LUẬN văn THẠC sĩ y học FULL (nội KHOA) nghiên cứu nồng độ kháng thể anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại thái nguyên

i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu kết luận văn trung thực chưa cơng bố hình thức Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014 Tác giả ii LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn tới: - Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Nguyên - Đảng ủy, Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, khoa Cơ Xương Khớp, khoa Nội - Khám bệnh, khoa Chẩn đốn hình ảnh, khoa Sinh hóa, khoa Vi sinh bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện trường Đại học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới: - Tiến sĩ Lưu Thị Bình - Giảng viên mơn Nội trường Đại học Y Dược Thái Nguyên trực tiếp hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập hồn thành luận văn tốt nghiệp - Tập thể cán nhân viên khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Khoa Nội - Khám bệnh Bệnh viện trường Đại học Y Thái Nguyên, Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện A Thái Nguyên giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho trình thực đề tài nghiên cứu Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới: Gia đình, bạn bè đồng nghiệp hết lịng giúp đỡ động viên tơi suốt q trình học tập nghiên cứu để hồn thành luận văn Xin chân thành cảm ơn! Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014 Tác giả MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iiii DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ vi ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp 1.2 Xét nghiệm kháng thể anti CCP 14 1.3 Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP bệnh viêm khớp dạng thấp 17 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu .24 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 26 2.3 Phương pháp nghiên cứu 26 2.4 Xử lí kết nghiên cứu 36 2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 36 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 37 3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 39 3.3 Xác định mối liên quan kháng thể anti CCP huyết với số triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 44 Chương 4: BÀN LUẬN .49 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 49 4.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp 50 4.3 Mối liên quan kháng thể anti CCP với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 58 KẾT LUẬN 65 KHUYẾN NGHỊ 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO 68 DANH MỤC CƠNG TRÌNH CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (American collegue of rheumatology) Anti-CCP Kháng thể Peptid hóa dạng vịng (Anti- cyclic citrullinated peptide) CRP Protein phản ứng C (C reactive protein) CKBS Cứng khớp buổi sáng DAS Thang điểm Hoạt động bệnh (Disease activity score) ELISA Kỹ thuật miễn dịch hấp phụ enzym (Enzyme linked immunosorbent assay) EULAR Hội thấp khớp học Châu Âu (European Leaugue Against Rhummatism) RF Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor) VAS Thang điểm đánh giá mức độ đau (Visual analogue scale) VKDT Viêm khớp dạng thấp Vss Tốc độ máu lắng DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố tuổi bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 37 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp .38 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo địa dư .38 Bảng 3.4 Đặc điểm giai đoạn bệnh lâm sàng 39 Bảng 3.5 Một số triệu chứng lâm sàng khác 40 Bảng 3.6 Đánh giá mức độ đau (theo VAS) tiến triển bệnh (theo số Ritchie) .41 Bảng 3.7 Giai đoạn tổn thương khớp X-quang theo Stein Brocker .42 Bảng 3.8 Kết số xét nghiệm máu .42 Bảng 3.9 Kết xét nghiệm miễn dịch huyết (yếu tố dạng thấp RF kháng thể anti CCP ) .43 Bảng 3.10 Nồng độ kháng thể anti CCP (+) huyết 43 Bảng 3.11 Liên quan xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết với giới tính.44 Bảng 3.12 Liên quan xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết với giai đoạn bệnh lâm sàng 44 Bảng 3.13 Liên quan xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết với mức độ đau khớp lâm sàng (theo VAS) .45 Bảng 3.14 Liên quan xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết với thời gian cứng khớp buổi sáng 45 Bảng 3.15 Liên quan xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết với số lượng khớp viêm 46 Bảng 3.16 Liên quan xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết với tốc độ máu lắng đầu 46 Bảng 3.17 Liên quan xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết với giai đoạn tổn thương Xquang 47 Bảng 3.18 Liên quan xét nghiệm kháng thể anti CCP với tiêu chuẩn chẩn đoán ACR EULAR 47 Bảng 3.19 Kết xét nghiệm Anti CCP kết hợp với RF huyết 48 DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới .37 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp chẩn đoán theo tiêu chuẩn EULAR 2010 ACR 1987 38 Bảng 3.4 Đặc điểm giai đoạn bệnh lâm sàng 39 Biểu đồ 3.4 Đặc điểm vị trí khớp khởi phát viêm 40 Biểu đồ 3.5 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh 41 bệnh nhân theo số DAS 28 41 Biểu đồ 3.6 So sánh độ nhạy xét nghiệm anti CCP RF huyết theo giai đoạn bệnh .45 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh viêm khớp mạn tính thường gặp nhóm bệnh khớp viêm Bệnh xếp vào nhóm bệnh tự miễn Cho đến chưa rõ nguyên nhân chế bệnh sinh Trên giới tỉ lệ VKDT vào khoảng 1% dân số [51] Bệnh thường gặp nữ giới tuổi trung niên Tổn thương bệnh tình trạng viêm màng hoạt dịch nhiều khớp dẫn đến tổn thương sụn khớp xương sụn không hồi phục Sự phá hủy sụn khớp xương sụn dẫn đến hậu dính, biến dạng khớp dẫn đến tàn phế cho người bệnh Việc chẩn đoán điều trị bệnh VKDT giai đoạn sớm có giá trị để ngăn chặn phá hủy khớp, nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân Chẩn đoán bệnh VKDT dựa vào triệu chứng lâm sàng chụp Xquang thường phát bệnh giai đoạn muộn Để chẩn đoán sớm nhiều trường hợp phải dựa vào xét nghiệm miễn dịch [4], [34] Hiện chẩn đoán VKDT thường chẩn đoán theo tiêu chuẩn hội thấp khớp Hoa Kì năm 1987 (ACR) Hội thấp khớp châu Âu 2010 (EULAR) bao gồm tiêu chuẩn lâm sàng, tiêu chuẩn Xquang, tiêu chuẩn miễn dịch; xét nghiệm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatid factor) tiêu chuẩn miễn dịch tiêu chuẩn chẩn đoán ACR 1987 [12], [47] Tuy nhiên giai đoạn đầu bệnh dấu hiệu lâm sàng thường khơng điển hình, yếu tố dạng thấp xuất muộn thường sau năm Yếu tố dạng thấp yếu tố miễn dịch biết từ sớm, xét nghiệm RF áp dụng lâm sàng nhằm mục đích chẩn đoán từ 50 năm nay, xét nghiệm có độ nhạy tương đối cao độ đặc hiệu khơng cao Bởi tìm thấy yếu tố dạng thấp số bệnh tự miễn khác, người già… [1] Năm 1998, Shellerkens cộng tìm thấy xuất tự kháng thể kháng peptide citrullin dạng vòng anti cyclic citrullinated peptide antibiodies (anti CCP) tìm thấy huyết bệnh nhân VKDT, tự kháng thể phát xét nghiệm ELISA Các nghiên cứu cho thấy xét nghiệm tìm kháng thể anti CCP Shellerkens cộng tìm (1998) với độ nhạy độ đặc hiệu cao chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp Vì mà xét nghiệm anti CCP hội thấp khớp Châu Âu (EULAR) 2010 đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh [47] Hiện giới có nhiều cơng trình nghiên cứu đánh giá giá trị xét nghiệm kháng thể anti CCP chẩn đoán VKDT, nghiên cứu cho thấy có mặt kháng thể anti CCP có vai trị quan trọng việc chẩn đoán xác định bệnh đặc biệt bệnh nhân có xét nghiệm yếu tố dạng thấp (RF) âm tính huyết [41] Cho đến Việt Nam bệnh viêm khớp dạng thấp quan tâm nghiên cứu nghiên cứu chủ yếu tập trung trung tâm bệnh viện lớn Hà Nội thành phố Hồ Chí Minh, đồng thời xét nghiệm tìm kháng thể anti CCP sử dụng thường quy số bệnh viện lớn như: Bạch Mai, Chợ Rẫy… Ở khu vực miền núi phía Bắc nói chung Thái Nguyên nói riêng xét nghiệm đưa vào áp dụng chẩn bệnh VKDT Do thực đề tài: “Nghiên cứu nồng độ kháng thể anti CCP huyết bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Thái Nguyên” nhằm hai mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp Xác định mối liên quan nồng độ kháng thể anti CCP huyết với số triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Chương TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.1 Khái niệm bệnh viêm khớp dạnh thấp Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh có biểu viêm mạn tính màng hoạt dịch khớp mà nguyên nhân chưa biết rõ Đặc điểm giai đoạn sớm bệnh thường tổn thương khớp nhỏ nhỡ ngoại biên tổn thương khớp lớn, có tính chất đối xứng, có cứng khớp buổi sáng Sự huỷ hoại màng hoạt dịch khớp mạn tính cuối dẫn đến tàn phế [1], [42] Bệnh VKDT gặp nơi giới chiếm khoáng 1% dân số [51] Theo nghiên cứu tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ (1960-1962) tỷ lệ mắc VKDT 0,3% người lớn 35 tuổi 10% người lớn 65 tuổi Viêm khớp dạng thấp bệnh phụ nữ tuổi trung niên 70-80% nữ 60-70% 30 tuổi Bệnh có tính chất gia đình số trường hợp Tại Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh VKDT 0,5% dân số 20% bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị bệnh viện Trong nghiên cứu tình hình bệnh tật khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,9% bệnh khớp, chủ yếu nữ giới (92,3%) lứa tuổi chiếm đa số từ 36- 65(72,6%) [4] Năm 1896, Bannatyne lần mô tả đặc điểm hình ảnh X quang khớp VKDT Năm 1912, Billings có giả thiết yếu tố dạng thấp việc coi bệnh VKDT đáp ứng thể với tình trạng nhiễm trùng chỗ mạn tính Năm 1940, Waaler sau năm 1947 Rose chứng minh giả thiết phát yếu tố dạng thấp phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu Steinbrocker mô tả chi tiết đưa tiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp VKDT X quang vào năm 1949 [49] Đến cuối kỷ 20 bệnh viêm khớp dạng thấp có thống tên gọi, tiêu chuẩn đoán chế bệnh sinh Hiện hay theo ICD10 bệnh có mã số M05 (Yếu tố dạng thấp dương tính) M06 (Yếu tố dạng thấp âm tính) Năm 1987 ACR Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (American Collegue of Rheumatology) đưa tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm tiêu chuẩn (lâm sàng, Xquang, miễn dịch) mà ngày ứng dụng rộng rãi [12] Đến 2010 Hội thấp khớp học Mỹ ACR kết hợp với hội thấp khớp học Châu Âu (EULAR) đồng thuận đưa tiêu chuẩn chẩn đoán theo EULAR 2010 Tiêu chuẩn khác với ACR 1987 bỏ tiêu chuẩn Xquang, thêm vào tiêu chuẩn miễn dịch xét nghiệm định lượng anti CCP huyết [17] Tại Hội nghị toàn quốc lần thứ bệnh thấp khớp Đà Lạt tháng năm 1996 thống tên gọi VKDT tồn quốc Từ đến có nhiều nghiên cứu bệnh VKDT Tuy nhiên nghiên cứu tập trung số bệnh viện lớn Hà Nội thành phố Hồ Chí Minh 1.1.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.2.1 Nguyên nhân bệnh viêm khớp dạng thấp Nguyên nhân bệnh VKDT chưa biết rõ Gần người ta coi VKDT bệnh tự miễn dịch với tham gia nhiều yếu tố Có giả thuyết cho số virus hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố địa thuận lợi yếu tố môi trường (nhiễm trùng không nhiễm trùng) làm khởi phát bệnh [1] - Các tác nhân nhiễm trùng: 80 gợi ý bệnh thấp nhiễm trùng phù hợp với VKDT Ngược lại Anti CCP dương tính RF âm tính điều thường xun diện giai đoạn sớm VKDT, có giá trị tiên đoán phá hủy khớp Trường hợp đồng thời RF Anti CCP dương tính có giá trị cao VKDT tiên đốn phá hủy khớp Thực vậy, bảng kết 3.19 cho thấy sử dụng đơn xét nghiệm RF bỏ sót gần 25% số bệnh nhân giai đoạn sớm muộn Nếu sử dụng Anti CCP bỏ sót khoảng 15% số bệnh nhân hai giai đoạn sớm muộn Như kết nghiên cứu phù hợp với nhận định tác giả khác - So sánh độ nhạy anti CCP RF giai đoạn bệnh Biểu đồ 3.5 cho thấy độ nhạy Anti CCP cao RF tất giai đoạn bệnh Ở giai đoạn sớm, thời gian mắc bệnh năm độ nhạy Anti CCP 79,2%, so sánh với RF 70,8% Ở giai đoạn muộn, thời gian mắc bệnh năm độ nhạy Anti CCP 75%, RF 64,3% Tính chung hai giai đoạn độ nhạy Anti CCP 76,9%, RF 67,3% Kết tương tự Huỳnh Văn Khoa nghiên cứu 45 bệnh nhân VKDT giai đoạn sớm độ nhạy Anti CCP cao RF 17,8% Hay nghiên cứu Nguyễn Thị Thanh Mai độ nhạy Anti CCP 70% so với RF 57,5% giai [6], đoạn sớm Kết tác giả Nielen, nghiên cứu 258 bệnh nhân mắc VKDT 12 tháng, độ nhạy Anti CCP 57,8% so với đô nhạy RF 44,6% Như hầu hết nghiên cứu kháng thể Anti CCP RF xuất huyết bệnh nhân VKDT từ sớm trước có Số hóa Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ 81 biểu lâm sàng, kháng thể Anti CCP xuất với tỷ lệ cao hơn, giai đoạn sớm bệnh độ nhạy Anti CCP cao RF, giá trị tốt Anti CCP so với RF KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 52 bệnh nhân chẩn đoán viêm khớp dạng thấp rút số kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp - Lâm sàng: + Bệnh thường gặp giới nữ (67,3%), tuổi trung niên (50%) + Vị trí khớp khởi phát viêm hay gặp khớp cổ bàn ngón tay (57,7%) + 75,9% bệnh nhân có số lượng khớp viêm từ 3-10 vị trí khớp + Tất bệnh nhân có biểu đợt tiến triển bệnh rõ với: Thang điểm Ritchie trung bình 14,65±9,61 73,1% bệnh nhân có biểu bệnh hoạt động mức độ mạnh (DAS 28 ≥ 5,1), 15,4% bệnh nhân có biểu hoạt động mức độ vừa + Đa số bệnh nhân đau khớp mức độ nặng lâm sàng: VAS trung bình 67,69±12,92 - Cận lâm sàng: + 100% bệnh nhân có CRP dương tính, 84,6% bệnh nhân có tốc độ máu lắng đầu tăng + Tổn thương khớp X quang giai đoạn theo Stein Brocker chiếm tỉ lệ cao (51,9%) + 67,3% bệnh nhân có xét nghiệm RF huyết (+), 76,9% bệnh nhân có anti CCP huyết (+), có 92,5% dương tính mạnh với nồng độ anti CCP trung bình huyết là: 142,0 ± 68,3 UI/ml Mối liên quan anti CCP huyết với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp - Tỷ lệ bệnh nhân nữ, bệnh nhân có mức độ đau khớp nặng lâm sàng nhóm anti CCP(+) cao nhóm anti CCP(-) có ý nghĩa thống kê với p