Nghiên cứu nồng độ kháng thể anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại thái nguyên

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN THỊ HẢI YẾN NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ ANTI CCP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM KH

Trang 1

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

TRẦN THỊ HẢI YẾN

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ ANTI CCP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP TẠI THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 60.72.01.40

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: TS LƯU THỊ BÌNH

THÁI NGUYÊN - 2014

Trang 2

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu

và kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố dưới bất

kỳ hình thức nào

Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014

Tác giả

Trần Thị Hải Yến

Trang 3

LỜI CẢM ƠN

Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn tới:

- Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

- Đảng ủy, Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, khoa Cơ Xương Khớp, khoa Nội - Khám bệnh, khoa Chẩn đoán hình ảnh, khoa Sinh hóa, khoa

Vi sinh bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện trường Đại học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên

Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới:

- Tiến sĩ Lưu Thị Bình - Giảng viên bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã trực tiếp hướng dẫn tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

- Tập thể cán bộ nhân viên khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Khoa Nội - Khám bệnh Bệnh viện trường Đại học

Y Thái Nguyên, Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện A Thái Nguyên đã luôn giúp

đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu

Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới: Gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã hết lòng giúp đỡ động viên tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận văn này

Xin chân thành cảm ơn!

Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014

Tác giả

Trần Thị Hải Yến

Trang 4

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

LỜI CẢM ƠN ii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iiii

DANH MỤC BẢNG v

DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ vi

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp 3

1.2 Xét nghiệm kháng thể anti CCP 14

1.3 Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm khớp dạng thấp 17

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 26

2.3 Phương pháp nghiên cứu 26

2.4 Xử lí kết quả nghiên cứu 36

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 36

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 37

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 39 3.3 Xác định mối liên quan giữa kháng thể anti CCP huyết thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 44

Chương 4: BÀN LUẬN 49

4.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu 49

4.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp 50

4.3 Mối liên quan của kháng thể anti CCP với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 58

KẾT LUẬN 65

KHUYẾN NGHỊ 67

TÀI LIỆU THAM KHẢO 68 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN

PHỤ LỤC

Trang 5

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

(American collegue of rheumatology)

Anti-CCP Kháng thể Peptid hóa dạng vòng

(Anti- cyclic citrullinated peptide)

(C reactive protein) CKBS Cứng khớp buổi sáng

DAS Thang điểm Hoạt động của bệnh

(Disease activity score) ELISA Kỹ thuật miễn dịch hấp phụ enzym

(Enzyme linked immunosorbent assay) EULAR Hội thấp khớp học Châu Âu

(European Leaugue Against Rhummatism)

(Rheumatoid factor) VAS Thang điểm đánh giá mức độ đau

(Visual analogue scale) VKDT Viêm khớp dạng thấp

Trang 6

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Phân bố tuổi của các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 37

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 38

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo địa dư 38

Bảng 3.4 Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng 39

Bảng 3.5 Một số triệu chứng lâm sàng khác 40

Bảng 3.6 Đánh giá mức độ đau (theo VAS) và tiến triển của bệnh(theo chỉ số Ritchie) 41

Bảng 3.7 Giai đoạn tổn thương khớp trên X-quangtheo Stein Brocker ư 42

Bảng 3.8 Kết quả một số xét nghiệm máu 42

Bảng 3.9 Kết quả xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh(yếu tố dạng thấp RF và kháng thể anti CCP ) 43

Bảng 3.10 Nồng độ của kháng thể anti CCP (+) trong huyết thanh 43

Bảng 3.11 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCPhuyết thanh với giới tính 44 Bảng 3.12 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giai đoạn bệnh trên lâm sàng 44

Bảng 3.13 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanhvới mức độ đau khớp trên lâm sàng (theo VAS) 45

Bảng 3.14 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với thời gian cứng khớp buổi sáng 45

Bảng 3.15 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với số lượng khớp viêm 46

Bảng 3.16 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCPhuyết thanh với tốc độ máu lắng giờ đầu 46

Bảng 3.17 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCPhuyết thanh với giai đoạn tổn thương trên Xquang 47

Bảng 3.18 Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCPvới tiêu chuẩn chẩn đoán ACR và EULAR 47

Bảng 3.19 Kết quả xét nghiệm Anti CCP kết hợp với RF huyết thanh 48

Trang 7

DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp 7

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 37

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp chẩn đoán theo tiêu chuẩn EULAR 2010 và ACR 1987 38

Bảng 3.4 Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng 39

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm vị trí khớp khởi phát viêm đầu tiên 40

Biểu đồ 3.5 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh của các 41

bệnh nhân theo chỉ số DAS 28 41

Biểu đồ 3.6 So sánh độ nhạy của xét nghiệm anti CCP và RF huyết thanh theo các giai đoạn bệnh 45

Trang 8

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm khớp mạn tính thường gặp nhất trong nhóm bệnh khớp viêm Bệnh được xếp vào nhóm bệnh tự miễn Cho đến nay vẫn chưa rõ nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Trên thế giới tỉ lệ VKDT vào khoảng 1% dân số [51] Bệnh thường gặp ở nữ giới tuổi trung niên Tổn thương cơ bản của bệnh là tình trạng viêm màng hoạt dịch của nhiều khớp dẫn đến tổn thương sụn khớp và xương dưới sụn không hồi phục Sự phá hủy sụn khớp và xương dưới sụn dẫn đến hậu quả dính, biến dạng khớp và dẫn đến tàn phế cho người bệnh Việc chẩn đoán và điều trị bệnh VKDT trong giai đoạn sớm là rất có giá trị để ngăn chặn sự phá hủy khớp, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Chẩn đoán bệnh VKDT nếu chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng và chụp Xquang thường chỉ được phát hiện được bệnh ở giai đoạn muộn Để chẩn đoán sớm nhiều trường hợp phải dựa vào xét nghiệm miễn dịch [4], [34]

Hiện nay chẩn đoán VKDT thường được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của hội thấp khớp Hoa Kì năm 1987 (ACR) và Hội thấp khớp châu Âu

2010 (EULAR) bao gồm các tiêu chuẩn về lâm sàng, tiêu chuẩn Xquang, tiêu chuẩn miễn dịch; trong đó xét nghiệm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatid factor) là tiêu chuẩn miễn dịch duy nhất trong tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR 1987 [12], [47] Tuy nhiên ở giai đoạn đầu của bệnh các dấu hiệu lâm sàng thường không điển hình, yếu tố dạng thấp có thể xuất hiện muộn thường sau 2 năm Yếu tố dạng thấp là một yếu tố miễn dịch được biết từ rất sớm, xét nghiệm RF được áp dụng trong lâm sàng nhằm mục đích chẩn đoán từ hơn 50 năm nay, xét nghiệm này có độ nhạy tương đối cao nhưng

độ đặc hiệu không cao Bởi có thể tìm thấy yếu tố dạng thấp trong một số bệnh tự miễn khác, ở người già… [1]

Trang 9

Năm 1998, Shellerkens và cộng sự đã tìm thấy sự xuất hiện của một tự kháng thể kháng peptide citrullin dạng vòng là anti cyclic citrullinated peptide antibiodies (anti CCP) đã được tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân VKDT,

tự kháng thể này được phát hiện bằng xét nghiệm ELISA Các nghiên cứu cho thấy xét nghiệm tìm kháng thể anti CCP được Shellerkens và cộng sự tìm ra (1998) với độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp Vì vậy mà xét nghiệm anti CCP đã được hội thấp khớp Châu Âu (EULAR) 2010 đưa vào là một tiêu chuẩn chẩn đoán của bệnh [47]

Hiện nay trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá giá trị của xét nghiệm kháng thể anti CCP trong chẩn đoán VKDT, các nghiên cứu cho thấy sự có mặt của kháng thể anti CCP có vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán xác định bệnh đặc biệt là ở những bệnh nhân có xét nghiệm yếu tố dạng thấp (RF) âm tính trong huyết thanh [41]

Cho đến nay ở Việt Nam bệnh viêm khớp dạng thấp đã được quan tâm nghiên cứu nhưng các nghiên cứu chủ yếu tập trung tại các trung tâm và các bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, đồng thời xét nghiệm tìm kháng thể anti CCP mới chỉ được sử dụng thường quy ở một số bệnh viện lớn như: Bạch Mai, Chợ Rẫy… Ở khu vực miền núi phía Bắc nói chung và Thái Nguyên nói riêng xét nghiệm này mới được đưa vào áp dụng trong chẩn bệnh

VKDT Do đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ kháng thể anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Thái Nguyên” nhằm hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp

2 Xác định mối liên quan giữa nồng độ kháng thể anti CCP huyết thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Trang 10

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp

1.1.1 Khái niệm bệnh viêm khớp dạnh thấp

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh có biểu hiện viêm mạn tính màng hoạt dịch của khớp mà nguyên nhân cho đến nay vẫn chưa được biết rõ Đặc điểm ở giai đoạn sớm của bệnh thường tổn thương các khớp nhỏ và nhỡ

ở ngoại biên ít khi tổn thương các khớp lớn, có tính chất đối xứng, có cứng khớp buổi sáng Sự huỷ hoại màng hoạt dịch của khớp mạn tính cuối cùng sẽ dẫn đến tàn phế [1], [42]

Bệnh VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới chiếm khoáng 1% dân số [51] Theo nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ (1960-1962) tỷ

lệ mắc VKDT là 0,3% ở người lớn dưới 35 tuổi và hơn 10% ở người lớn trên

65 tuổi Viêm khớp dạng thấp là bệnh của phụ nữ tuổi trung niên và 70-80%

là nữ và 60-70% trên 30 tuổi Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp Tại Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh VKDT là 0,5% dân số và 20% bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện Trong một nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,9% trong các bệnh khớp, trong đó chủ yếu là nữ giới (92,3%)

và lứa tuổi chiếm đa số là từ 36- 65(72,6%) [4]

Năm 1896, Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh X quang các khớp trong VKDT Năm 1912, Billings có giả thiết về yếu tố dạng thấp bắt đầu từ việc coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể với những tình trạng nhiễm trùng tại chỗ mạn tính Năm 1940, Waaler và sau đó là năm

1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu Steinbrocker mô tả chi tiết và đưa

Trang 11

ra tiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp trong VKDT trên X quang vào năm

1949 [49] Đến cuối thế kỷ 20 bệnh viêm khớp dạng thấp mới có sự thống nhất về tên gọi, tiêu chuẩn đoán và cơ chế bệnh sinh Hiện hay theo ICD10 bệnh đã có mã số M05 (Yếu tố dạng thấp dương tính) M06 (Yếu tố dạng thấp âm tính) Năm 1987 ACR Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (American Collegue of Rheumatology) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7 tiêu chuẩn (lâm sàng, Xquang, miễn dịch) mà ngày nay đang được ứng dụng rộng rãi [12] Đến 2010 Hội thấp khớp học Mỹ ACR kết hợp với hội thấp khớp học Châu Âu (EULAR) đồng thuận đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán theo EULAR 2010 Tiêu chuẩn này khác với ACR 1987 là bỏ tiêu chuẩn Xquang, thêm vào 1 tiêu chuẩn miễn dịch là xét nghiệm định lượng anti CCP trong huyết thanh [17]

Tại Hội nghị toàn quốc lần thứ 2 về các bệnh thấp khớp tại Đà Lạt tháng 3 năm 1996 đã thống nhất tên gọi VKDT trong toàn quốc Từ đó đến nay đã có nhiều nghiên cứu về bệnh VKDT Tuy nhiên các nghiên cứu chỉ tập trung ở 1 số bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp

1.1.2.1 Nguyên nhân bệnh viêm khớp dạng thấp

Nguyên nhân của bệnh VKDT chưa được biết rõ Gần đây người ta coi VKDT là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố Có giả thuyết cho rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng) làm khởi phát bệnh [1]

- Các tác nhân nhiễm trùng:

Trang 12

+ Virus: Virus Epstein- Barr virus, Parvo virus, Lenti virus, Rubella virus… + Vi khuẩn: Mycoplastma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột …

- Yếu tố di truyền: Từ lâu người ta đã nhận thấy bệnh VKDT có tính chất gia đình Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu nêu lên mối quan hệ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên hoà hợp tổ chức HLA-DR4 60-70% bệnh nhân VKDT có yếu tố này trong khi ở người bình thường chỉ có 15% HLA-DR4 dương tính [4]

1.1.2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT

Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin Vai trò của các cytokin naylà tác động lên các tế bào khác, trong

đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra các yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglubulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng và gây tổn thương khớp Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, tế bào xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu Các tế bào trên đến lượt mình giải phóng ra một loạt các enzym như: collagenase, stromelysine, elastase… gây huỷ hoại sụn khớp, xương Các cytokin do tế bào T tiết ra còn hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phần tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến các khoang

Trang 13

khớp Các tế bào viêm này đến lượt mình lại giải phóng ra cytokin khác… Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu, huỷ hoại sụn khớp, đầu dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hoá, dính và biến dạng khớp [4]

Trang 14

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp [4]

Trang 15

1.1.3 Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp

1.1.3.1 Lâm sàng [4]

- Các biểu hiện tại khớp:

+ Vị trí viêm khớp: Thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ có tính chất đối xứng

+ Tính chất viêm: Sưng đau, hạn chế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng

+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng, thời gian thường kéo dài trên một giờ + Diễn biến: Các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị huỷ hoại, dính và biến dạng

- Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp:

+ Toàn thân: Gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh…

+ Hạt dưới da: Được coi như dấu hiệu đặc hiệu

+ Tổn thương cơ, gân , dây chằng , bao khớp

+ Nội tạng: Hiếm gặp, thương chỉ gặp trong các đợt bệnh tiến triển của bệnh

Trang 16

được định lượng bằng phương pháp đo độ đục, với nồng độ trên 14UI/ml được coi là dương tính

+ Kháng thể anti AFP, AKA, CCP … dương tính

* Các xét nghiệm dịch khớp:

+ Hội chứng viêm: Dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độ nhớt, lượng muxin giảm rõ rệt, số lượng bạch cầu trong dịch khớp tăng cao, chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính, không có tế bào thoái hoá

+ Hội chứng miễn dịch: Có tế bào hình nho (Ragocytes) 10% Yếu tố dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỉ lệ cao và sớm hơn ở huyết thanh

- Chẩn đoán hình ảnh

* Xquang

- Trong VKDT thường tổn thương sớm nhất ở khối xương cổ tay Chụp Xquang bàn tay thường thấy tổn thương:

+ Giai đoạn sớm: Biểu hiện mất chất khoáng đầu xương thành dải

+ Giai đoạn muộn: Biểu hiện thoái hóa thứ phát Hình ảnh:

Gai xương, hẹp khe khớp

Giai đoạn 3: Khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp 1 phần

Giai đoạn 4: Dính, biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp Trong VKDT thường tổn thương sớm nhất ở khối xương cổ tay

Trang 17

* Siêu âm khớp: Là kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới có thể phát hiện được sớm các tổn thương ở sụn và đầu xương Trong VKDT mới mắc siêu âm với độ phân giải cao có thể phát hiện tràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổn thương vỏ xương, bào mòn xương

* Chụp cộng hưởng từ khớp tổn thương (MRI): giúp đánh giá tình trạng viêm màng hoạt dịch, hiện tượng phù xương, hình ảnh bào mòn ở giai đoạn sớm của bệnh

1.1.3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán

* Năm 1958, Hội thấp khớp học Mỹ ACR đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 11 tiêu chuẩn dựa và lâm sàng, hình ảnh Xquang, mô bệnh học của màng dịch hoạt khớp, yếu tố miễn dịch trong huyết thanh Đến năm

1987, ACR đã hoàn thiện tiêu chuẩn này Tiêu chuẩn ACR 1987 gồn 7 tiêu chuẩn sau [12]:

1 Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

2 Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên

3 Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay

4 Sưng đau (viêm) có tính chất đối xứng

5 Có hạt duới da

6 Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính

7 Xquang bàn cổ tay điển hình (hình bảo mòn; mất vôi đầu xương thành dải)

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong 7 tiêu chuẩn, thời gian viêm các khớp diễn biến từ 6 tuần trở lên

Trang 18

* Năm 2010 Hội thấp khớp học Hoa Kỳ ACR và hội thấp khớp học Châu Âu EULAR đã xây dựng và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT [47]:

1, Bệnh nhân phải có ít nhất 1 khớp được xác định viêm màng hoat dịch trên lâm sàng (sưng)

2, Viêm màng hoạt dịch không do các bệnh lý khác

1-3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn) 2

B Huyết thanh (0-3 điểm)

C Xét nghiệm về yếu tố viêm (0-1 điểm)

D Thời gian mắc bệnh (0-1 điểm)

- Khớp lớn: Vai, khuỷu, háng, gối, cổ chân 2 bên

- Xét nghiệm (+) yếu khi đạt ngưỡng từ mức 1-3 lần trị số bình thường

Trang 19

- Xét nghiệm (+) mạnh khi đạt ngưỡng từ mức > 3 lần trị số bình thường Hiện nay tiêu chuẩn ACR vẫn được áp dụng rộng rãi trên thế giới, đặc biệt ở Việt Nam tiêu chuẩn này được sử dụng phổ biến nhất là ở những cơ sở

y tế chưa có xét nghiệm miễn dịch

Tiêu chuẩn EULAR 2010 có giá trị giúp chẩn đoán VKDT ở giai đoạn sớm Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng thời gian chẩn đoán VKDT theo EULAR 2010 dưới 6 tuần là 31%, dưới 1 năm là 85,7% Thời gian chẩn đoán VKDT theo ACR 1987 trong 3 tháng đầu là 28,6%, dưới 1 năm là 64,3% Thời gian chẩn đoán sớm VKDT của tiêu chuẩn EULAR 2010 so với tiêu chuẩn ACR 1987 là: 7,83±6,61 tuần [2]

1.1.4 Điều trị bệnh VKDT [1], [4]

Ở Việt Nam các bệnh nhân VKDT thường đến viện điều trị ở giai đoạn muộn do người bệnh thường tự ý dùng thuốc ở nhà sau đó không đỡ mới vào viện điều trị vì vậy khi đến viện nhiều bệnh nhân đã bị tàn phế Do đó việc điều trị sớm và đúng là rất quan trọng

* Mục đích điều trị

- Kiểm soát quá trình miễn dịch và quá trình viêm khớp

- Phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng

- Tránh các biến chứng của bệnh và của thuốc điều trị

- Giáo dục, tư vấn điều trị, vật lý trị liệu và phục hồi chức năng cho bệnh nhân

* Phương pháp và nguyên tắc điều trị

- Điều trị liên tục kéo dài có khi suốt đời điều trị nội trú, ngoại trú, vật

lý trị liệu, phục hồi chức năng cần có chế độ theo dõi và quản lý bệnh nhân lâu dài

Trang 20

- Kết hợp nhiều nhóm thuốc với nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệu quả

- Điều trị triệu chứng: các thuốc chống viêm (steroid hoặc không steroid), thuốc giảm đau

- Điều trị bệnh bằng các thuốc điều trị cơ bản thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (có thể thay đổi cơ địa), đơn độc hoặc phối hợp nhiều loại,thuốc điều trị cơ bản nhóm chế phẩm sinh học: giúp ngăn chặn quá trình hủy hoại khớp và làm chậm sự tiến triển của bệnh Hiện nay thuốc được sử dụng thường quy trên thế giới, tại Việt Nam thuốc đã được bắt đầu đưa vào sử dụng trong mấy năm gần đây và bảo hiểm đã chi trả

- Dự phòng, chỉnh hình, phẫu thuật, phục hồi chức năng

- Điều trị biến chứng do thuốc điều trị

- Giải quyết các vấn đề kinh tế, xã hội cho bệnh nhân

- Điều trị tại chỗ:

+ Tiêm corticoid tại khớp, cạnh khớp

+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng cách tiêm acid osmic nội khớp

+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng phương pháp ngoại khoa

- Các phương pháp khác

+ Điều trị vật lý trị liệu-Phục hồi chức năng: là yêu cầu bắt buộc nhằm hạn chế bớt di chứng Gồm các bài tập giảm cứng và đau khớp, chống dính khớp, điều trị bằng điện, tay, suối bùn khoáng

+ Châm cứu hoặc dùng một số bài thuốc y học cổ truyền có tác dụng chống viêm

+ Điều trị ngoại khoa: Phẫu thuật chỉnh hình thay khớp nhân tạo

+ Thay huyết tương, lọc lympho bào

Trang 21

1.2 Xét nghiệm kháng thể anti CCP

1.2.1 Khái niệm kháng thể anti CCP

Ngoài yếu tố RF còn có nhiều kháng thể tự miễn trong huyết thanh bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã được phát hiện như kháng thể kháng yếu

tố cạnh nhân (APFanti perinuclear factor), kháng thể kháng chất sừng antikeratin antibodies) song chưa thể áp dụng phổ biến vì vấn đề kỹ thuật Năm 1998 Schellekens phát hiện protein filaggrin là kháng thể nguyên đích của cả kháng thể APF và AKA, trong đó phân tử acid amin citrulline là thành phần cấu tạo chủ yếu trong quyết định kháng nguyên của protein này Do vậy, xét nghiêm tìm kháng thể đặc hiệu có tên là kháng thể anti citrullinated peptide (antiCCP antibodies) có trong huyết thanh bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có thể thực hiện dễ dàng và phổ biến hơn Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp, và có giá trị tiên lượng viêm khớp dạng thấp có hủy hoại khớp Khi có mặt đồng thời cả RF và Anti CCP thì độ đặc hiệu trong viêm khớp dạng thấp rất cao [7], [30], [46], [26]

(AKA-Kết quả từ nhiều nghiên cứu cho thấy, so với RF thì Anti CCP có độ nhạy cao hơn trong giai đoạn sớm của bệnh viêm khớp dạng thấp; có độ đặc hiệu cao hơn (giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác có biểu hiên viêm khớp); có giá trị tiên lượng về sự biểu hiện thành một viêm khớp thực sự trên

cơ sở một viêm khớp không xác định được nguyên nhân tốt hơn; có sự thay đổi nồng độ kháng thể liên quan với mức độ đáp ứng điều trị chặt chẽ hơn Một trường hợp viêm khớp dạng thấp có anti CCP dương tính sẽ có khả năng tổn thương phá hủy khớp nặng hơn (đánh giá gián tiếp bằng hình ảnh Xquang), nhanh hơn một trường hợp có antiCCP âm tính [27], [28], [29], [32], [35], [31]

Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ nhất (CCP1): Được tạo ra do đóng vòng các peptid tạo điều kiện cho các epitope chứa citrulline bộc lộ vị trí tốt nhất cho các kháng thể đặc hiệu gắn vào Các đoạn peptide

Trang 22

chứa citrulline trên có nguồn gốc người Xét nghiệm dùng kháng nguyên CCP1 có độ đặc hiệu cao (98%), độ nhạy khoảng 68%-75% trong chẩn đoán

VKDT [34], [19]

Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ hai (CCP 2): được tạo ra bằng cách đóng vòng các đoạn peptide chứa citrulline có tính phản ứng mạnh nhất được lựa chọn từ các mẫu huyết thanh bệnh nhân VKDT Việc đóng vòng các đoạn pepide này cho phép bộc lộ rõ các epitope đặc hiệu chứa citrulline Xét nghiệm dùng CCP2 làm kháng nguyên để phát hiện kháng thể đặc hiệu trong VKDT có độ đặc hiệu tương tự dùng kháng nguyên CCP1, nhưng có

độ nhạy cao hơn (khoảng 80%) Xét nghiệm anti CCP2 hiện được dùng phổ biến

trên thế giới [7], [32], [35]

Xét nghiệm anti CCP1 có thể dùng để tìm kháng thể có trong các mẫu bệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tương người, dịch khớp của người và các mẫu bệnh phẩm của động vật Xét nghiệm anti CCP2 chỉ phát hiện được kháng thể trong các mẫu bệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tương người Tuy vậy xét nghiệm anti CCP2 có giá trị hơn xét nghiệm anti CCP1 trong việc chẩn đoán phân biệt các bệnh khớp ở giai đoạn sớm [7], [18], [27]

1.2.2 Kỹ thuật xét nghiệm kháng thể anti CCP

Hiện nay có 3 kỹ thuật định lượng anti CCP:

Kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang ( trên máy miễn dịch huỳnh quang

Kỹ thuật miễn dịch enzym ( ELIZA ), kỹ thuật này sử dụng máy ELIZA tự động hoặc bán tự động

Kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang ( máy miễn dịch ACHITECT 1000 hoặc

2000 của Abbot )

1.2.3 Giá trị của kháng thể anti CCP trong chấn đoán VKDT

Trang 23

- Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm anti CCP trong chẩn đoán bệnh VKDT

Độ đặc hiệu của anti CCP1 và anti CCP2 tương tự nhau Chỉ có một tỉ lệ rất nhỏ anti CCP dương tính trong những người khoẻ mạnh và người có bệnh khớp khác, chứng tỏ sự có mặt của kháng thể antiCCP đặc hiệu cho VKDT

- Giá trị tiên lượng của antiCCP trong bệnh VKDT

Kháng thể anti CCP có thể được phát hiện từ rất sớm trong huyết thanh bệnh nhân VKDT với độ nhạy 40-60% [14] Kết quả của một số nghiên cứu cho thấy anti CCP có giá trị cao trong dự báo sự xuất hiện của bệnh Bệnh nhân VKDT có kháng thể anti CCP sẽ có nhiều tổn thương trên X quang hơn bệnh nhân VKDT không có kháng thể anti CCP, và do đó nó dự báo tình trạng hủy hoại khớp dẫn đến tàn phế Kháng thể anti CCP phối hợp RF là yếu

tố tiên lượng mức độ nặng của bệnh tốt nhất [25]

Trong các bệnh viêm khớp giai đoạn sớm chưa xác định được nguyên nhân (early undifferentiated arthritis): Kháng thể anti CCP dương tính ở các bệnh nhân viêm khớp không rõ nguyên nhân giai đoạn sớm sau này có khả năng trở thành VKDT thực sự Anti CCP 2 có giá trị tiên lượng tốt nhất, sau đó đến anti CCP1, cuối cùng là IgA RF Kháng thể anti CCP được phát hiện trong giai đoạn rất sớm của bệnh có thể giúp các nhà lâm sàng quyết định chiến lược điều trị tối ưu ngay từ đầu nhằm hạn chế quá trình hủy khớp ngay ở giai đoạn sớm

Do nhiều các giá trị trên, các nhà thấp khớp học đã nghiên cứu và đưa anti CCP thành một tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT, bổ sung cho RF hoặc dùng xét nghiệm anti CCP như một xét nghiệm sàng lọc VKDT [21]

Trang 24

1.3 Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm khớp dạng thấp

1.3.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Những năm gần đây trên thế giới đã có rất nhiều công trình nghiên cứu lớn, nhỏ về kháng thể anti CCP và giá trị của nó trong chẩn đoán VKDT

* Các nghiên cứu về độ nhạy, độ đặc hiệu của kháng thể Anti CCP

Trong một nghiên cứu tổng quan tổng hợp từ 58 nghiên cứu về Anti CCP đáng tin cậy công bố từ năm 1999 đến tháng 1 năm 2006, Avouac và cộng sự đã đưa ra các đánh giá như sau [13]:

- Nhóm VKDT: Độ nhạy của anti CCP 1 thấp hơn của anti CCP 2, độ nhạy của anti CCP trong nhóm sớm thấp hơn trong nhóm muộn (bảng dưới)

- Nhóm chứng khoẻ mạnh: Anti CCP1 chỉ dương tính ở 1,5% trường hợp

và anti CCP2 dương tính với tỉ lệ thấp hơn (0,4%)

- Nhóm chứng bệnh: Tỷ lệ anti CCP dương tính tương đối thấp (từ 0 đến 9%) Nhưng so với nhóm chứng khỏe mạnh tỉ lệ anti CCP dương tính ở nhóm chứng bệnh cao hơn Tỉ lệ anti CCP2 dương tính cao nhất trong bệnh

Trang 25

palindromic rheumatism (44%), đây là bệnh có liên quan và có thể tiến triển thành VKDT

Độ nhạy của anti CCP trong nhóm bệnh nhân đã đủ tiêu chuẩn chẩn đoán xác định là VKDT cao hơn trong nhóm bệnh nhân VKDT mới khởi phát, chưa đầy đủ tiêu chuẩn ACR 1987 Độ nhạy của anti CCP cũng tăng dần theo thời gian mắc bệnh VKDT [16]

Năm 2012, Manivelavan và các cộng sự nghiên cứu 90 bệnh nhân gồm

60 bệnh nhân được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987 và 30 bệnh nhân khỏe mạnh, trong 60 bệnh nhân VKDT có 30 bệnh nhân có thời gian mắc bệnh dưới 2 năm và 30 bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ 3 đến 15 năm Xét nghiệm Anti CCP và RF được làm bằng phương pháp ELISA và đo

độ đục Mức độ hoạt động được đánh giá dựa vào thời gian mắc bệnh, thời gian cứng khớp buổi sáng, biến dạng bàn tay, tổn thương trên X quang Kết quả cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của Anti CCP tương ứng là 83% và 96%; của RF lầm lượt là 70% và 86% Anti CCP có khả năng đặc biệt trong việc phát hiện bệnh VKDT, vượt trội hơn so với yếu tố thấp RF Anti CCP đóng vai trò độc lập trong tiên đoán tổn thương khớp trên X quang và tiến triển của bệnh nhân VKDT [33]

Năm 2014, trong một nghiên cứu thuần tập mới được công bố trên J Rheumatoid với cỡ mẫu 813 bệnh nhân được chia thành 4 nhóm, cho kết quả gợi ý mối liên quan giữa tổn thương X quang trong giai đoạn đầu với mức độ dương tính Anti CCP của các bệnh nhân viêm khớp không xác định [37]

Năm 2014, một nghiên cứu so sánh giữa giá trị của Anti CCP 2, Anti CCP3 cho kết quả khả năng phát hiện bệnh của cả hai xét nghiệm không có gì khác biệt, chỉ là Anti CCP 2 không có bằng chứng thống nhất về khả năng chẩn đoán bệnh như anti CCP 3 [15]

Trang 26

* Các nghiên cứu về giá trị tiên lượng của kháng thể anti CCP

- Báo trước sự xuất hiện bệnh

Rantapaa Dahlquist và cộng sự trong nghiên cứu về mối liên quan giữa

sự có mặt của kháng thể anti CCP và yếu tố dạng thấp với quá trình tiến triển của bệnh VKDT đã nhận thấy: anti CCP2 có thể dương tính ở một số bệnh nhân trước khi có triệu chứng lâm sàng Trung bình có khoảng 25% bệnh nhân có anti CCP2 dương tính sớm trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng dưới 1,5 năm, trong vòng 1,5 năm thì tỷ lệ này là 52% Yếu tố dạng thấp cũng có thể được phát hiện sớm trước khi có triệu chứng nhưng tỷ

lệ thấp hơn nhiều [43]

Năm 2013, nghiên cứu của Zhao và các công sự về Anti CCP và thời điêm khởi phát VKDT theo dõi 192 bệnh nhân bị viêm khớp không phân loại được, cho thấy ở nhóm bệnh nhân viêm khớp không xác định có Anti CCP dương tính thì có thời gian khởi phát bệnh VKDT sớm hơn so với các đối tượng khác [24]

- Tiên lượng bệnh nặng

Meyer và cộng sự đã đánh giá vai trò của kháng thể anti CCP trong việc tiên lượng tổn thương X quang trên bệnh nhân VKDT Nghiên cứu được thực hiện trên 191 bệnh nhân mới được chẩn đoán VKDT trong vòng 1 năm

và theo dõi liên tục 5 năm Kết quả cho thấy sau 5 năm chỉ số Sharp tăng lên

và cao hơn hẳn ở những bệnh nhân có anti CCP dương tính [36]

Jansen và cộng sự nghiên cứu trên 362 bệnh nhân có biểu hiện viêm ít nhất 2 khớp ngoại biên dưới 2 năm Ông đã nhận thấy kháng thể anti CCP có mối tương quan có ý nghĩa thống kê với các tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR, tổn thương X quang và nồng độ IgM RF Họ còn thấy mối tương quan giữa anti CCP và tổn thương khớp ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu có giá trị tiên

Trang 27

lượng mức độ tổn thương khớp sau 2 năm Tuy nhiên họ cũng thấy rằng không có sự khác biệt về mức độ hoạt động bệnh ở hai nhóm bệnh nhân có

anti CCP dương tính và âm tính [25]

Nghiên cứu của Ioannis Alexiou và cộng sự về giá trị chẩn đoán của kháng thể anti CCP2 ở những bệnh nhân VKDT người Hy Lạp (155 bệnh nhân VKDT, 178 bệnh nhân mắc các bệnh khớp khác, 100 mẫu máu của người khỏe mạnh) cũng cho thấy kháng thể anti CCP2 có độ nhạy 63,2%, độ đặc hiệu 95% cao hơn so với độ nhạy, độ đặc hiệu của RF (59,1% và 91,2%) Ông cũng thấy có sự liên quan của anti CCP 2 với các tổn thương X quang

Họ không tìm thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa sự có mặt của kháng thể anti CCP2 với mức độ hoạt động của bệnh (DAS28) [11]

- Kháng thể anti CCP và sự liên quan đến điều trị

Alessandri C và cộng sự trong nghiên cứu về sự thay đổi của nồng độ Anti CCP và RF trong thử nghiệm dùng thuốc kháng TNF alpha (tumour necrosis factor-yếu tố hoại tử u) điều trị cho các bệnh nhân VKDT Ở nhóm bệnh nhân có đáp ứng dai dẳng, trong quá trình điều trị nồng độ RF giảm đáng

kể, trong khi nồng độ kháng thể anti CCP không thay đổi Ở nhóm có lâm sàng cải thiện, nồng độ RF và kháng thể anti CCP cùng giảm Điều này chứng tỏ sự thay đổi nồng độ kháng thể anti CCP trong quá trình tiến triển bệnh có ý nghĩa hơn sự thay đổi nồng độ RF Những kết quả nghiên cứu gợi ý rằng giá trị của anti CCP và RF có thể có hữu ích trong thực hành lâm sàng, không chỉ như một

công cụ chẩn đoán mà còn để tiên lượng sự cải thiện lâm sàng [10]

Tóm lại, các nghiên cứu đều chỉ ra rằng: kháng thể anti CCP là một yếu

tố miễn dịch có mặt với tỷ lệ cao ở bệnh nhân VKDT, đặc biệt là chúng có

Trang 28

mặt ngay ở giai đoạn rất sớm của bệnh kể cả khi chưa thấy biểu hiện lâm sàng Độ đặc hiệu của kháng thể anti CCP cao hơn hẳn RF Ngoài ra, kháng thể anti CCP còn có thể có ý nghĩa trong tiên lượng bệnh và đánh giá hiệu quả điều trị VKDT Kháng thể anti CCP đang được tiếp tục nghiên cứu và xét nghiệm tìm kháng thể kháng anti CCP đang được coi như một công cụ hữu ích cho chẩn đoán và tiên lượng bệnh VKDT [15], [28]

1.3.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam

Trong những năm gần đây đã có vài nghiên cứu về giá trị của anti CCP trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp

- Năm 2006, Nguyễn Thị Thanh Mai đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide trong bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” trên 70 bệnh nhân VKDT tại Bệnh viện Bạch Mai Nghiên cứu này đã

sử dụng kit anti CCP của hãng Euro Diagnostica để phát hiện kháng thể anti CCP Yếu tố dạng thấp được định tính bằng phương pháp ngưng kết hạt nhựa latex Kết quả nghiên cứu này cho thấy: Độ nhạy của xét nghiệm anti CCP

là 67,1% bằng độ nhạy của RF định tính Nhóm mắc bệnh giai đoạn sớm (mắc bệnh dưới 12 tháng) xét nghiệm anti CCP có độ nhạy là 70% (40 bệnh nhân) cao hơn so với độ nhạy của RF 12,5% Tác giả cũng không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh nhân có anti CCP dương tính

và nhóm có anti CCP âm tính về các đặc trưng lâm sàng và cận lâm sáng như: Thời gian cứng khớp buổi sáng, giai đoạn tổn thương X quang, chỉ số Ritchie, chỉ số DAS28, tốc độ máu lắng, CRP [6]

- Năm 2009, Nguyễn Thị Mộng Trang thực hiện nghiên cứu “Đánh giá

độ nhạy, độ đặc hiệu của xét nghiệm anti CCP trong chẩn đoán viêm khớp

Trang 29

dạng thấp” nghiên cứu thực hiện trên 229 bệnh nhân bao gồm 152 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và 77 bệnh nhân viêm khớp mãn tính Kết quả độ nhạy

và độ đặc hiệu của kháng thể CCP trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp là 76,3% và 94,8% Độ nhạy và độ đặc hiệu của yếu tố dạng thấp RF trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp là 71,71% và 61,04% [9]

- Năm 2010, Phan Thanh Tòng thực hiện đề tài nghiên cứu “Đặc điểm

1 số tự kháng thể trong bệnh viêm khớp dạng thấp tại bệnh viện Đa Khoa trung ương Cần Thơ” trên 60 bệnh nhân, trong nghiên cứu này tỷ lệ bệnh nhân có yếu tố dạng thấp trong huyết thanh là 85% với kháng thể anti CCP tỷ

lệ này là 91,67% [7]

- Năm 2010, Phạm Thị Thanh Huyền thực hiện nghiên cứu “bước đầu nghiên cứu kháng thể kháng cyclic citrullinated peptitde 2 trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp tại Huế” trên 30 bệnh nhân mắc bệnh VKDT tại khoa nội thận-cơ xương khớp bệnh viện Trung Ương Huế Trong nghiên cứu này tỷ lệ antiCCP (+) là 56,7% Nồng độ trung bình của anti CCP2 là 53,97±33,7UI/ml [3]

- Năm 2013, Lý Nguyên Thạch thực hiện đề tài “nghiên cúu nồng độ yếu

tố dạng thấp RF và kháng thể CCP ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Huế”, trong nghiên cúu này tỷ lệ dương tính của yếu tố dạng thấp (RF) là 82,5%, nồng

độ của yếu tố dạng thấp là 134,25±77,73UI/ml Tỷ lệ dương tính của kháng thể antiCCP là 81,0%, nồng độ của antiCCP là 167,22±122,51UI/ml [8]

Nhìn chung số lượng nghiên cứu trong nước còn ít, chủ yếu mới tập trung đánh giá độ nhạy kháng thể anti CCP trong bệnh VKDT Chưa có nghiên cứu đủ độ tin cậy khẳng định độ đặc hiệu của kháng thể anti CCP Đặc

Trang 30

biệt chưa có nghiên cứu nào đánh giá giá trị của anti CCP tại khu vực các tỉnh miền núi phía Bắc

Trang 31

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 52 bệnh nhân được chẩn đoán xác định viêm khớp dạng thấp đến khám và điều trị tại Bệnh Viện Đa Khoa Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện Trường Đại Học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn vào nhóm nghiên cứu

Các đối tượng nghiên cứu đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn sau:

* Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩn ACR 1987 và /hoặc EULAR 2010

- Tiêu chuẩn ACR 1987 [12]:

1 Thời gian cứng khớp buổi sàng kéo dài trên 1 giờ

2 Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: Ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân 2 bên

3 Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: Ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay

4 Sưng đau (viêm) khớp có tính chất đối xứng

5 Có hạt dưới da

6 Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính với độ đặc hiệu đạt ≥ 95%

7 Xquang khớp cổ bàn tay có tổn thương điển hình (hình bào mòn, mất chất khoáng đầu xương thành dải)

Trang 32

Diễn biến các tiêu chuẩn lâm sàng từ 6 tuần trở lên Chẩn đoán xác định viêm khớp dạng thấp có ≥ 4/7 tiêu chuẩn

- Tiêu chuẩn EULAR 2010 [47]:

B Huyết thanh (0-3 điểm)

C Xét nghiệm về yếu tố viêm (0-1 điểm)

D Thời gian mắc bệnh (0-1 điểm)

Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm A-D ≥ 6/10 điểm

* Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1987 được chẩn đoán theo tiêu chuẩn EULAR 2010

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

Trang 33

- Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có kèm bệnh lý ung thư, bệnh tự miễn khác

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Đa khoa Trung Ương Thái Nguyên, Bệnh Viện Trường Đại Học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên

- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 11/2013 - 10/2014

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu: Mô tả

- Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, cắt ngang tại thời điểm nghiên cứu từng trường hợp

- Phương pháp lấy mẫu chọn mẫu có chủ đích

- Cỡ mẫu thuận tiện (toàn bộ)

2.3.2 Quy trình nghiên cứu

Theo sơ đồ sau:

Bệnh nhân VKDT (n=52) chẩn đoán xác định theo ACR 1987/EULAR 2010

Giai đoạn tổn thương trên Xquang

Xác định nồng độ anti CCP trong huyết thanh

Trang 34

Trang 35

2.3.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

Trang 36

+ Giai đoạn sớm: ≤12 tháng

+ Giai đoạn muộn: >12 tháng

- Cứng khớp buổi sáng: Vị trí các khớp bàn ngón tay với thời gian kéo dài

Đau kiểu viêm: Đau tăng nhiều về đêm, đau dai dẳng

Đau kiểu cơ học: Đau khi vận động, đau giản khi nghỉ ngơi

+ Số lượng khớp viêm:

 < 3 khớp

 ≥ 3-10 khớp

 > 10 khớp

- Đánh giá mức độ đau theo: Thang điểm VAS

- Đánh giá mức độ đau và đợt tiến triển của bệnh theo chỉ số Ritchie: Có đợt tiến triển khi Ritchie ≥ 9 điểm [47]

- Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo chỉ số DAS 28 [47]

* Cận lâm sàng:

- Đặc điểm Xquang

+ Chụp khớp cổ bàn tay hai bên tư thế thẳng với bệnh nhân viêm đa khớp, chụp khớp tổn thương với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể 1 khớp, xác định giai đoạn tổn thương theo Steinbrocker chia làm 4 giai đoạn [49]:

Giai đoạn 1 và 2 tương ứng với giai đoạn sớm

Giai đoạn 3 và 4 tương ứng với giai đoạn muộn

- Đặc điểm xét nghiệm máu:

+ Công thức máu

Trang 37

+ Sinh hóa máu

Dương tính ≥ 5 UI/ ml + Dương tính mạnh > 15UI/ml

+ Dương tính yếu ≥ 5 -15 UI/ml

- Xác định mối liên quan giữa nồng độ anti CCP với:

Tốc độ máu lắng giờ đầu

Yếu tố dạng thấp huyết thanh (RF)

2.3.4 Kỹ thuật thu thập số liệu

Các số liệu được thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất bao gồm các thông tin cần lấy: Tuổi, giới, thời gian bị bệnh, các dấu hiệu lâm sàng (vị trí mức độ đau, số lượng khớp viêm, sưng các khớp, thời gian cứng khớp buổi sáng …); các xét nghiệm (công thức máu, tốc độ máu lắng, protein

C phản ứng, RF), định lượng anti CCP, chụp Xquang cổ bàn tay quy uớc …

Trang 38

Mức độ đau đánh giá theo:

+ Thang điểm VAS: đánh giá cường độ đau theo cảm giác chủ quan của bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu Bệnh nhân nhìn vào một thước chia thành 10 vạch, mỗi vạch cách nhau 10mm và tự lượng giá mức độ đau của

1

2

3 4 5

6

7 8

1= khớp ngón gần 2= khớp bàn ngón tay 3= khớp cổ tay

4= khớp khủyu tay 5= khớp vai

6= khớp gối 7=khớp cổ chân 8= khớp bàn ngón chân

Trang 39

mình trên thước

Cấu tạo thước đo VAS như sau:

Mặt trước của thước: bệnh nhân tự đánh giá mức độ đau

Mặt sau của thước: lượng giá mứcđộ đau tương ứng với điểm mà bệnh nhân vừa chỉ ở mặt trước của thước

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS có 3 mức độ đau:

Từ 10-40(mm): đau nhẹ

Từ >40-60(mm): đau vừa

Từ >60-100(mm): đau nặng + Đánh giá đợt tiến triển theo chỉ số Ritchie: Chỉ số Ritchie đánh giá mức độ đau khớp của bệnh nhân ở 26 vị trí khớp trong đó có 22 khớp thuộc chi và 4 khớp khác:

Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp ngón gần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân, khớp sên gót, khớp sên hộp, khớp bàn ngón chân (11 khớp x 2 bên = 22 khớp)

Trang 40

4 Khớp khác: Khớp thái dương hàm, khớp ức đòn, khớp mỏm cùng vai, cột sống cổ

Người khám dùng ngón tay cái của mình ấn lên diện khớp của bệnh nhân một lực vừa phải Cách tính điểm mỗi khớp như sau:

0 điểm: không đau

1 điểm: đau ít

2 điểm: đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt

3 điểm: đau nhiều, bệnh nhân rụt chi lại khi chạm vào khớp Tổng điểm cao nhất là 78 điểm

Tiểu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh: Chỉ số Ritchie ≥ 9 điểm (đây là 1 trong 3 tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh) [47]

- Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo chỉ số DAS 28 [4]

Chỉ số DAS 28, sử dụng công thức bốn biến sửa đổi trên tổng số khớp sưng đau, tổng số khớp đau trong tổng số 28 khớp quy ước, tốc độ máu lắng giờ đầu, thang điểm VAS 100mm do người bệnh tự lượng giá mức độ đau hoạt động bệnh Đây là công thức dễ áp dụng và được nhiều tác giả trên thế giới sử dụng

DAS28 =0,56 tổng số khớp sưng đau) + 0,28 tổng số khớp sưng) + 0,7ln(tốc độ máu lắng giờ đầu)+ 0,014VAS

Giá trị của DAS 28 bốn biến là từ 0 đến 9,4 Độ hoạt động của bệnh được chia làm 3 mức sau:

+ Hoạt động nhẹ: DAS28 < 3,2

+ Hoạt động vừa: 3,2 DAS28 5,1

+ Hoạt động mạnh: DAS28 5,1

2.3.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng

Định dạng
Số trang	81
Dung lượng	1,01 MB