tạohuyết khối gây ra các bệnh lý tim mạch Acid uric cao kích thích phóng thíchcác gốc tự do, hoạt hóa tế bào viêm và sự kết dính phân tử do quá trình viêmgây tổn thương lớp nội mạc mạch máu Cơ chế này được khẳng định lại bởinhững nghiên cứu trên bệnh nhân suy tim mãn: có mối tương quan acid uricvới phản ứng viêm mãn và với CRP, là yếu tố quan trọng trong nhồi máu cơtim, đột quỵ và tử vong do mạch máu [74]

Suy tim: Acid uric là yếu tố nguy cơ tim mạch, có giá trị tiên đoán tử vong

ở bệnh nhân suy tim Tăng acid uric có giá trị tiên đoán tử vong cũng như tiênđoán xuất hiện các biến cố tim mạch ở bệnh nhân suy tim hoặc bệnh nhân bệnhmạch vành [75] và là yếu tố dự hậu xấu cho suy tim trung bình đến nặng, tuynhiên tăng acid uric có liên quan đến độ nặng của suy thận ở nhóm bệnh nhânnày, do đó khó mà phân định một cách rõ ràng vai trò của suy thận hay vai tròcủa tăng acid uric ảnh hưởng đến tiên lượng trên nhóm bệnh nhân này [75].Hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường: Acid uric đóng vai trò quan trọngtrong hội chứng chuyển hóa Trước đây sự tăng acid uric trong hội chứngchuyển hóa nghĩ là do cường insulin, bởi vì insulin làm giảm tiết acid uric ởthận Tuy nhiên tăng acid uric thường xuất hiện trước cường insulin, béo phì vàđái tháo đường [73] Bệnh lý liên quan đến giảm acid uric: Khi acid uric giảmthấp có thể ảnh hưởng đến các bệnh thoái hóa thần kinh Do đặc tính bảo vệthần kinh nên một số giả thuyết đề nghị gây tăng acid uric trong quá trình điều

trị bệnh đa xơ cứng (MS), tổn thương tủy sống Thực nghiệm trên chuột trongbệnh đa xơ cứng, sử dụng acid uric làm giảm và ngăn ngừa triệu chứng viêmnão tủy dị ứng Ứng dụng trong điều trị viêm não tủy dị ứng, đa xơ cứng vớiinosine, tiền chất của acid uric, mang đến hiệu quả [74].

1.5.4 Axit uric: Yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch

Tăng acid uric là yếu tố nguy cơ cho bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim vàđột quỵ và là yếu tố nguy cơ độc lập của tử vong tim mạch Tuy nhiên cóquan điểm trái chiều như sau:

Một số nghiên cứu thực hiện trong cộng đồng không chứng minh đượcvai trò của acid uric trong mối tương quan độc lập với bệnh tim mạch, cànglàm phức tạp hơn mối liên hệ giữa acid uric và biến cố tim mạch [78] Để giảithích vấn đề này, các tác giả cho rằng tăng acid uric liên quan với các yếu tốnguy cơ khác của bệnh tim mạch như béo phì, rối loạn dung nạp glucose, tănglipid máu Trong nghiên cứu Framingham, mặc dù nồng độ acid uric có tươngquan với bệnh tim mạch phụ nữ, nhưng sau khi hiệu chỉnh theo các yếu tốnguy cơ khác và sử dụng lợi tiểu thì sự tương quan không có ý nghĩa Ngượclại dữ liệu của NHANES 1 cho thấy có mối tương quan mạnh và độc lập củanồng độ acid uric với tử vong tim mạch Mối tương quan mạnh ở nữ so vớinam, người da đen hơn người da trắng, và người trên 45 tuổi Sự khác biệt vềkết quả của 2 nghiên cứu được giải thích là do dân số khác nhau, trong nghiêncứu Framingham dân số tuyển chọn đa số là người da trắng và tầng lớp trunglưu, trong khi đó NHANES 1 lấy toàn bộ dân số chung là người Mỹ Ngoài ra

tỷ lệ tử vong toàn bộ của NHANES cao gần gấp đôi so với nghiên cứuFramingham, điều này một lần nữa khẳng định sự khác biệt về dân số chọnnghiên cứu [72]

Tại sao acid uric không luôn luôn là yếu tố nguy cơ độc lập tim mạchqua các nghiên cứu?

Nếu acid uric gây ra bệnh tim mạch là do hậu quả của tăng huyết áp vàsuy thận thì acid uric không được xem là độc lập với tăng huyết áp và suythận khi đánh giá yếu tố nguy cơ tim mạch Trong thử nghiệm SHEP, lợi tiểulàm giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở người lớn tuổi, tuy nhiên phân tíchdưới nhóm cho thấy tác dụng bảo vệ mất đi khi điều trị lợi tiểu cho bệnh nhân

có tăng acid uric Do đó mối liên quan giữa acid uric với biến cố tim mạch sẽgiảm đi khi có tăng huyết áp hoặc sử dụng lợi tiểu

Một nguyên nhân khác là do đặc tính chống oxy hóa của acid uric Mốiliên quan giữa acid uric và biến cố tim mạch theo hình chữ J, trong đó phầnthấp nhất là ở tứ phân vị thứ hai Điều này có thể được giải thích bởi khi nồng

độ acid uric quá thấp thì tác dụng chống oxy hóa giảm cũng sẽ gây biến cố timmạch, còn khi nồng độ acid uric quá cao sẽ ảnh hưởng lên mạch máu và huyết

áp gây biến cố tim mạch [76] Mối tương quan acid uric với bệnh lý tim mạchcũng như tử vong do tim mạch đã được xác định trong các nhóm dân số nghiêncứu bao gồm những người khỏe mạnh cho đến những bệnh nhân đái tháođường, suy tim, bệnh mạch vành, tăng huyết áp [17],[18],[19],[77] Bệnh nhântăng huyết áp với tăng acid uric sẽ có nguy cơ bệnh mạch vành, bệnh mạch nãogấp 3-5 lần so với không tăng acid uric Bệnh nhân suy tim, tăng acid uric cógiá trị tiên đoán tử vong Bệnh nhân bệnh mạch vành tăng acid uric có nguy cơ

tử vong tăng gấp 5 lần Với mỗi mức tăng 1mg/dl acid uric tương ứng với tăng26% tử vong Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tăng acid uric, tần suất độtquỵ và tử vong chung cũng như tử vong do đột quỵ đều gia tăng [77]

Rất nhiều các nghiên cứu đã cho thấy acid uric là yếu tố nguy cơ độc lậpcho bệnh tim mạch sau khi đã hiệu chỉnh Do đó cho đến hiện nay, acid uricvẫn đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tim mạch, bệnh tăng huyết

áp và bệnh thận Giả thuyết trên còn được ủng hộ bởi nghiên cứu cho thấy trẻ

em có tăng acid uric sẽ có nguy cơ bệnh tăng huyết áp khi trưởng thành vàkhởi phát tăng huyết áp khá sớm

1.6 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ DAS 28 - CRP VÀ AXIT URIC MÁU

1.6.1 Trên thế giới

Từ khi được phát hiện cho đến nay, các nhà khoa học đã quan tâm rấtnhiều đến vai trò của CRP và AU nói chung và CRP và AU trong viêmkhớp dạng thấp nói riêng

Ottemess I.G là người đầu tiên chỉ ra giá trị của CRP trong việc đánh giáhoạt động bệnh trong VKDT [48]

Ottemess I.G và cộng sự nhận xét: nồng độ CRP trong huyết thanh đãđược xem như là sự đo lường khách quan tính hoạt động của bệnh VKDT Giátrị CRP trong từng thời điểm điều trị có vai trò quan trọng trong việc theo dõi

và quản lý bệnh VKDT Mức độ CRP tăng cao thường phát hiện ở những BN

ở giai đoạn tiến triển của bệnh Sự cải thiện của CRP là một chỉ dẫn kháchquan rằng thuốc có tác dụng tốt và vì vậy giúp người thầy thuốc trong việctheo dõi điều trị [48]

Một số tác giả trên thế giới cũng nhận thấy mối liên quan giữa nồng độCRP huyết thanh với những biểu hiện lâm sàng như số khớp sưng, số khớpđau, thang điểm VAS và chỉ số Ritchie

Nồng độ CRP trong huyết thanh phụ thuộc vào số lượng khớp bị viêm, tuynhiên khi các khớp lớn bị viêm như khớp gối, vai… CRP được sản xuất nhiềuhơn khi các khớp nhỏ bị viêm, như các khớp ngón gần, khớp bàn ngón [48] Thompon và cộng sự trong nghiên cứu của mình cũng nhận thấy sựtương quan giữa nồng độ CRP trong huyết thanh với chỉ số Richie

Grassi và cộng sự (1998) khi nghiên cứu đặc điểm lâm sàng của bệnhVKDT đã chỉ ra rằng CRP có tương quan chặt chẽ với sự đánh giá lâm sàng

và thay đổi X-quang

Người ta cũng nhận thấy tuổi bị bệnh và thời gian bị bệnh VKDT khônglàm ảnh hưởng đến mức CRP trong huyết thanh [67]

Khi so sánh hiệu quả của các thuốc trong điều trị VKDT đã có nhiều tácgiả sử dụng CRP để theo dõi Các nghiên cứu cho thấy rằng việc điều trị cácthuốc khác nhau sẽ làm giảm nồng độ ở các mức độ khác nhau nghĩa là hiệuquả điều trị của các thuốc khác nhau [57]

Menkes [46] thấy rằng khi điều trị bằng corticoid mức CRP giảm nhanhhơn nhóm chứng điều trị bằng các thuốc chống viêm non- steroid

Năm 2004 Leeb BF đánh giá chỉ số DAS 28 ở 62 BN VKDT cho thấyDAS 28 có giá trị trong chẩn đoán giai đoạn tiến triển của VKDT

Có nhiều tác giả so sánh DAS 28 sử dụng CRP và DAS 28 sử dụngTĐLM giờ đầu như George Wells và cộng sự năm 2008 [31], ToshihiroMastui và cộng sự năm 2008 [60], Elizabeth và cộng sự năm 2009, IsabelCastrejen năm 2010 [36]

Cũng như CRP thì rất có nhiều nghiên cứu về axit uric huyết thanh ở

BN VKDT như:

Năm 2016 Biswadip Ghosh và cộng sự nghiên cứu mối liên quan giữaaxit uric huyết thanh và CRP ở BN VKDT, tác giả nghiên cứu trên 120 BNVKDT ở hai thời điểm khi chẩn đoán và sau 3 tháng điều trị bằng DMARD’s[80] Tác giả kết luận rằng: axit uric máu tăng ở BN VKDT lại làm tăng nguy

cơ bệnh tim mạch so với người bình thường và sau 3 tháng điều trị bằngDMARD thì nồng độ axit uric và CRP giảm rõ rệt

Năm 2014 Suparaporn Wangkaew và cộng sự so sánh axit uric huyếtthanh và dịch khớp ở BN Gout và các bệnh khớp khác, tác giả nghiên cứu trên

33 BN Gout, 22 BN lắng đọng Canci ở xương, 18 BN VKDT, 9 BN nhiễmtrùng khớp, 3 BN viêm cột sống dính khớp và 10 BN viêm xương khớp[81] Tác giả kết luận rằng: nồng độ axit uric ở BN Gout đơn thuần tronghuyết thanh thấp hơn nồng độ axit uric ở trong dịch khớp và nồng độ axit uric

huyết thanh ở BN bệnh khớp khác thì gây ảnh hưởng nhiều đến nồng độ AU ởdịch khớp.

1.6.2 Tại Việt Nam

Năm 2011 Hoàng Trung Dũng nghiên cứu áp dụng DAS 28 sử dụngCRP trong xác định mức độ hoạt động bệnh VKDT so sanh với DAS 28 sửdụng TĐLM [12]

Năm 2014 Đào Hùng Hạnh và Vũ Văn Nhân nghiên cứu mối liên quangiữa axit uric huyết thanh và một số yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch ở phụ nữ ởgiai đoạn đầu của bệnh VKDT [11] Tác giả kết luận rằng: nồng độ axit urichuyết thanh cao là một trong các yếu tố nguy cơ gây bệnh tim mạch Vì vậy,phải dự phòng và điều trị tăng axit uric máu để giảm nguy cơ bệnh tim mạch

ở BN VKDT

Các tác giả trên chỉ nghiên cứu về so sánh DAS 28 sử dụng CRP và DAS

28 sủ dụng TĐLM để đánh giá giai đoạn tiến triển của bệnh Cũng như chỉnghiên cứu về nồng độ axit uric máu ở BN nữ trong giai đoạn đầu Cho đếnnay chưa có tài liệu chính thống nào nghiên cứu nồng độ CRP (DAS 28-CRP) và axit uric máu ở BN VKDT của mỗi giai đoạn bệnh

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU

- Địa điểm: Khoa Cơ xương khớp – Bệnh viện E

- Thời gian: Từ tháng 01/2018 - 09/2018

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Nghiên cứu trên những bệnh nhân VKDT

- Không phân biệt giới tính

1. Cứng khớp buổi sang kéo dài trên một giờ

2. Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổtay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân 2 bên

3. Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón,

cổ tay

4. Có tính chất đối xứng

5. Có hạt dưới da

6. Yếu tố dạng thấp huyết thanh dương tính

7. Xquang có hình bào mòn xương

Thời gian diễn biến của bệnh từ 6 tuần trở lên

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4/7 tiêu chuẩn

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân VKDT có nhiễm khuẩn: viêm phổi, viêm khớp nhiễm khuẩn,viêm tiết niệu sinh dục…

- Bệnh nhân VKDT có hội chứng Overlap

- Bệnh nhân có tiền sử ung thư hoặc có các dấu hiệu của ung thư…

- Bệnh nhân không chấp nhận nghiên cứu

- Bệnh nhân dưới 18 tuổi

2.2.3 Số lượng bệnh nhân: 82 bệnh nhân

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Loại hình nghiên cứu

- Tiến cứu, mô tả cắt ngang, lấy mẫu thuận tiện có chủ đích

- Tiến hành nghiên cứu: mỗi bệnh nhân đều được hỏi bệnh, thăm khám

lâm sàng theo một mẫu bệnh án thống nhất do học viên thực hiện (Xem mẫu

bệnh án ở phần phụ lục).

2.3.2 Các biến số trong nghiên cứu

- Tuổi, giới, nghề nghiệp

- Thời gian mắc bệnh

- Vị trí khớp viêm đầu tiên

- Thời gian cứng khớp buổi sáng (phút)

- Đếm số khớp sưng, số khớp đau (trong tổng số 28 khớp theo DAS 28)

- Cường độ đau được tính theo thang điểm VAS

- Công thức máu ngoại vi, tốc độ máu lắng 1h, 2h

- Sinh hóa: Ure, Creatinin, Axit Uric, GOT, GPT, CRP

- Yếu tố dạng thấp (RF), Anti - CCP

2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu

- Hỏi tuổi, giới, nghề nghiệp

- Hỏi thời gian mắc bệnh: là khoảng thời gian từ khi bị bệnh đến thời

điểm nghiên cứu (năm)

- Hỏi vị trí khớp viêm đầu tiên

- Ước tính thời gian cứng khớp buổi sang: là khoảng thời gian từ sáng

khi BN ngủ dậy tay không nắm được cho đến khi BN nắm được tay

- Khám lâm sàng

- Hỏi và khám số khớp sưng, số khớp đau

- Cường độ đau được tính theo thang điểm VAS

Thang điểm VAS là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giácchủ quan của BN tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa Bác sỹ giải thíchcho BN rõ ý nghĩa của thử nghiệm và cách đánh giá Sau đó BN tự đánh giátình trạng đau của mình tại thời điểm nghiên cứu bằng cách tự đánh dấu trênmột thước dài chia thành 10 vạch, mỗi vạch là 10mm, thầy thuốc xác địnhđiểm tương ứng với mức độ đau

Cách tính điểm: Điểm 0 là không đau

Điểm 10 là đau tối đa

Hình 2.1 Thước đo mức độ đau theo VAS

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS theo 3 mức độ đau: