1.3.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
Những năm gần đây trên thế giới đã có rất nhiều công trình nghiên cứu lớn, nhỏ về kháng thể anti CCP và giá trị của nó trong chẩn đoán VKDT.
* Các nghiên cứu về độ nhạy, độ đặc hiệu của kháng thể Anti CCP.
Trong một nghiên cứu tổng quan tổng hợp từ 58 nghiên cứu về Anti CCP đáng tin cậy công bố từ năm 1999 đến tháng 1 năm 2006, Avouac và cộng sự đã đưa ra các đánh giá như sau [13]:
- Nhóm VKDT: Độ nhạy của anti CCP 1 thấp hơn của anti CCP 2, độ nhạy của anti CCP trong nhóm sớm thấp hơn trong nhóm muộn (bảng dưới).
Thời gian mắc bệnh
Độ nhạy
AntiCCP1 AntiCCP2 RF
< 6 tháng 48% (39%-8%)
< 12 tháng 49% (41%-66%) 51% (41%-64%)
>24 tháng 53% (44%-60%) 71% (44%-97%)
Chung 53% (41%-68%) 68%(39%-94%) 60% (25%-95%) Độ đặc hiệu của anti CCP1 (96%) tương tự của anti CCP2 (95%), nhưng cao hơn hẳn RF (79%).
- Nhóm chứng khoẻ mạnh: Anti CCP1 chỉ dương tính ở 1,5% trường hợp và anti CCP2 dương tính với tỉ lệ thấp hơn (0,4%).
- Nhóm chứng bệnh: Tỷ lệ anti CCP dương tính tương đối thấp (từ 0 đến 9%). Nhưng so với nhóm chứng khỏe mạnh tỉ lệ anti CCP dương tính ở nhóm chứng bệnh cao hơn. Tỉ lệ anti CCP2 dương tính cao nhất trong bệnh
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
palindromic rheumatism (44%), đây là bệnh có liên quan và có thể tiến triển thành VKDT.
Độ nhạy của anti CCP trong nhóm bệnh nhân đã đủ tiêu chuẩn chẩn đoán xác định là VKDT cao hơn trong nhóm bệnh nhân VKDT mới khởi phát, chưa đầy đủ tiêu chuẩn ACR 1987. Độ nhạy của anti CCP cũng tăng dần theo thời gian mắc bệnh VKDT [16].
Năm 2012, Manivelavan và các cộng sự nghiên cứu 90 bệnh nhân gồm 60 bệnh nhân được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987 và 30 bệnh nhân khỏe mạnh, trong 60 bệnh nhân VKDT có 30 bệnh nhân có thời gian mắc bệnh dưới 2 năm và 30 bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ 3 đến 15 năm. Xét nghiệm Anti CCP và RF được làm bằng phương pháp ELISA và đo độ đục. Mức độ hoạt động được đánh giá dựa vào thời gian mắc bệnh, thời gian cứng khớp buổi sáng, biến dạng bàn tay, tổn thương trên X quang. Kết quả cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của Anti CCP tương ứng là 83% và 96%; của RF lầm lượt là 70% và 86%. Anti CCP có khả năng đặc biệt trong việc phát hiện bệnh VKDT, vượt trội hơn so với yếu tố thấp RF. Anti CCP đóng vai trò độc lập trong tiên đoán tổn thương khớp trên X quang và tiến triển của bệnh nhân VKDT [33].
Năm 2014, trong một nghiên cứu thuần tập mới được công bố trên J Rheumatoid với cỡ mẫu 813 bệnh nhân được chia thành 4 nhóm, cho kết quả gợi ý mối liên quan giữa tổn thương X quang trong giai đoạn đầu với mức độ dương tính Anti CCP của các bệnh nhân viêm khớp không xác định [37].
Năm 2014, một nghiên cứu so sánh giữa giá trị của Anti CCP 2, Anti CCP3 cho kết quả khả năng phát hiện bệnh của cả hai xét nghiệm không có gì khác biệt, chỉ là Anti CCP 2 không có bằng chứng thống nhất về khả năng chẩn đoán bệnh như anti CCP 3 [15].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
* Các nghiên cứu về giá trị tiên lượng của kháng thể anti CCP - Báo trước sự xuất hiện bệnh
Rantapaa Dahlquist và cộng sự trong nghiên cứu về mối liên quan giữa sự có mặt của kháng thể anti CCP và yếu tố dạng thấp với quá trình tiến triển của bệnh VKDT đã nhận thấy: anti CCP2 có thể dương tính ở một số bệnh nhân trước khi có triệu chứng lâm sàng. Trung bình có khoảng 25% bệnh nhân có anti CCP2 dương tính sớm trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng dưới 1,5 năm, trong vòng 1,5 năm thì tỷ lệ này là 52%. Yếu tố dạng thấp cũng có thể được phát hiện sớm trước khi có triệu chứng nhưng tỷ lệ thấp hơn nhiều [43].
Năm 2013, nghiên cứu của Zhao và các công sự về Anti CCP và thời điêm khởi phát VKDT theo dõi 192 bệnh nhân bị viêm khớp không phân loại được, cho thấy ở nhóm bệnh nhân viêm khớp không xác định có Anti CCP dương tính thì có thời gian khởi phát bệnh VKDT sớm hơn so với các đối tượng khác [24].
- Tiên lượng bệnh nặng
Meyer và cộng sự đã đánh giá vai trò của kháng thể anti CCP trong việc tiên lượng tổn thương X quang trên bệnh nhân VKDT. Nghiên cứu được thực hiện trên 191 bệnh nhân mới được chẩn đoán VKDT trong vòng 1 năm và theo dõi liên tục 5 năm. Kết quả cho thấy sau 5 năm chỉ số Sharp tăng lên và cao hơn hẳn ở những bệnh nhân có anti CCP dương tính [36].
Jansen và cộng sự nghiên cứu trên 362 bệnh nhân có biểu hiện viêm ít nhất 2 khớp ngoại biên dưới 2 năm. Ông đã nhận thấy kháng thể anti CCP có mối tương quan có ý nghĩa thống kê với các tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR, tổn thương X quang và nồng độ IgM RF. Họ còn thấy mối tương quan giữa anti CCP và tổn thương khớp ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu có giá trị tiên
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
lượng mức độ tổn thương khớp sau 2 năm. Tuy nhiên họ cũng thấy rằng không có sự khác biệt về mức độ hoạt động bệnh ở hai nhóm bệnh nhân có anti CCP dương tính và âm tính [25].
Nghiên cứu của Ioannis Alexiou và cộng sự về giá trị chẩn đoán của kháng thể anti CCP2 ở những bệnh nhân VKDT người Hy Lạp (155 bệnh nhân VKDT, 178 bệnh nhân mắc các bệnh khớp khác, 100 mẫu máu của người khỏe mạnh) cũng cho thấy kháng thể anti CCP2 có độ nhạy 63,2%, độ đặc hiệu 95% cao hơn so với độ nhạy, độ đặc hiệu của RF (59,1% và 91,2%).
Ông cũng thấy có sự liên quan của anti CCP 2 với các tổn thương X quang.
Họ không tìm thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa sự có mặt của kháng thể anti CCP2 với mức độ hoạt động của bệnh (DAS28) [11].
- Kháng thể anti CCP và sự liên quan đến điều trị
Alessandri C. và cộng sự trong nghiên cứu về sự thay đổi của nồng độ Anti CCP và RF trong thử nghiệm dùng thuốc kháng TNF alpha (tumour necrosis factor-yếu tố hoại tử u) điều trị cho các bệnh nhân VKDT. Ở nhóm bệnh nhân có đáp ứng dai dẳng, trong quá trình điều trị nồng độ RF giảm đáng kể, trong khi nồng độ kháng thể anti CCP không thay đổi. Ở nhóm có lâm sàng cải thiện, nồng độ RF và kháng thể anti CCP cùng giảm. Điều này chứng tỏ sự thay đổi nồng độ kháng thể anti CCP trong quá trình tiến triển bệnh có ý nghĩa hơn sự thay đổi nồng độ RF. Những kết quả nghiên cứu gợi ý rằng giá trị của anti CCP và RF có thể có hữu ích trong thực hành lâm sàng, không chỉ như một công cụ chẩn đoán mà còn để tiên lượng sự cải thiện lâm sàng [10].
Tóm lại, các nghiên cứu đều chỉ ra rằng: kháng thể anti CCP là một yếu tố miễn dịch có mặt với tỷ lệ cao ở bệnh nhân VKDT, đặc biệt là chúng có
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
mặt ngay ở giai đoạn rất sớm của bệnh kể cả khi chưa thấy biểu hiện lâm sàng. Độ đặc hiệu của kháng thể anti CCP cao hơn hẳn RF. Ngoài ra, kháng thể anti CCP còn có thể có ý nghĩa trong tiên lượng bệnh và đánh giá hiệu quả điều trị VKDT. Kháng thể anti CCP đang được tiếp tục nghiên cứu và xét nghiệm tìm kháng thể kháng anti CCP đang được coi như một công cụ hữu ích cho chẩn đoán và tiên lượng bệnh VKDT [15], [28].
1.3.2. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam
Trong những năm gần đây đã có vài nghiên cứu về giá trị của anti CCP trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp.
- Năm 2006, Nguyễn Thị Thanh Mai đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide trong bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” trên 70 bệnh nhân VKDT tại Bệnh viện Bạch Mai. Nghiên cứu này đã sử dụng kit anti CCP của hãng Euro Diagnostica để phát hiện kháng thể anti CCP. Yếu tố dạng thấp được định tính bằng phương pháp ngưng kết hạt nhựa latex. Kết quả nghiên cứu này cho thấy: Độ nhạy của xét nghiệm anti CCP là 67,1% bằng độ nhạy của RF định tính. Nhóm mắc bệnh giai đoạn sớm (mắc bệnh dưới 12 tháng) xét nghiệm anti CCP có độ nhạy là 70% (40 bệnh nhân) cao hơn so với độ nhạy của RF 12,5%. Tác giả cũng không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh nhân có anti CCP dương tính và nhóm có anti CCP âm tính về các đặc trưng lâm sàng và cận lâm sáng như:
Thời gian cứng khớp buổi sáng, giai đoạn tổn thương X quang, chỉ số Ritchie, chỉ số DAS28, tốc độ máu lắng, CRP [6].
- Năm 2009, Nguyễn Thị Mộng Trang thực hiện nghiên cứu “Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của xét nghiệm anti CCP trong chẩn đoán viêm khớp
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
dạng thấp” nghiên cứu thực hiện trên 229 bệnh nhân bao gồm 152 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và 77 bệnh nhân viêm khớp mãn tính. Kết quả độ nhạy và độ đặc hiệu của kháng thể CCP trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp là 76,3% và 94,8%. Độ nhạy và độ đặc hiệu của yếu tố dạng thấp RF trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp là 71,71% và 61,04% [9].
- Năm 2010, Phan Thanh Tòng thực hiện đề tài nghiên cứu “Đặc điểm 1 số tự kháng thể trong bệnh viêm khớp dạng thấp tại bệnh viện Đa Khoa trung ương Cần Thơ” trên 60 bệnh nhân, trong nghiên cứu này tỷ lệ bệnh nhân có yếu tố dạng thấp trong huyết thanh là 85% với kháng thể anti CCP tỷ lệ này là 91,67% [7].
- Năm 2010, Phạm Thị Thanh Huyền thực hiện nghiên cứu “bước đầu nghiên cứu kháng thể kháng cyclic citrullinated peptitde 2 trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp tại Huế” trên 30 bệnh nhân mắc bệnh VKDT tại khoa nội thận-cơ xương khớp bệnh viện Trung Ương Huế. Trong nghiên cứu này tỷ lệ antiCCP (+) là 56,7%. Nồng độ trung bình của anti CCP2 là 53,97±33,7UI/ml [3].
- Năm 2013, Lý Nguyên Thạch thực hiện đề tài “nghiên cúu nồng độ yếu tố dạng thấp RF và kháng thể CCP ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Huế”, trong nghiên cúu này tỷ lệ dương tính của yếu tố dạng thấp (RF) là 82,5%, nồng độ của yếu tố dạng thấp là 134,25±77,73UI/ml. Tỷ lệ dương tính của kháng thể antiCCP là 81,0%, nồng độ của antiCCP là 167,22±122,51UI/ml [8].
Nhìn chung số lượng nghiên cứu trong nước còn ít, chủ yếu mới tập trung đánh giá độ nhạy kháng thể anti CCP trong bệnh VKDT. Chưa có nghiên cứu đủ độ tin cậy khẳng định độ đặc hiệu của kháng thể anti CCP. Đặc
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
biệt chưa có nghiên cứu nào đánh giá giá trị của anti CCP tại khu vực các tỉnh miền núi phía Bắc.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/
Chương 2