ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Tính cấp thiết của đề tài Nhồi máu não đã và đang là một vấn đề thời sự cấp thiết của y học đối với mọi nước, mọi dân tộc, ở người cao tuổi và cả người trẻ tuổi, không phân biệt nam hay nữ, ở nông thôn hay thành thị. Nhồi máu não thường chiếm 80- 90% tỷ lệ tai biến mạch máu não ở các nước Âu Mỹ và các nước phát triển [67], [98], [146]. Ở Hoa Kỳ, theo thống kê năm 2009, tỷ lệ nhồi máu não chiếm 87% tai biến mạch máu não. Theo Donkor E. tại Ghana, tỷ lệ nhồi máu não chiếm 78,1% [49]. Ở Việt Nam, tỷ lệ nhồi máu não tại Thành phố Hồ Chí Minh là 59,58% và tại Huế là 60,58% [7]. Nhồi máu não có thể gây tử vong nhanh chóng, nhưng cũng có thể để lại di chứng gây tàn tật là gánh nặng cho gia đình bệnh nhân và xã hội [80]. Mặc dầu có nhiều tiến bộ đáng kể trên các phương tiện chẩn đoán, điều trị nội khoa hay ngoại khoa, nhưng tỷ lệ tử vong do nhồi máu não vẫn còn khá cao ở những nước phát triển và rất cao ở Việt Nam. Trong những năm gần đây, có nhiều kỹ thuật để nghiên cứu, theo dõi nhồi máu não và dự đoán kết quả điều trị. Khám lâm sàng có nhiều hữu ích trong việc đánh giá chức năng thần kinh và hôn mê sau nhồi máu não nhưng ít giá trị trong đánh giá thể tích nhồi máu não. Những kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ giúp xác định vị trí, thể tích nhồi máu não và chỉ định điều trị thuốc tiêu sợi huyết và thuốc bảo vệ thần kinh để ngăn chặn phá hủy nhu mô não. Tuy nhiên, chẩn đoán hình ảnh tiến hành hằng ngày là điều không thực tế vì rất tốn kém và khó khăn trong việc di chuyển bệnh nhân nặng. Vài kỹ thuật theo dõi đã được phát triển dựa trên việc đo lường nồng độ các chất chỉ điểm sinh học trong đó có protein S100B và enolase đặc hiệu tế bào thần kinh (NSE). Tuy nhiên, những chất này hầu hết được đo trong dịch não-tủy thông qua chọc dò ống sống, là một xét nghiệm có nguy cơ biến chứng cao, đặc biệt ở những bệnh nhân đang điều trị với heparin. Từ đó kỹ thuật đo nồng độ chất chỉ điểm tổn thương não trong máu được nghiên cứu, cho phép thực hiện nhiều lần, góp phần theo dõi diễn tiến bệnh tốt hơn [24], [73]. Những nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cho thấy vai trò của protein S100B và NSE trong việc chẩn đoán sớm và tiên lượng nhồi máu não trong khi chưa thấy tổn thương trên chụp cắt lớp vi tính. Trong nhồi máu não các tế bào sao bị tổn thương sớm, phù não xuất hiện sớm và đầu tiên. Sự giảm áp lực oxy làm gián đoạn sự sản xuất ATP và dần dần dẫn đến sự mất K+, sự xâm nhập các ion Cl- và Na+ vào tế bào sao từ đó gây phù nề nhu mô thần kinh đệm. Phù não xuất hiện sớm vào khoảng 3 giờ sau khi nghẽn mạch và tiến tới tối đa trong 24 giờ, tồn tại và lan tỏa quá 72 giờ, làm hư hỏng tế bào sao, là tế bào làm nhiệm vụ trung gian chuyển hóa giữa mao mạch và tế bào thần kinh từ đó gây phóng thích protein S100 và NSE [3], [61], [62]. Tại Việt Nam chưa thấy có nghiên cứu nào về hai chất này, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu nồng độ protein S100B và NSE huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp tại Bệnh viện Trung ương Huế”. 2. Mục tiêu nghiên cứu 2.1. Khảo sát nồng độ protein S100B và NSE huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu não trong giai đoạn cấp và giá trị của các chất này trong tiên lượng sống còn. 2.2. Xác định mối liên quan, tương quan giữa nồng độ protein S100B và NSE huyết thanh với tuổi, huyết áp, một số kết quả cận lâm sàng và thang điểm Glasgow, thang điểm đột quỵ não của Viện Sức Khỏe Quốc gia Hoa Kỳ (NIHSS) và thang điểm tàn tật Barthel. 3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài 3.1. Ý nghĩa khoa học 3.1.1. Protein S100B và NSE là hai chất chỉ điểm sinh học quan trọng của tổn thương tế bào thần kinh trong nhồi máu não. Cả hai chất này đều đóng vai trò theo dõi bệnh cũng đồng thời là các yếu tố tiên lượng. Việc xác định nồng độ của các chất này trong giai đoạn cấp của nhồi máu não giúp xác định chẩn đoán, tiên lượng, diễn tiến bệnh, đề ra chiến lược điều trị. 3.1.2. Xét nghiệm định lượng nồng độ protein S100B và NSE huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu não là một xét nghiệm có độ chính xác cao. Kết quả xét nghiệm giúp ta có thể định hướng chẩn đoán ngay cả khi hình ảnh chụp cắt lớp vi tính não chưa cho thấy tổn thương đồng thời cũng giúp đánh giá mức độ nặng của bệnh trong giai đoạn cấp. 3.2. Ý nghĩa thực tiễn 3.2.1. Đề tài có ý nghĩa thực tiễn vì đóng góp thêm yếu tố chỉ điểm cho việc chẩn đoán và tiên lượng của nhồi máu não. 3.2.2. Sự gia tăng nồng độ protein S100B và NSE huyết thanh dự báo cho diễn tiến nặng và nguy cơ tử vong của bệnh nhân nhồi máu não cấp. 3.2.3. Qua việc định lượng nồng độ protein S100B và NSE huyết thanh, có thể xác định mối liên quan, tương quan giữa nồng độ các chất này với các yếu tố khác như tuổi, huyết áp, một số kết quả cận lâm sàng và mức độ nặng trên lâm sàng qua các thang điểm Glasgow, thang điểm đột quỵ não của Viện Sức Khỏe Quốc gia Hoa Kỳ (NIHSS) và thang điểm tàn tật Barthel.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HOÀNG TRỌNG HANH NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ PROTEIN S100B VÀ NSE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO GIAI ĐOẠN CẤP TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ, 2015 ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Nhồi máu não vấn đề thời cấp thiết y học nước, dân tộc, người cao tuổi người trẻ tuổi, không phân biệt nam hay nữ, nông thôn hay thành thị Nhồi máu não thường chiếm 8090% tỷ lệ tai biến mạch máu não nước Âu Mỹ nước phát triển [67], [98], [146] Ở Hoa Kỳ, theo thống kê năm 2009, tỷ lệ nhồi máu não chiếm 87% tai biến mạch máu não Theo Donkor E Ghana, tỷ lệ nhồi máu não chiếm 78,1% [49] Ở Việt Nam, tỷ lệ nhồi máu não Thành phố Hồ Chí Minh 59,58% Huế 60,58% [7] Nhồi máu não gây tử vong nhanh chóng, để lại di chứng gây tàn tật gánh nặng cho gia đình bệnh nhân xã hội [80] Mặc dầu có nhiều tiến đáng kể phương tiện chẩn đoán, điều trị nội khoa hay ngoại khoa, tỷ lệ tử vong nhồi máu não cao nước phát triển cao Việt Nam Trong năm gần đây, có nhiều kỹ thuật để nghiên cứu, theo dõi nhồi máu não dự đoán kết điều trị Khám lâm sàng có nhiều hữu ích việc đánh giá chức thần kinh hôn mê sau nhồi máu não giá trị đánh giá thể tích nhồi máu não Những kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh chụp cắt lớp vi tính cộng hưởng từ giúp xác định vị trí, thể tích nhồi máu não định điều trị thuốc tiêu sợi huyết thuốc bảo vệ thần kinh để ngăn chặn phá hủy nhu mơ não Tuy nhiên, chẩn đốn hình ảnh tiến hành ngày điều khơng thực tế tốn khó khăn việc di chuyển bệnh nhân nặng Vài kỹ thuật theo dõi phát triển dựa việc đo lường nồng độ chất điểm sinh học có protein S100B enolase đặc hiệu tế bào thần kinh (NSE) Tuy nhiên, chất hầu hết đo dịch não-tủy thơng qua chọc dị ống sống, xét nghiệm có nguy biến chứng cao, đặc biệt bệnh nhân điều trị với heparin Từ kỹ thuật đo nồng độ chất điểm tổn thương não máu nghiên cứu, cho phép thực nhiều lần, góp phần theo dõi diễn tiến bệnh tốt [24], [73] Những nghiên cứu tác giả nước ngồi cho thấy vai trị protein S100B NSE việc chẩn đoán sớm tiên lượng nhồi máu não chưa thấy tổn thương chụp cắt lớp vi tính Trong nhồi máu não tế bào bị tổn thương sớm, phù não xuất sớm Sự giảm áp lực oxy làm gián đoạn sản xuất ATP dẫn đến K+, xâm nhập ion Cl- Na+ vào tế bào từ gây phù nề nhu mô thần kinh đệm Phù não xuất sớm vào khoảng sau nghẽn mạch tiến tới tối đa 24 giờ, tồn lan tỏa 72 giờ, làm hư hỏng tế bào sao, tế bào làm nhiệm vụ trung gian chuyển hóa mao mạch tế bào thần kinh từ gây phóng thích protein S100 NSE [3], [61], [62] Tại Việt Nam chưa thấy có nghiên cứu hai chất này, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu nồng độ protein S100B NSE huyết bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp Bệnh viện Trung ương Huế” Mục tiêu nghiên cứu 2.1 Khảo sát nồng độ protein S100B NSE huyết bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp giá trị chất tiên lượng sống 2.2 Xác định mối liên quan, tương quan nồng độ protein S100B NSE huyết với tuổi, huyết áp, số kết cận lâm sàng thang điểm Glasgow, thang điểm đột quỵ não Viện Sức Khỏe Quốc gia Hoa Kỳ (NIHSS) thang điểm tàn tật Barthel Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài 3.1 Ý nghĩa khoa học 3.1.1 Protein S100B NSE hai chất điểm sinh học quan trọng tổn thương tế bào thần kinh nhồi máu não Cả hai chất đóng vai trị theo dõi bệnh đồng thời yếu tố tiên lượng Việc xác định nồng độ chất giai đoạn cấp nhồi máu não giúp xác định chẩn đoán, tiên lượng, diễn tiến bệnh, đề chiến lược điều trị 3.1.2 Xét nghiệm định lượng nồng độ protein S100B NSE huyết bệnh nhân nhồi máu não xét nghiệm có độ xác cao Kết xét nghiệm giúp ta định hướng chẩn đốn hình ảnh chụp cắt lớp vi tính não chưa cho thấy tổn thương đồng thời giúp đánh giá mức độ nặng bệnh giai đoạn cấp 3.2 Ý nghĩa thực tiễn 3.2.1 Đề tài có ý nghĩa thực tiễn đóng góp thêm yếu tố điểm cho việc chẩn đoán tiên lượng nhồi máu não 3.2.2 Sự gia tăng nồng độ protein S100B NSE huyết dự báo cho diễn tiến nặng nguy tử vong bệnh nhân nhồi máu não cấp 3.2.3 Qua việc định lượng nồng độ protein S100B NSE huyết thanh, xác định mối liên quan, tương quan nồng độ chất với yếu tố khác tuổi, huyết áp, số kết cận lâm sàng mức độ nặng lâm sàng qua thang điểm Glasgow, thang điểm đột quỵ não Viện Sức Khỏe Quốc gia Hoa Kỳ (NIHSS) thang điểm tàn tật Barthel Đóng góp luận án Là luận án Việt Nam phối hợp nghiên cứu hai chất điểm sinh học tổn thương tế bào thần kinh bệnh nhân nhồi máu não Nồng độ protein S100B NSE huyết tăng cao có ý nghĩa thống kê bệnh nhân nhồi máu não yếu tố tiên lượng nhồi máu não giai đoạn cấp Nguy diễn tiến bệnh nặng nồng độ protein S100B NSE huyết cao đặc biệt giai đoạn cấp Đánh giá sớm nồng độ protein S100B NSE giúp tiên lượng diễn tiến nặng bệnh từ đề chiến lược điều trị thích hợp, giúp giảm thiểu tử vong Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ NHỒI MÁU NÃO 1.1.1 Định nghĩa phân loại nhồi máu não Nhồi máu não thể tai biến mạch máu não (TBMMN) TBMMN dấu hiệu phát triển nhanh chóng lâm sàng rối loạn khu trú chức não, kéo dài 24 thường nguyên nhân mạch máu [1] Nhồi máu não tình trạng tế bào não bị tổn thương chết tắc mạch, co mạch, lấp mạch máu đến nuôi vùng não Nhồi máu não gây nên tổn thương não kéo dài khơng hồi phục Vị trí mức độ tổn thương não tùy thuộc vào vị trí mạch máu bị tắc nghẽn [111] Trên lâm sàng, có ba loại nhồi máu não thường gặp là: - Nhồi máu não lớn toàn bán cầu: nhồi máu não lớn thường xảy ổ nhồi máu não 75% diện tích khu vực cấp máu ĐM não giữa, ĐM não ĐM não trước toàn ba khu vực ĐM phối hợp với bao gồm ĐM não giữa, ĐM não trước ĐM não sau [109] Nhồi máu ĐM não gây yếu liệt đối bên, bán manh đồng danh, cảm giác tùy thuộc vào bán cầu bị nhồi máu mà bị ảnh hưởng đến chức ngơn ngữ giảm nhận thức không gian [72] - Nhồi máu não ổ khuyết: nhồi máu kích thước nhỏ, với đường kính 1,5 cm Vị trí thường gặp vùng não cấp máu nhánh xuyên cấp máu cho vùng sâu não [109] - Nhồi máu não đường phân thùy nhồi máu não vùng giáp ranh tổn thương não vùng cấp máu nhánh tận hệ ĐM não Cơ chế loại nhồi máu thường lưu lượng thấp [109] Phân loại theo giai đoạn: [7] - Nhồi máu não cấp : Tuần đầu sau khởi bệnh - Nhồi máu não bán cấp : Tuần thứ hai đến tuần thứ tư - Nhồi máu não mạn : Sau tuần thứ tư 1.1.2 Nguyên nhân: Có ba nguyên nhân lớn: - Nghẽn mạch (huyết khối ): Do tổn thương thành mạch máu chỗ gây hẹp tắc mạch Phần lớn xơ vữa ĐM [32], viêm ĐM, viêm ĐM dạng hạt Wegener, Takayashu, giang mai, bóc tách ĐM cảnh, ĐM sống tự phát chấn thương, u não chèn vào mạch não, túi phình ĐM cảnh não to đè vào ĐM não Các bệnh khác: Bệnh Moyamoya, loạn phát triển xơ mạch Các bệnh máu: Đa hồng cầu… - Co thắt mạch: Mạch máu co thắt gây cản trở lưu thơng dịng máu Hay gặp chảy máu nhện, sau đau nửa đầu, sau sang chấn, sau sản giật… - Lấp mạch: Cục tắc từ mạch xa não (từ tim, bệnh tim: bệnh cấu trúc tim tim bẩm sinh, bệnh tim mắc phải, bệnh van tim hẹp hai thấp, sa van hai lá, sau nhồi máu tim, loạn nhịp tim: rung nhĩ, hội chứng yếu nút xoang, viêm nội tâm mạc cấp nhiễm khuẩn [42], từ mạch lớn vùng cổ), bong theo đường tuần hoàn lên não đến chỗ lòng mạch nhỏ nằm lại gây tắc mạch [108] 1.1.3 Sinh lý bệnh học thiếu máu não cục Hai chế tham gia vào trình gây tai biến thiếu máu não chế nghẽn mạch (thường huyết khối, cục tắc) chế huyết động học 1.1.3.1 Cơ chế nghẽn mạch - Cơ chế cục tắc huyết khối [14] Quá trình tắc mạch xảy chế tai biến thiếu máu não cấp Các cục tắc xuất phát từ tim bệnh nhân rung nhĩ hay nhồi máu tim, bất thường van tim, mặt khác cục tắc xuất phát từ mảng xơ vữa ĐM cảnh vùng cổ từ quai ĐM chủ Các cục tắc từ ĐM đến ĐM hình thành từ mảng xơ vữa có đặc điểm kết dính tiểu cầu với fibrin Các cục tắc từ tim đến ĐM thường cấu tạo phần lớn tiểu cầu fibrin độc lập Đơi cục tắc từ mảnh u nhầy, mảnh canxi hoá, mỡ khí Thơng thường cục tắc theo hướng dịng chảy tới mạch ngoại vi xa, đường kính nhỏ gây tắc ĐM não giữa, ĐM não trước Trong trường hợp tắc hoàn toàn ĐM cảnh đoạn sọ, chế huyết khối tắc mạch xảy mà cục tắc từ mảng xơ vữa ĐM cảnh ĐM cảnh chung qua ĐM mắt gây tắc ĐM não Quá trình huyết khối xảy mạch có đường kính lớn ngồi sọ sọ thường kết hợp với bất thường thành ĐM, nơi thúc đẩy hình thành mảng xơ vữa thành ĐM làm hẹp đường kính lịng mạch Kiểu tổn thương thường chỗ phân chia ĐM cảnh gốc nhánh lớn ĐM não sọ ĐM đường kính 50-400µm Đây ngun nhân gây huyết khối cục tắc xa tạo tổn thương ổ khuyết [133] - Cơ chế khác gây nghẽn mạch Tổn thương tăng huyết áp kiểu thối hố mỡ-kính, nguyên nhân gây nhồi máu não ổ khuyết Thường xảy ĐM đường kính 200µm Các mảng xơ vữa vị trí phân chia ĐM não tạo vi cục tắc gây tắc ĐM phía sau Một bất thường khác ĐM gây cục tắc viêm ĐM phình ĐM làm hẹp lịng ĐM gây tắc ĐM Co thắt ĐM chảy máu màng não dẫn đến thiếu máu não Cơn tăng huyết áp, đau nửa đầu gây thiếu máu não [14] 1.1.3.2 Cơ chế huyết động học - Giảm tưới máu cục Trong trường hợp hẹp tắc ĐM cảnh trong, đoạn sọ, gây giảm rõ rệt lưu lượng máu não vùng hạ lưu Sự rối loạn huyết động xảy hẹp 70% bề mặt có nghĩa đường kính lịng mạch cịn lại 2mm Trong số trường hợp, người lớn tuổi người tăng huyết áp chỗ uốn khúc ĐM cảnh gây giảm lưu lượng máu đến não số tư vận động định đầu cổ Sự giảm tưới máu cục cịn xảy có rối loạn dịng chảy ngồi não Trường hợp gặp vùng quanh dị dạng mạch máu não u não, hẹp ĐM đòn trước chỗ tách ĐM đốt sống gây nên thiếu máu não cơn, gọi ―hội chứng đoạt máu‖ ĐM địn [14] - Giảm tưới máu tồn Có rối loạn hệ thống tuần hồn gây giảm huyết áp cấp tính suy tim nặng hay tình trạng tăng dung tích huyết cầu làm cho áp lực tưới máu não bị giảm, lúc lưu lượng máu não phụ thuộc vào mạng lưới tuần hoàn bàng hệ não Hậu giảm lưu lượng máu não phụ thuộc vào hình thành nhanh dòng máu bù trừ cường độ thời gian Nếu giảm huyết áp nhẹ gây thiếu máu não vùng giáp ranh, trường hợp giảm huyết áp nặng ngừng tuần hồn gây tổn thương nhu mô não trầm trọng [14] 1.1.3.3 Cơ chế chết tế bào nhồi máu não Nhồi máu não làm giảm lưu lượng máu lượng cung cấp cho não, kích hoạt năm chế quan trọng gây chết tế bào: kích thích gây độc tế bào cân ion, kích lực (stress) gây oxy-hóa/nitro-hóa, q trình viêm, chết theo chương trình, trình khử cực vùng cạnh nhồi máu [60], [76] Có tương tác phối hợp nhiều chế tổn thương tế bào chết tế bào Khi trình nhồi máu não xảy ra, dẫn đến cung cấp nguồn lượng, từ dẫn đến suy giảm chức ty thể, hoạt hóa phần tử oxy ni-tơ phản ứng [125].Những trình tiến triển lan rộng qua nhiều nhiều ngày, gián tiếp gây tổn thương thần kinh, tế bào thần kinh đệm mạch máu [108] Những ảnh hưởng trình lên tổn thương nhồi máu mô tả sơ đồ 1 Sơ đồ 1.1 Những chế chết tế bào nhồi máu não [60] Ở khu vực giảm lưu lượng máu trầm trọng, vùng trung tâm khu vực nhồi máu–sự chết tế bào hoại tử kích thích gây độc tế bào xảy nhanh vịng vài phút mơ não bị tổn thương không hồi phục không cấp máu Tuy nhiên, tế bào vùng ngoại vi hỗ trợ tuần hoàn bàng hệ, số phận tế bào định yếu tố bao gồm mức độ thiếu máu thời gian tái tưới máu Ở vùng ngoại biên, gọi ―vùng nửa tối‖, trình chết tế bào xảy tương đối chậm Nếu tác động sớm vào chế bệnh sinh xem phương pháp điều trị [108] ... nồng độ protein S100B NSE huyết bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp Bệnh viện Trung ương Huế” Mục tiêu nghiên cứu 2.1 Khảo sát nồng độ protein S100B NSE huyết bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp. .. nhân nhồi máu não Nồng độ protein S100B NSE huyết tăng cao có ý nghĩa thống kê bệnh nhân nhồi máu não y? ??u tố tiên lượng nhồi máu não giai đoạn cấp Nguy diễn tiến bệnh nặng nồng độ protein S100B NSE. .. gặp vùng não cấp máu nhánh xuyên cấp máu cho vùng sâu não [109] - Nhồi máu não đường phân th? ?y nhồi máu não vùng giáp ranh tổn thương não vùng cấp máu nhánh tận hệ ĐM não Cơ chế loại nhồi máu thường