NGUYÊN NHÂN, cơ CHẾ BỆNH SINH và điều TRỊ VIÊM GAN – xơ GAN

Đặc điểm một số thuốc thường gặp gây viêm gan nhiễm độc [14] Kháng sinh Thời gian tiềm tàng Đặc điểm thương tổnAmoxicillin/ Clavulanat Ngắn tới trung bình Tổn thương tắc mật, có thể tổn

HOÀNG THÁI HOA CƯƠNG

NGUYÊN NHÂN, CƠ CHẾ BỆNH SINH

VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN – XƠ GAN

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

HOÀNG THÁI HOA CƯƠNG

NGUYÊN NHÂN, CƠ CHẾ BỆNH SINH

VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN – XƠ GAN

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh

Tên đề tài:Nghiên cứu độc tính và tác dụng chống viêm gan

xơ gan của quả dứa dại trên thực nghiệm

Chuyên ngành : Dược lý và độc chất

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI – 2018CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADH : Alcohol dehydrogenase

ALP : Alkalin phosphatase

ALT : Alanin amino transferase

AST : Aspartate transaminase

CTL : Cytotoxic T Lymphocyte

DILI : Drug-induced hepatotoxicity

DILI : Drug-induced liver injury

HAV : Hepatitis A Virus

HBcAg : Nucléocapside nội bào

HBV : Hepatitis B Virus

HCV : Hepatitis C Virus

HDV : Hepatitis D Virus

HEV : Hepatitis E Virus

HILI : Herb-induced liver injury

MEOS : Microsomal Ethanol Oxidating System

MHC : Major Histocompatibility Complex

NAPQI : N-acetyl-p-benzoquinone

NAPQI : N-acetyl-p-benzoquinone

PAR : Paracetamol

TIPS : Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (tạo đường thông

cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh trong)

VGM : Viêm gan mạn

VGNĐ : Viêm gan nhiễm độc

VGVR : Viêm gan do virus

YHCT : Y học cổ truyền

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1

I NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM GAN – XƠ GAN 3

1.1 Nguyên nhân gây viêm gan 3

1.2 Nguyên nhân gây xơ gan 16

II CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VIÊM GAN – XƠ GAN 18

2.1 Cơ chế viêm gan do rượu 18

2.2 Cơ chế viêm gan do thuốc, hóa chất 20

2.3 Cơ chế bệnh sinh viêm gan do virus 26

2.4 Cơ chế bệnh sinh của xơ gan 32

Phần 2 ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN – XƠ GAN 34

I Điều trị viêm gan 34

1.1 Điều trị viêm gan do rượu 34

1.2 Điều trị viêm gan do thuốc 35

1.3 Điều trị viêm gan virus B 36

1.4 Điều trị viêm gan virus C 46

II Điều trị xơ gan 55

2.1 Điều trị nguyên nhân 55

2.2 Điều trị triệu chứng 55

2.3 Điều trị biến chứng 56

III Một số thuốc Y học cổ truyền và các thuốc có nguồn gốc dược liệu điều trị viêm gan mạn và xơ gan 58

KẾT LUẬN 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3 Các thuốc tác động trực tiếp điều trị viêm gan virus C 51 Bảng 4 Phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn trên người bệnh không xơ gan 52 Bảng 5 Phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn trên người bệnh xơ gan còn bù 52 Bảng 6 Phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn cho người bệnh có xơ gan mất bù 53

Hình 1 Chuyển hóa rượu trong cơ thể 20

Hình 2 Các hình thức gây tổn thương gan 23

Hình 3 Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol 24

Hình 4 Vai trò đáp ứng miễn dịch của vật chủ trong viêm gan nhiễm độc 26

Hình 5 Cơ chế gây xơ gan 33

Hình 6 Chu trình nhân lên virus viêm gan C và đích tác động của các DAA 50

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gan là tạng lớn của cơ thể, đảm nhiệm nhiều chức năng quan trọng vàphức tạp, đóng vai trò quan trọng trong quá trình khử độc và chuyển hoá cácchất Gan là cơ quan chính biến đổi các chất độc nội hoặc ngoại sinh thànhcác chất không độc để đào thải ra ngoài [1] Vì vậy khi gan bị tổn thương,bệnh lý của gan thường nặng và ảnh hưởng đến hoạt động chức năng củanhiều cơ quan trong cơ thể [2]

Gan đứng ở vị trí cửa ngõ của đường tiêu hoá, nối liền ống tiêu hoá vớitoàn bộ cơ thể nên dễ bị các yếu tố gây bệnh xâm nhập Các loại vi khuẩn,virus, kí sinh trùng, rượu, thuốc hoặc hoá chất độc xâm nhập vào gan có thểgây viêm gan cấp, viêm gan mạn, có thể tiến triển tới xơ gan hoặc ung thưgan [3]

Ở Việt Nam, bệnh gan mật, trong đó có viêm gan là một trong nhữngnhóm bệnh phổ biến, chiếm 29,9% tổng số các bệnh lý trên lâm sàng Trong

số các yếu tố gây bệnh, hay gặp nhất là viêm gan do virus (VGVR) Việt Namnằm trong vùng dịch tễ của viêm gan B với khoảng 10 triệu người mangHBsAg, ước tính tỷ lệ tử vong có liên quan đến viêm gan B khoảng 48.000người/ năm Viêm gan (VG) do nhiễm độc thuốc hoặc hoá chất cũng thườnggặp, đặc biệt viêm gan do dùng thuốc chống lao và paracetamol (PAR) có xuhướng ngày càng gia tăng [4] Tình trạng viêm gan kéo dài không được điềutrị sẽ dẫn đến viêm gan mạn tính, xơ gan

Hiện nay trên thị trường đang có một số thuốc hỗ trợ trong điều trị viêmgan và xơ gan, nhưng các thuốc có nguồn gốc từ thực vật trong nước vẫn còn

ít và chưa chứng minh được hiệu quả rõ rệt trong điều trị Trong quá trìnhnghiên cứu về thuốc điều trị viêm gan và xơ gan trên thực nghiệm, chúng tôithực hiện tiểu luận tổng quan này nhằm hệ thống lại các hiểu biết về bệnh

viêm gan - xơ gan cũng như giúp cho việc đặt ra các yêu cầu về nghiên cứucác thuốc rõ và sát thực hơn, mong muốn góp phần tìm ra thuốc điều trị cóhiệu quả giúp bệnh nhân kéo dài cuộc sống và giảm bớt chi phí điều trị.Chúng tôi thực hiện tiểu luận tổng quan này với mục tiêu sau:

1 Trình bày được các nguyên nhân gây bệnh và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm gan – xơ gan.

2 Trình bày được các phương pháp điều trị bệnh viêm gan và xơ gan.

NỘI DUNG Phần 1 NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA

VIÊM GAN – XƠ GAN

I NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM GAN – XƠ GAN

1.1 Nguyên nhân gây viêm gan

Từ “ viêm gan” dùng để chỉ mọi trường hợp bệnh lý gây nên tổn thươngthoái hóa, hoại tử tế bào gan và những tổn thương của mô đệm trong gan dophản ứng viêm gây nên [5] Có nhiều nguyên nhân sinh viêm gan có thể xếploại nguyên nhân như sau:

- Do virus: Virus viêm gan A, B, C, D, E

- Do vi khuẩn hoặc ký sinh trùng: Leptospirose, thương hàn, sốt Q, bệnhamip, bệnh samonella

- Viêm gan do nhiễm độc thuốc, hóa chất

- Viêm gan do rượu

- Viêm gan do thiếu oxy: Thắt động mạch gan, hội chứng Budd Chiari,suy tuần hoàn gan (do suy tim)

- Viêm gan do chuyển hóa: Viêm gan ở người có thai, bệnh Wilson,hesmochro- matosse

Trong các nhóm nguyên nhân trên thì viêm gan do ngộ độc thuốc – hóachất, do rượu và viêm gan do virus là nhóm nguyên nhân hay gặp nhất [5]

1.1.1 Viêm gan do virus

Viêm gan virus cấp là một bệnh truyền nhiễm cấp tính thường gặp docác virus viêm gan (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, ) gây ra Bệnh có đặcđiểm lâm sàng chung là tình trạng nhiễm độc nặng làm bệnh nhân mệt nhiều,gan to, vàng da và niêm mạc, hoại tử tế bào gan dẫn đến tăng các enzym AST

và ALT trong huyết thanh [3]

Theo Tổ chức Y tế thế giới, viêm gan do virus được xem là kẻ giết ngườithầm lặng, mỗi năm có thể làm tử vong 1,5 triệu người trên toàn cầu Hiệnnay, y học ghi nhận những virus gây viêm gan như virus viêm gan A, B, C, D,

E, G và những virus khác như CMV, EBV; virus herpes, virus quai bị, virusrubella,… Hai loại virus viêm gan A và viêm gan E được truyền qua đườngtiêu hóa, các loại virus viêm gan còn lại được truyền qua đường máu Tất cảcác virus này đều gây nên bệnh viêm gan cấp tính Ngoài ra, virus viêm gan

B, C, D, G còn diễn tiến thành viêm gan mạn tính và đưa đến các biến chứngnguy hiểm đến tính mạng như xơ gan, suy gan và ung thư gan; trong đó 2 loạivirus viêm gan B và C chiếm tỉ lệ người mắc cao nhất Hai loại virus này lànguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh xơ gan và ung thư gan [3]

1.1.1.1 Virus viêm gan A

- Viêm gan A (Hepatitis A) là một bệnh truyền nhiễm cấp tính ở gan, dovirus viêm gan A gây nên Viêm gan A là một trong số các chủng gây ra bệnhviêm gan virus cùng với các chủng khác là B, C, D, E và G Căn bệnh nàythường lây lan qua đường tiêu hóa (nguồn nước và thực phẩm nhiễm bẩn)hoặc tiếp xúc trực tiếp với người mang bệnh [3], [6]

Bệnh viêm gan A thường không gây tổn thương vĩnh viễn tới gan vàkhông có giai đoạn mạn tính Với trường hợp nhẹ, nếu biết cách phòngchống, gan có thể tự lành mà không phát triển thành viêm gan mạn tínhhay bệnh xơ gan

- Được biết đến từ thế kỉ thứ 2 trước Công Nguyên, Hyppocrate đã mô tảlâm sàng bệnh viêm gan A với tên gọi “bệnh vàng da truyền nghiễm”

Bệnh viêm gan A chính thức có tên gọi như bây giờ kể từ năm 1947nhằm phân biệt với các bệnh viêm gan do virus khác Tuy đã có tên gọi nhưngcho tới năm 1973, các nhà khoa học mới nhận diện được hình thù vi khuẩnviêm gan A

- Năm 1988, bệnh viêm gan A đã chứng minh tính nguy hại khi nó khiến300.000 người nhiễm bệnh trong 2 tháng và lan rộng một cách nhanh chóng ởthành phố Shaghai.

Hiện nay, bệnh viêm gan A phổ biến ở các nước đang phát triển, nướcnghèo với điều kiện vệ sinh kém Tại Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam, trẻ

em và ở độ tuổi thanh thiếu niên bị mắc bệnh viêm gan A chiếm tỉ lệ Mộtcuộc khảo sát gần đây tại huyện Tân Châu (An Giang) đã cho thấy tỉ lệ nhiễmviêm gan A ở trẻ em lên tới 97% Tại nhiều bệnh viện lớn, bệnh viêm gan Achiếm khoảng 30 – 50 % số bệnh nhân bị viêm gan cấp

- Virus viêm gan A rất dễ lây truyền nếu như thường xuyên tiếp xúc vớicác nguyên nhân sau [3], [6]:

+ Thực phẩm không đảm bảo vệ sinh

+ Uống nước bị ô nhiễm

+ Ăn động vật có vỏ từ nguồn nước ô nhiễm

+ Được truyền máu chứa virus (điều này rất hiếm)

+ Tiếp xúc gần gũi với người bị viêm gan A

1.1.1.2 Virus viêm gan B

- Viêm gan virus B là một bệnh phổ biến toàn cầu, do virus viêm gan B(HBV) gây ra Bệnh có thể lây truyền qua đường máu, đường tình dục, từ mẹtruyền sang con Nếu mẹ nhiễm HBV và có HBeAg (+) thì khả năng lây chocon là hơn 80% và khoảng 90% trẻ sinh ra sẽ mang HBV mạn tính [7]

- Viêm gan virus B có thể diễn biến cấp tính, trong đó hơn 90% sốtrường hợp khỏi hoàn toàn, gần 10% chuyển sang viêm gan mạn tính và hậuquả cuối cùng là xơ gan hoặc ung thư gan

- HBV thuộc họ Hepadnaviridae, có cấu trúc DNA Dựa vào trình tự cácnucleotide, HBV được chia thành 10 kiểu gen khác nhau ký hiệu từ A đến J.HBV có 3 loại kháng nguyên HBsAg, HBeAg và HBcAg, tương ứng với 3loại kháng nguyên trên là 3 loại kháng thể anti-HBs, anti-HBc và anti-HBe.

Sự hiện diện của các kháng nguyên, kháng thể này quan trọng trong việc xácđịnh bệnh, thể bệnh cũng như diễn biến bệnh

- Trong thời kỳ lui bệnh có khoảng từ 1-10% bệnh nhân vẫn mang virus,nguy cơ mang mầm bệnh mạn được làm dễ bởi tình trạng suy giảm miễn dịchtrước đó Nhiễm bệnh từ sơ sinh thường im lặng nhưng có đến 90% có nguy

cơ chuyển thành mạn, trong khi đó nhiễm bệnh ở tuổi thiếu niên khi đó đã cómiễn dịch, thì biểu hiện lâm sàng viêm gan cấp rõ hơn nhưng chỉ có 1% trởthành mạn tính Mức độ tổn thương gan rất thay đổi từ nhẹ, vừa và nặng; mức

độ tổn thương mô học liên quan đến độ trầm trọng của bệnh Một nghiên cứu

có theo dõi kéo dài 5 năm cho thấy thời gian sống còn 97% trong viêm ganmạn (VGM) tồn tại, 55% trong viêm gan mạn hoạt động

- Ngoài tổn thương mô học, sự nhân lên của virus cũng rất quan trọngtrong vấn đề tiên lượng, người ta chia viêm gan mạn ra làm 2 pha dựa trên sựchỉ điểm nhân lên của virus (HBeAg, HBV- DNA), có sự hiện diện của khángnguyên nucléocapside nội bào (HBcAg) Trong pha ít nhân đôi virus, không

có mặt của HBeAg và HBV- ADN nhưng có anti HBe, không có mặt củaHBcAg nội bào, pha này rất ít lây nhiễm, và tổn thương gan ít Bênh nhân cópha nhân lên virus có khuynh hướng nặng, trong khi đó ở bệnh nhân không cópha nhân lên virus, thường là viêm gan nhẹ hoặc vừa hoặc người lành mangbệnh Sự chuyển tự nhiên từ viêm gan mạn có nhân lên sang viêm gan mạnkhông nhân lên hằng năm là từ 10-15% [7]

- Tổn thương gan do nhiễm virus B mạn không phải trực tiếp gây ra dovirus, mà liên quan đến phản ứng miễn dịch chống lại tế bào gan do cáckháng nguyên của chúng, nhất là HBcAg Lâm sàng của viêm gan mạn virus

B rất thay đổi từ nhiễm không triệu chứng cho đến rất nặng nề thậm chí tửvong do suy gan Khởi bệnh đa số thường âm thầm, chỉ một số ít biểu hiệnnhư một viêm gan cấp các triệu chứng thường gặp là mệt mỏi, vàng da từngđợt, kèm chán ăn, về sau xuất hiện các triệu chứng của xơ gan và tăng áp cửanhư phù, cổ trướng, chảy máu nhất là từ tĩnh mạch trướng thực quản, rối loạnchảy máu đông máu, hôn mê gan, lách to Các triệu chứng ngoài gan gầngiống như viêm gan virus cấp do sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch Ag-

Ab như đau khớp, viêm khớp, ban da, viêm cầu thận, viêm mạch [7]

1.1.1.3 Virus viêm gan C

- Được phát hiện năm 1989, virus này lan truyền qua đường máu như

viêm gan B, nhưng hiếm khi lây qua đường tình dục Viêm gan C thường đượcgọi là một “bệnh thầm lặng” vì nhiều bệnh nhân mang virus không có triệuchứng và không cảm thấy bệnh Hiện tại không có vacxin viêm gan C [8]

- Viêm gan C là một bệnh do virus lan truyền rộng rãi và Tổ chức Y Tếthế giới ước tính có 170 triệu người trên thế giới đang mắc bệnh(năm 2000)

- Virus viêm gan C có 6 kiểu chính, gọi là kiểu gen

Kiểu gen không ảnh hưởng đến độ nặng của bệnh nhưng ảnh hưởng đếnviệc điều trị như thế nào Kiểu gen của virus được xác định bằng xét nghiệmmáu trước khi bắt đầu điều trị

Việc xác định kiểu gen là vấn đề quan trọng vì có một số kiểu gen dễđiều trị hơn một số kiểu gen khác Điều này có nghĩa là việc điều trị sẽ khácnhau tùy theo kiểu gen Các loại kiểu gen được mô tả như sau [8]:

- Kiểu gen 1 được tìm thấy chủ yếu ở châu Âu và Bắc Mỹ (khoảng 70%người bị viêm gan C ở những vùng này bị nhiễm kiểu gen 1) Loại này khóđiều trị hơn và cần 48 tuần để diệt sạch virus.

- Kiểu gen 2 và 3 dễ điều trị hơn, và nhiều bệnh nhân mắc thể viêm gannày có thể làm sạch virus chỉ sau 24 tuần điều trị (khoảng 30% người bị viêmgan C ở châu Âu và Bắc Mỹ bị nhiễm kiểu gen 2 và 3) Kiểu gen 2 và 3 cũngthường gặp ở Úc và vùng Viễn Đông

- Kiểu gen 4 thường gặp ở Trung Đông và châu Phi và được điều trịtrong 48 tuần, như kiểu gen 1 (khoảng 90% người bị viêm gan C ở TrungĐông và châu Phi bị nhiễm kiểu gen 4)

- Kiểu gen 5 & 6 hiếm hơn, và được điều trị trong 48 tuần, như kiểu gen 1

& 4 (ở Việt Nam kiểu gen 6 chiếm tỷ lệ cao khoảng 20%, chỉ sau kiểu gen 1)

- Phân loại

Viêm gan C cấp [8]

Khoảng thời gian ngắn (thường là 6 tháng) sau khi nhiễm bệnh thườngđược gọi là giai đoạn cấp của bệnh Bệnh nhân bị viêm gan C cấp hiếm khi cóbiểu hiện triệu chứng Đó là lý do tại sao viêm gan C thường được gọi là “yênlặng” Điều này không có nghĩa là tổn thương gan không xảy ra Trong thờigian này, một số bệnh nhân (khoảng 15-30%) có khả năng tự vượt qua (“diệtsạch”) virus mà không cần điều trị Dấu hiệu duy nhất cho thấy họ đã mắcbệnh là sự hiện diện của kháng thể chống virus C trong máu Tìm thấy khángthể này không có nghĩa là bệnh nhân đang mắc bệnh mà chỉ là dấu hiệu chothấy bệnh nhân đã mắc bệnh ở một thời điểm nào đó Một xét nghiệm PCRtrong máu mới biết được bệnh nhân đang mang virus trong người hay không.Điều đáng tiếc là hầu hết bệnh nhân đều không tự diệt sạch được virus trong

giai đoạn cấp (có thể xem xét khả năng điều trị nếu tìm thấy virus trong giaiđoạn cấp) Bệnh sau đó chuyển sang giai đoạn mạn tính, như mô tả dưới đây.

Viêm gan C mạn tính [8]

- Nếu virus vẫn tồn tại trong máu (và gan) trên 6 tháng sau khi nhiễmbệnh, là đã bị viêm gan C mạn tính Cơ may khỏi bệnh rất hiếm nếu khôngđiều trị Ở giai đoạn này, có thể bắt đầu có những tổn thương nặng hơn chogan và xuất hiện triệu chứng của bệnh

- Người bị viêm gan C mạn tính có thể thấy mệt mỏi khó tập trung,thấy ốm yếu, đau cơ hay đau khớp, thấy lo lắng hay chán nản Hầu hết bệnhnhân đều không có triệu chứng và không cảm thấy bệnh Việc không có triệuchứng có thể kéo dài nhiều năm Tuy nhiên, virus vẫn tiếp tục phát triển tronggan Chúng gây viêm gan và tăng nồng độ của nhiều enzym gan (AST vàALT) có thể đo được trong máu Kết quả là tổn thương gan có thể lan rộng vàdẫn đến xơ gan Khi xơ gan, mô xơ xâm lấn và thay thế mô gan bình thường,làm hỏng những chức năng quan trọng của gan như tiêu hóa và giải độc.Khoảng 20% bệnh nhân viêm gan C bị xơ gan Xơ gan là một bệnh nặng cónhiều biến chứng nghiêm trọng nên phải điều trị tích cực Ghép gan là biệnpháp điều trị duy nhất để điều trị xơ gan nặng Nếu không điều trị, xơ gan sẽdẫn đến những biến chứng nặng và ung thư gan

- Bệnh nhân bị viêm gan C có thời gian tiến triển bệnh khác nhau vàkhông thể dự đoán được chính xác Nhiều bệnh nhân chỉ bị thay đổi ít sau 20-

30 năm, trong khi nhiều người bị xơ gan sau 10 năm hay ngắn hơn Điều cầnlưu ý là tốc độ tiến triển đến bệnh gan KHÔNG phụ thuộc vào kiểu gen hay

số lượng virus bệnh nhân đang mang

1.1.1.4 Virus viêm gan E

- Virus viêm gan E là nguyên nhân thường xuyên nhất gây ra những cơndịch vàng da tại các vùng nhiệt đới Tương tự như bệnh viêm gan virus A,bệnh viêm gan virus E lây lan qua thức ăn, nước uống và các điều kiện ônhiễm của môi trường Bệnh rất hiếm khi lây lan qua đường máu [3], [9]

- Bệnh thường tấn công vào bệnh nhân một cách rất “âm thầm, lặng lẽ”,nghĩa là ít khi bộc lộ bất cứ triệu chứng nào đáng kể Trong một số trườnghợp khá hiếm hoi, bệnh có thể trở thành ác tính Điều không may là trongnhững trường hợp này, bệnh nhân có thể dễ dàng đi đến tử vong Vì thế, bệnhrất nguy hiểm đối với các phụ nữ đang có thai

- Virus viêm gan E được tìm thấy khắp nơi trên thế giới, nhưng nhiềunhất vẫn là các nước ở vùng nhiệt đới gần đường xích đạo

- Tuy nhiên, nếu như đa số những người đã tiếp xúc với virus A, nhất làtrẻ em, đều bị lây bệnh, thì virus viêm gan E chỉ gây bệnh cho một thiểu số rất

ít, từ 1 đến 10% Nhưng bệnh lại có thể dễ dàng trở nên ác tính, với khoảng0,5% đến 4% có nguy cơ tử vong Độ tuổi dễ mắc bệnh nhất là từ 15 đến 40tuổi Bệnh trở nên rất nguy hiểm khi người bệnh là phụ nữ đang mang thai,nhất là vào 3 tháng cuối cùng Trong những trường hợp này, hơn 20% các bàothai có thể sẽ chết trong bụng mẹ hoặc ngay sau khi ra đời [3], [9]

Ngày nay, virus viêm gan E đã được xem là nguyên nhân quan trọngnhất gây ra dịch viêm gan lây lan qua đường tiêu hóa

1.1.2 Viêm gan do rượu

- Nếu một người nam giới uống rượu trung bình trên 80gr/ngày và nữuống trên 60gr/ngày, uống liên tục trên 10 năm thì nguy cơ xơ gan đến 12-15% Nếu uống > 160gr/ngày liên tục 7 ngày thì nguy cơ viêm gan do rượu sẽxảy ra và nếu tiếp tục uống trên 8 năm thì nguy cơ xơ gan là 40% [10]

- Viêm gan do rượu được định nghĩa là những tổn thương mô bệnh họccủa tổ chức gan có liên quan đến việc lạm dụng rượu Bệnh cảnh này đượcF.B Mallory mô tả chính xác và chi tiết từ năm 1911 và cho đến nay vẫnkhông có gì thay đổi Một hội nghị chuyên gia năm 1981 đã đưa ra tiêu chuẩnchẩn đoán gồm:

(1) Quá trình thái hóa phì đại của tế bào gan

(2) Hiện diện thể Mallory trong tế bào gan

(3) Thâm nhiễm viêm, chủ yếu là do các tế bào hạt trung tính vào tổ

chức liên kết

(4) Tạo tổ chức xơ

(5) Gan nhiễm mỡ (không bắt buộc) [10].

1.1.3 Viêm gan do ngộ độc thuốc, hóa chất.

Tổn thương gan do thuốc là một vấn đề được nhắc đến khá nhiều hiệnnay, với tỷ lệ lên đến 4% - 10% các phản ứng có hại do thuốc gây ra, tươngứng với xấp xỉ 1/100 bệnh nhân gặp tổn thương gan do thuốc trong suốt thờigian nằm viện [11]

- Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury - DILI) dùng đểchỉ các tổn thương gan mà thuốc là nguyên nhân gây ra tình trạng bệnh lý.Bên cạnh đó còn có khái niệm tổn thương gan do thảo dược (Herb-inducedliver injury - HILI) để chỉ các tổn thương gan gây ra bởi các thảo dược Tổnthương gan do thuốc được phân thành 3 loại khác nhau, tùy thuộc vào giá trịcác xét nghiệm ALT, ALP và tỉ lệ R = (ALT/N1)/(ALP/N2) “N1, N2 là giớihạn trên bình thường tương ứng của các xét nghiệm ALT, ALP, N1 = 40 U/L,N2 = 120 U/L; ALP: (Alkalin phosphatase), ALT: Alanin amino transferase”:

+ Loại 1: tổn thương tế bào gan, khi chỉ có ALT > 2N1 hoặc R ≥ 5

+ Loại 2: tổn thương mật, khi chỉ có ALP > 2N2 hoặc R ≤ 2

+ Loại 3: tổn thương gan hỗn hợp, khi ALT>2N1 và ALP tăng, với 2<R< 5 [12]

Tổn thương gan do thuốc (DILI; còn gọi là độc tính trên gan do thuốc drug-induced hepatotoxicity) được gây ra do thuốc, các chế phẩm bổ sung vàsản phẩm có nguồn gốc thảo dược, hoặc các chất ngoại lai khác (xenobiotic)dẫn tới bất thường trong xét nghiệm về gan hoặc rối loạn chức năng gankhông giải thích được bằng các nguyên nhân khác

Có 2 loại DILI: nội tại và đặc ứng DILI nội tại là độc tính trên gan dothuốc có thể dự đoán trước và liên quan đến liều (ví dụ:paracetamol); DILIđặc ứng ít xảy ra hơn, ít liên quan đến liều và có các biểu hiện đa dạng hơn.Khó xác định chính xác tỷ lệ mắc DILI do các thử nghiệm lâm sàng trước khithuốc được lưu hành trên thị thường không đủ hiệu lực để phát hiện các DILIđặc ứng Tỷ lệ mắc DILI hàng năm được ước tính khoảng 10 - 15 trong10.000 - 100.000 người sử dụng thuốc kê đơn Theo đó, mỗi năm có khoảng44.000 người Mỹ mắc DILI, gây tổn hại về sức khỏe người bệnh và gia tăngchi phí y tế Tỷ lệ này được dự đoán sẽ gia tăng do việc sử dụng rộng rãi cácchế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược Trong 2000 trườnghợp suy gan cấp ở Mỹ mỗi năm, số ca liên quan đến thuốc chiếm >50%, với37% số ca liên quan đến paracetamol và 13% số ca do các phản ứng có hạiđặc ứng của thuốc [13]

1.1.3.1 Viêm gan do ngộ độc thuốc

Có khoảng hơn 900 thuốc gây viêm gan nhiễm độc, bảng dưới đây chobiết đặc điểm của một số thuốc thường gặp gây viêm gan nhiễm độc

Bảng 1 Đặc điểm một số thuốc thường gặp gây viêm gan nhiễm độc [14] Kháng sinh Thời gian tiềm tàng Đặc điểm thương tổn

Amoxicillin/

Clavulanat Ngắn tới trung bình

Tổn thương tắc mật, có thể tổn thương tế bào gan; Tổn thương thường gặp sau khi đã ngừng thuốc Isoniazid Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan cấp tương tự viêm gan

virus cấp Trimethoprim/

sulfamethoxazol Ngắn tới trung bình

Tổn thương tắc mật, có thể tổn thương tế bào gan; thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid)

Fluoroquinolones Ngắn Thay đổi: tổn thương tế bào gan, tắc mật hoặchỗn hợp (tỷ lệ tương đương)Macrolides Ngắn Tổn thương tế bào gan, có thể tổn thương tắcmật

Nitrofurantoin

Thể cấp (hiếm gặp) Ngắn Tổn thương tế bào gan

Thể mạn Vừa tới dài Tổn thương tế bào gan điển hình; thườnggiống với viêm gan tự miễn tự phátMinocyclin Vừa tới dài Tổn thương tế bào gan và thường giống viêm

gan tự miễn

Thuốc chống động kinh

Tổn thương tế bào gan, hoặc tắc mật thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật)

Tổn thương tế bào gan, hỗn hợp hoặc tắc mật thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật)

Tổn thương tế bào gan với đặc điểm miễn dịch

dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật)

Valproate

Tăng amoniac máu Trung bình tới dài Tăng ammoniac máu, bệnh não

Tổn thương tế bào gan Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan

Hội chứng giống Reye Trung bình Tổn thương tế bào gan, toan máu, thoái hóa

mỡ túi nhỏ

Thuốc giảm đau

Chống viêm không steroid Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan

Thuốc điều hòa miễn dịch

Interferon-fi Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan

Interferon-a Trung bình Tổn thương tế bào gan, viêm gan giống tựmiễn

Kháng sinh Thời gian tiềm tàng Đặc điểm thương tổn

Thuốc kháng TNF Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan, có thể có đặc điểmviêm gan tự miễnAzathioprine Trung bình tới dài

Tổn thương tắc mật, tổn thương tế bào gan, có thể biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa (bệnh tắc tĩnh mạch, tăng sản tái sinh nốt)

Thảo dược và thực phẩm chức năng

Dịch chiết trà xanh

(catechin) Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan Steroid đồng hóa Trung bình tới dài Tổn thương tắc mật

Pyrrolizidne alkaloid Trung bình tới dài Hội chứng tắc nghẽn xoang (Sinusoidal

obstruction syndrome) Flavocoxib Ngắn tới trung bình Tổn thương tế bào gan hỗn hợp hoặc tắc mật Hỗn hợp

Methotrexat (uống) Kéo dài Gan nhiễm mỡ, xơ hóa

Allopurinol Ngắn tới trung bình Tổn thương tế bào gan hoặc hỗn hợp, thườngcó đặc điểm dị ứng miễn dịch Granulomas

often present on biopsy Amiodaron (uống) Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan, hỗn hợp hoặc tắc mật Gan thoái hóa mỡ túi lớn (Macrovesicular steatosis) và viêm gan nhiễm mỡ (Steatohepatitis)

Androgen-containing

Tổn thương tắc mật; tăng sản dạng nốt hoặc ung thư tế bào biểu mô gan

Thuốc mê dạng hít Ngắn Tổn thương tế bào gan Có thể có đặc điểm dị

ứng miễn dịch ± sốt Sulfasalazin Ngắn tới trung bình Hỗn hợp, tổn thương tế bào gan hoặc tắc mật.Thường có đặc điểm dị ứng miễn dịch

Ức chế bơm proton Ngắn Tổn thương tế bào gan; rất hiếm gặp

Chú thích: ngắn: 3-30 ngày; trung bình: 30-90 ngày; dài: > 90 ngày.

- Paracetamol: Ngộ độc paracetamol vẫn là nguyên nhân gây viêm gan

nhiễm độc hàng đầu, chiếm khoảng 40% các ca suy gan cấp ở Mỹ.Paracetamol khá an toàn ở liều điều trị (3-4 g/ngày), nhưng có thể gây nênviêm gan nhiễm độc khi tăng liều Liều thấp nhất gây độc là 7,5 - 10 g/ngày,tổn thương gan nặng khi uống 15-25 g/ngày Nồng độ paracetamol máu sauuống 4-16 giờ được coi là chỉ dấu tiên lượng tốt nhất [14]

- Kháng sinh: Hầu hết kháng sinh gây viêm gan nhiễm độc thường do cơ

chế đặc ứng, thông qua phản ứng miễn dịch với chất chuyển hóa gây độc cho

gan Tỷ lệ gây viêm gan nhiễm được thường gặp trên lâm sàng với các khángsinh amoxicillin/clavulanat, coximoxazol cũng như flucloxacillin; tỷ lệ thấphơn với nhóm macrolid, tetracycline và fluoroquinolon Nhóm thuốc chốnglao thường gặp nhưng biểu hiện đa dạng từ mức độ tăng enzym gan khôngtriệu chứng lâm sàng tới suy gan cấp nặng [14].

- Thuốc YHCT và thực phẩm chức năng: Các bài thuốc có thể pha thêm

nhiều chất khác như kim loại nặng (chì, asen), acetaminophen, aspirin,steroid

Ma hoàng là vị thuốc nam được nhắc tới nhiều có khả năng gây nhiễmđộc gan, ngoài ra còn nhiều các alkaloid chưa được nghiên cứu đầy đủ nhưpyrolizidin, teucrium, atractylis, viscum, methysticum

- Các thuốc khác: Có rất nhiều loại thuốc gây ra viêm gan nhiễm độc: thuốc

điều trị lao, thuốc chống viêm không steroid, thuốc chống động kinh [14]

1.1.3.2 Viêm gan do ngộ độc hoá chất

- Hoá chất trong các vật dụng sinh hoạt, trong môi trường sống ô nhiễm,trong các loại hóa chất tẩy rửa và trong các loại thực phẩm bẩn còn chứa tồn

dư thuốc bảo vệ thực vật, các chất bảo quản, phẩm màu công nghiệp, chấtcấm trong chăn nuôi góp phần làm cho viêm gan xảy ra nhiều, với mức độnặng hơn

- Các hóa chất dùng trong công nghiệp, tiêu dùng cũng gây viêm gannhiễm độc: nhóm fluor, chlor hoặc halogen gây hoại tử tế bào gan, thoái hóa

mỡ trong gan

1.2 Nguyên nhân gây xơ gan

Xơ gan có thể do nhiều nguyên nhân, trong đó có viêm kéo dài, nhiễmđộc, nhiễm trùng, bệnh tim mạch; trong đó nghiện rượu kéo dài, viêm ganmạn tính là những nguyên nhân thường gặp nhất Tuy nhiên có khoảng 30-50% trường hợp bị xơ gan không rõ nguyên nhân [5], [15]

1.2.1 Nghiện rượu kéo dài

Chất cồn trong rượu có thể gây độc cho các tế bào gan, làm chúng bịviêm và chết Cái chết của các tế bào gan làm cho cơ thể tạo ra những mô sẹoxung quanh các tĩnh mạch gan Các tế bào gan lành lại tạo ra các nốt, và cácnốt này cũng đè ép vào những tĩnh mạch gan Tiến trình hóa sẹo này xảy ra ở

10 - 20 % người nghiện rượu và là dạng xơ gan thường gặp nhất ở Hoa Kỳ

Độ nặng của bệnh tùy thuộc vào lượng rượu và thời gian nghiện rượu.Lượng cồn đủ để gây tổn thương cho gan thay đổi tùy từng người

1.2.2 Viêm gan

Viêm gan có thể do bất kỳ nguyên nhân nào, nhưng thường là do gan bịnhiễm virus.Quá trình viêm kéo dài trong nhiều năm làm tổn thương các tếbào gan dẫn đến tạo sẹo [5], [15]

Viêm gan virus B, C và D có thể gây xơ gan Trên thế giới, viêm ganvirus B là nguyên nhân gây xơ gan nhiều nhất nhưng ở Hoa Kỳ thì viêm ganvirus C là nguyên nhân hàng đầu

1.2.3 Xơ gan do mật

Mật là chất do gan sản xuất ra để giúp cơ thể tiêu hóa được chất béo.Mật di chuyển từ gan đến túi mật, cuối cùng đi vào ruột non qua các ống nhỏđược gọi là ống mật Nếu ống mật bị tắc nghẽn, mật sẽ quay ngược trở về gangây tổn thương gan Gan trở nên viêm và khởi động một tiến trình hủy hoạigan kéo dài dẫn đến xơ gan

Ở người lớn, sỏi mật là nguyên nhân gây tắc ống mật thường gặp nhất.Phẫu thuật cắt bỏ túi mật cũng có thể làm tắc nghẽn ống mật Trẻ em có thể bịtắc nghẽn ống mật ngay khi mới sinh ra do hẹp ống mật

Bệnh thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi từ 35-60 [5], [15]

1.2.4 Xơ gan do tự miễn

Hệ miễn dịch của cơ thể có chức năng phòng thủ chống lại những kẻxâm nhập như vi trùng, virus hoặc dị nguyên

Bệnh tự miễn là khi hệ miễn dịch của cơ thể thay vì chống lại những kẻxâm nhập lạ thì lại chống lại những mô và cơ quan bình thường của cơ thể

Trong bệnh viêm gan do tự miễn, hệ miễn dịch của cơ thể tấn công gan,dẫn đến tổn thương tế bào gây xơ gan[5], [15]

1.2.5 Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Là tình trạng mỡ tích tụ bên trong gan, cuối cùng gây hình thành mô sẹo

Xơ gan dạng này có liên quan đến bệnh đái tháo đường, béo phì,bệnh mạch vành, suy dinh dưỡng thiếu protein và những người điều trị vớithuốc corticoid như prednison Tình trạng này đôi khi còn được gọi là "gannhiễm mỡ" [5], [15]

1.2.6 Bệnh di truyền

Có nhiều loại bệnh di truyền có thể làm tổn thương gan như các bệnhgây cản trở quá trình chuyển hóa các chất khác nhau của gan (bệnh Wilson,nang xơ hóa, thiếu alpha-1 antitrypsin, hemochromatosis, galactosemia ).Hầuhết những bệnh trên đều ít gặp nhưng sức tàn phá của chúng lại lớn [5], [15]

1.2.7 Xơ gan do thuốc, chất độc, và nhiễm trùng

Rất nhiều chất và vi sinh vật có thể gây tổn thương cho gan

Một số loại thuốc (như acetaminophen), hóa chất và những chất độc từmôi trường có thể dẫn đến xơ gan Phản ứng đối với một số loại thuốc có thểgây xơ gan nhưng hiếm gặp

Nhiễm trùng kéo dài với nhiều loại vi trùng hay ký sinh trùng có thể làmtổn thương gan gây xơ gan [5], [15]

II CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VIÊM GAN – XƠ GAN

2.1 Cơ chế viêm gan do rượu

Lượng rượu bia khi đi vào cơ thể sẽ được hấp thu ở tá tràng và phần trêncủa ruột non từ 75-80% Còn lại khoảng 20% được hấp thu bởi niêm mạc dạdày Rượu bia được hấp thu từ ruột sẽ theo tĩnh mạch cửa đến gan Vì thế Ganchính là cơ quan chuyển hóa rượu bia quan trọng nhất Trên 90% lượng rượuhấp thu vào cơ thể sẽ được chuyển hóa tại gan Phần còn lại sẽ được thải rangoài qua phổi và thận [16]

Phần lớn rượu được chuyển hóa tại gan theo hai giai đoạn:

Giai đoạn 1: chuyển hóa rượu thành acetaldehyd được thực hiện bởi ba

hệ thống men: (1) Alcohol dehydrogenase (ADH) có sự tham gia củacoenzyme NAD nằm trong bào tương; (2) hệ thống ôxy hóa rượu ởmicrosome (Microsomal Ethanol Oxidating System – MEOS) và (3) các mencatalase Tuy nhiên ở người uống rượu nhiều thì hệ thống men MEOS có tầmquan trọng hơn ADH

Giai đoạn 2: acetaldehyd được hình thành là một chất độc, sẽ nhanh

chóng được enzym acetaldehyd dehydrogenase 2 (ALDH2) chuyển thànhacetate Khả năng chuyển hóa của giai đoạn này chỉ có giới hạn Ở nhữngngười lạm dụng rượu, lượng acetaldehyd được sản sinh với một mức quá lớn

sẽ không được chuyển hóa hết gây giãn mạch và gắn vào màng tế bào gây tổnthương tế bào thông qua các cơ chế gây độc, viêm và miễn dịch với hậu quả

là quá trình tạo xơ

Như vậy ethanol được chuyển hoá chủ yếu nhờ enzym alcoholdehydrogenase (ADH) và enzym acetaldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2).ADH oxy hoá ethanol thành acetaldehyd với sự tham gia của NADH ALDH

2 chuyển acetaldehyde thành acetat ADH là một enzym chứa kẽm, có nhiều ởgan, ngoài ra còn có ở não và dạ dày.Một phần nhỏ ethanol được chuyển hoánhờ hệ enzym oxy hoá ethanol ở các tiểu thể khi nồng độ rượu lên quá100mg/dl hay 22mmol/l Những người nghiện rượu thấy hoạt tính enzym nàytăng mạnh và trở thành con đường chuyển hoá chính

Cuối cùng ethanol sẽ được oxy hoá thành sản phẩm chính là acetaldehydrồi thành acetat hay acetylcoenzym A và các chất NAD đã bị khử (NADH).NADH khi được sinh ra liền bám vào ty thể và nâng cao tỷ số NADH/NADqua đó làm tăng trạng thái oxy hoá khử của gan

Kết quả của chuyển hoá ethanol đã làm tăng trạng thái khử bên trong tếbào, cản trở chuyển hoá carbohydrat và lipid cùng các sản phẩm chuyển hoátrung gian khác Oxy hoá ethanol xảy ra đồng thời với khử acid oxaloaceticthành malat.

Ở những người uống một lượng lớn rượu thì đầu tiên khi nồng độ cồntrong máu cao, hệ thống MEOS sẽ hoạt động Hệ thống enzyme này được tìmthấy ở màng của mạng lưới nội bào tương Enzyme quan trọng nhất của hệthống này là cytochrom P450 bởi men này không chỉ có vai trò trung tâmtrong chuyển hóa rượu mà còn tham gia vào việc giáng hóa rất nhiều chất củachính cơ thể cũng như chất lạ từ bên ngoài vào, ví dụ rất nhiều loại thuốckhác nhau thường được sử dụng trong lâm sàng Cytochrom P450 2E1 (CYP2E1), một dưới type của cytochrom P450, có vai trò quan trọng nhất trongchuyển hóa alcohol thành acetaldehyd Vào năm 1968, lần đầu tiên CharlesLieber đã chứng minh rằng việc sử dụng thường xuyên thức uống có cồn sẽgây cảm ứng làm tăng hoạt độ hệ thống men này lên 10 lần Một đặc điểmcực kỳ quan trọng là phản ứng giáng hóa này sẽ giải phóng ra các gốc ôxy tự

do hoạt động

Việc thường xuyên sử dụng một lượng lớn alcohol sẽ làm tăng hoạt độngcủa hai enzyme khác nữa tham gia vào quá trình chuyển acetaldehyd thànhacetate Đó là các men xanthinoxidase và aldehydoxidase Thông qua hoạtđộng của hai enzym này, thêm một lượng lớn các gốc tự do gây độc được giảiphóng, góp phần tạo nên những tổn thương gan do rượu

Quá trình trên đã làm suy yếu vòng acid citric dẫn đến tân tạo đường giảmsút và gia tăng tổng hợp acid béo, triglycerid làm tăng mỡ máu Chuyển hoáethanol còn gây tăng chuyển hoá cục bộ của gan từ đó làm tổn thương gan nặngthêm do thiếu oxy ở vùng xung quanh các tiểu tĩnh mạc tận cùng ở gan [16]

Hình 1 Chuyển hóa rượu trong cơ thể

[Nguồn: https://www.slideshare.net/thangsapa/chlorophyll-58355709]

2.2 Cơ chế viêm gan do thuốc, hóa chất

Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về tổn thương gan do thuốc nhưng cơchế của hầu hết các loại thuốc vẫn chưa được biết rõ [17] Một loại thuốc cóthể có nhiều cơ chế khác nhau gây tổn thương gan Nhìn chung, tổn thươnggan do thuốc được chia chủ yếu theo 2 cơ chế chính sau:

- Tổn thương gan do phản ứng đặc ứng (dị ứng đặc biệt ở từng bệnhnhân): trong đó thuốc gây ra một đáp ứng miễn dịch chống lại gan [17] Cácđặc điểm chính của loại tổn thương này bao gồm: phản ứng không phụ thuộcliều, phản ứng liên quan đến các biểu hiện quá mẫn (sốt, ớn lạnh, phát ban da,tăng bạch cầu ưa acid), phản ứng có thời gian tiềm tàng (khoảng thời gian từkhi bắt đầu dùng thuốc đến khi khởi phát tổn thương gan), thời gian tiềm tàngkhi tái sử dụng thuốc ngắn hơn khi sử dụng thuốc lần đầu và thỉnh thoảng có

sự xuất hiện của các kháng thể tự miễn trong huyết thanh [17], [18] Cáckháng thể tự miễn đã được tìm thấy trong các trường hợp viêm gan gây ra bởihalothan, acid tienilic, dihydralazin, thuốc chống co giật, papaverin vànitrofurantoin [17], [18].

Quá trình một thuốc gây tổn thương gan đặc ứng trải qua 3 giai đoạn: + Giai đoạn 1: Thuốc được chuyển hóa lần đầu thành một chất chuyểnhóa có hoạt tính, liên kết với các enzym tạo ra nó

+ Giai đoạn 2: Quá trình liên kết sẽ tạo ra một neoantigen, trình diện tới

hệ thống miễn dịch để từ đó kích hoạt một phản ứng miễn dịch đặc trưng bởiviệc sản xuất các kháng thể nhận diện protein ban đầu và/hoặc protein biến đổi + Giai đoạn 3: Tái sử dụng thuốc dẫn đến tăng sản xuất neoantigen, khi

đó sẽ xuất hiện các kháng thể, dẫn đến ly giải tế bào gan [17], [18]

- Tổn thương gan do quá liều: một số thuốc được biết chắc là khi dùngliều cao, kéo dài hoặc khi sử dụng chung với một số thuốc khác sẽ gây tươngtác thuốc do các thuốc này làm ảnh hưởng đến chức năng chuyển hóa, giảiđộc của gan như thuốc giảm đau hạ sốt (paracetamol), thuốc kháng lao…[17]

2.2.1 Các hình thức gây tổn thương tế bào gan

Ít nhất 6 hình thức gây tổn thương gan đã được nhận diện [18]:

1 Thay đổi nội môi calci trong tế bào dẫn tới tách rời hoạt động của cácsợi actin trên bề mặt tế bào gan, màng tế bào bị vỡ dẫn tới hiện tượng tiêu tếbào [A - Hình 2];

2 Sự gãy vỡ sợi actin có thể xuất hiện ở gần các kênh (canaliculus),phần đặc biệt của tế bào gan đảm trách bài tiết mật Mất quá trình tạo nhungmao và ngừng bơm vận chuyển như MRP3 (multidrug-resistance-associatedprotein-3) giúp ngăn ngừa bài tiết bilirubin và các phức hợp hữu cơ khác [B -Hình 2];

3 Nhiều phản ứng của tế bào gan kéo theo hệ cytochrom P-450 chứahem, sản sinh phản ứng năng lượng cao dẫn tới gắn đồng hóa trị thuốc vớienzym, tạo nên các phức hợp mới không có chức năng [C - Hình 2];

4 Các phức hợp thuốc-enzyme di trú lên bề mặt tế bào trong các bọc nhỏtác động giống như kháng nguyên đích của tế bào T đến tấn công ly giải, kíchthích nhiều dạng đáp ứng miễn dịch (tế bào T và các cytokine) [D - Hình 2];

5 Hoạt hóa con đường chết theo chương trình thông qua receptor TNF-ahoặc Fas dẫn tới chết tế bào theo chương trình [E - Hình 2];

6 Một số thuốc ức chế chức năng ti thể bằng tác động kép lên quá trìnhp-oxy hóa (tác động sản sinh năng lượng bằng ức chế tổng hợp NAD và FAD,gây giảm sản sinh ATP) và các enzym trong chuỗi hô hấp tế bào Các acidbéo tự do không được chuyển hóa và thiếu hô hấp yếm khí dẫn tới tích tụlactate và các gốc tự do Các loài phản ứng với oxy (reactive oxygen species)

có thể làm đứt gãy các DNA của ty thể Kiểu tổn thương này là đặc trưng củanhiều tác nhân khác nhau bao gồm cả các chất ức chế sao ngược nucleoside(nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) - gắn trực tiếp vào DNA của tythể như acid valproic, tetracyclin và aspirin [F - Hình 2]

Hình 2 Các hình thức gây tổn thương gan [18].

2.2.2 Các cơ chế gây viêm gan nhiễm độc.

2.2.2.1 Cơ chế gây độc phụ thuộc liều (Intrinsically hepatotoxic drugs)

Acetaminophen là ví dụ điển hình cho thuốc gây viêm gan nhiễm độcthuốc phụ thuộc liều lượng với cơ chế gây độc đã được hiểu biết khá rõ, đó là

sự hình thành các chất chuyển hóa trung gian có hoạt tính phản ứng cao acetyl-p-benzoquinone (NAPQI), tuy nhiên cơ chế đáp ứng miễn dịch cũngtham gia vào quá trình sinh lý bệnh này

N-Acetaminophen được chuyển hóa chủ yếu qua gan bằng phản ứng liên hợppha II với sulfat và acid glucuronic Chỉ một lượng rất nhỏ acetaminophen đượcchuyển hóa bằng phản ứng pha II - oxy hóa bởi hệ cytochrome P450 (CYP)

và sau đó là phản ứng liên hợp ở pha II Oxy hóa acetaminophen bởi CYP2E1

và isoenzym CYP3A4 có thể tạo thành một lượng NAPQI với số lượng thayđổi, sau đó chất này liên hợp với glutathione và được khử độc theo những cơchế sinh lý nhất định để thành acid mercapturic Khi lượng acetaminophenuống vào quá lớn, con đường chuyển hóa thông qua sulfation vàglucuronidation bị quá tải, lượng NAPQI tăng lên nhanh chóng làm lượngglutathione dự trữ trong gan bị suy giảm, làm giảm khả năng khử độc thuốc

Chất chuyển hóa đồng hóa trị gắn vào protein tế bào gan có thể làm phá vỡ chứcnăng ty thể kết quả là tế bào gan bị tổn thương [19].

Hình 3 Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol [19]

2.2.2.2 Cơ chế đặc ứng (Idiosyncratic DILI)

Hầu hết các trường hợp tổn thương do thuốc đều được quy theo thuậtngữ “đặc ứng - idiosyncratic” - đó là tổng hợp các đặc điểm thống nhất và đặchiệu với từng cá thể - không liên quan tới liều thuốc, đường dùng và thời giandùng thuốc Tuy nhiên phản ứng đặc ứng còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố,trong đó có 3 yếu tố chính: thuốc, cơ thể và môi trường [17],[18],[19]

2.2.2.3 Cơ chế gây độc ty thể (Mitochondrial toxicity)

Một dạng không thường gặp nhưng rất khác biệt của viêm gan do thuốc

là do: (1) Ức chế tái tổng hợp DNA của ty thể, dẫn tới giảm số lượng ty thể,tổn thương tế bào gan, xơ hóa, tắc mật Lâm sàng biểu hiện bằng: mệt mỏi,sụt cân và buồn nôn Xét nghiệm thường thấy: hạ đường huyết, tăng amoniac

và toan acid lactic nhưng chỉ tăng nhẹ ALT;

(2) Một số thuốc có thể tham gia và ức chế quá trình peroxy hóa ty thểcủa acid béo, dẫn tới suy chức năng ty thể; valproate cũng có thể ức chế trựctiếp chuỗi hô hấp tế bào và do đó làm giảm tổng hợp ATP [17],[18]

2.2.2.4 Cơ chế tắc mật (Mechanisms cholestatic DILI)

Tắc mật do thuốc là do dòng dẫn mật bị tổn thương dẫn tới ứ acid mậttrong tế bào gan Tác động gây độc tế bào của acid mật có thể gây nên tổnthương gan dẫn tới xơ gan, xơ hóa đường mật biểu hiện bằng suy gan cấp

hoặc mạn tính Biểu hiện lâm sàng của viêm gan tắc mật bao gồm vàng da,ngứa và tăng men phosphatase kiềm Có một số cơ chế như sau: Viêm gan tắcmật do hệ quả của tổn thương tế bào đường mật gây ra do bài tiết qua mật cácchất chuyển hóa độc;Thuốc trực tiếp hay giáp tiếp ức chế protein bơm bàixuất muối mật (BSEP) như: closporin, rifampicin và estradiol ; Hậu quả củatương tác giữa các loại thuốc; hoặc thuốc có thể gắn vào một protein vậnchuyển và do đó làm thay đổi khả năng vận chuyển để đào thải các thuốckhác gây độc; Tổn thương do tự miễn dịch với tế bào biểu mô đường mật,chết tế bào theo chương trình [17],[18],[19].

2.2.2.5 Cơ chế dị ứng (Immune mechanisms)

Thuốc là một phân tử nhỏ có thể gắn với protein (hapten hóa) trongnhững tình trạng sinh lý nhất định, hoặc theo sau hoạt hóa chuyển hóa Tế bàotrình diện kháng nguyên APC có thể thực bào phức hợp thuốc-protein và trìnhdiện đến tế bào T-helper thông quan phân tử MHC type II Sự khác nhau củacác genotype kháng nguyên bạch cầu người có thể dẫn tới sự khác nhau củacác rãnh gắn peptide MHC, dẫn tới hai hệ quả:

a - không hoạt hóa tế bào T helper - dung nạp thuốc;

b - hoạt hóa mạnh tế bào T helper, dẫn tới tổn thương chết tế bào gan Đáp ứng miễn dịch của vật chủ với một thuốc, chất chuyển hóa hayprotein lạ là bệnh nguyên quan trọng gây ra viêm gan nhiễm độc (VGNĐ).Đặc điểm cơ bản của phản ứng miễn dịch dị ứng hoặc tăng nhạy cảm là nổiban hoặc tăng bạch cầu ưa acid thường chỉ thấy ở một lượng ít bệnh nhân

VGNĐ [18],[19] [20].

Hình 4 Vai trò đáp ứng miễn dịch của vật chủ trong viêm gan nhiễm độc[19]

2.3 Cơ chế bệnh sinh viêm gan do virus

2.3.1 Sinh lý bệnh viêm gan virus

Quá trình sinh lý bệnh diễn ra trong viêm gan virus là kết quả của bệnh

lý miễn dịch, trong đó có sự tương tác giữa bệnh nhân và virus Nếu đáp ứngmiễn dịch của bệnh nhân đủ mạnh để nhận biết và phá hủy các tế bào gan bịnhiễm đồng thời loại trừ virus ra khỏi cơ thể, ngăn ngừa sự tái nhiễm vào tếbào gan thì diến tiến sẽ thuận lợi làm cho bệnh nhân khỏi bệnh Ngược lạ, nếuvirus thích nghi thông qua cơ chế tạo đột biến nhằm trốn tránh được các phảnứng miễn dịch của cơ thể thì nhiễm virus sẽ trở nên mạn tính và có thể đưađến các biến chứng xấu hơn như xơ gan, ung thư gan nguyên phát Khả nănggây bệnh cho tế bào của virus viêm gan là không đáng kể, nhưng các thươngtổn do viêm gan là hậu quả của các đáp ứng miễn dịch chủ yếu qua trung gian

tế bào [7] Quá trình đáp ứng miễn dịch trong viêm gan virus gồm nhiều cơchế tham gia:

2.3.1.1 Hiện tượng tế bào chết theo chu trình

Virus viêm gan có khả năng tạo ra được một số protein có hoạt tínhchống lại hiện tượng chết tế bào theo chu trình để tiếp tục nhân đôi trong tếbào gan bị nhiễm,góp phần duy trì tiến trình nhiễm virus mạn tính

* Cơ chế khởi phát chương trình gây chết tế bào

Trong viêm gan virus, hiện tượng chết tế bào theo chu trình được thựchiện thông qua trung gian của các CTL (Cytotoxic T Lymphocyte: lymphobào T gây độc tế bào) Khi các thụ thể của CTL nhận diện các kháng nguyêncủa virus được trình diện trên phức hợp phù hợp mô chính (MHC: MajorHistocompatibility Complex) sẽ làm cho phối tử Fas (Fas ligand) trên bề mặt

tế bào CTL gắn kết với thụ thể Fas trên bề mặt tế bào gan Sự gắn kết nàygiúp hoạt hóa liên tiếp hệ thống men caspase để thực hiện chương trình gâychết tế bào Ngoài ra, các CTL còn phóng thích cáchạt gây độc cho tế bào cóchứa các granenzyme B và perforine Perforine sẽ tạo các lỗ thủng trên màng

tế bào gan giúp cho các granenzyme xâm nhập vào trong tế bào để hoạt hóamen caspase để khởi phát chương trình gây chết tế bào [7]

2.3.1.2 Đáp ứng miễn dịch qua trung gian thể dịch

Kết quả của đáp ứng miễn dịch là tạo ra các kháng thể đặc hiệu Quátrình sản xuất kháng thể được khởi phát từ việc lympho bào B tiếp xúc vànhận diện kháng nguyên bề mặt của virus; từ đó lympho bào B sẽ biệt hóa đểtrở thành tương bào có nhiệm vụ sản xuất ra các kháng thể đặc hiệu chokháng nguyên bề mặt như antiHBs, antipre-S1 và antipre-S2 Các kháng thểtrung hòa này giúp ngăn chặn sự phân tán của virus, ngăn chặn virus xâmnhập vào tế bào gan mới và loại trừ các virus đang lưu hành tự do trong huyếtthanh Antipre-S1 và antipre-S2 được phát hiện rất sớm trong giai đoạn hồiphục của viêm gan virus B cấp, trước khi xuất hiện antiHBs Vì vậy chúng cóvai trò bảo vệ ở giai đoạn đầu của bệnh, trong khi đó antiHBs lại giữ vai tròchủ yếu trong miễn dịch bảo vệ lâu dài sau khi đã khỏi bệnh

Ngoài ra, các đáp ứng miễn dịch thẻ dịch bất thường có thể xảy ra trong cácgiai đoạn của viêm gan virus B đã dẫn đến một số biểu hiện của bệnh lý tự miễnnhư viêm gan vi cầu thận, viêm mạch máu, sự hiện diện cryoglobulin/máu [7].

2.3.1.3 Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào

Là cơ chế bệnh sinh của tổn thương tế bào gan

* Vai trò của lympho bào T CD8+ gây độc tế bào (CTL):

HbcAg hiện diện trong tế bào gan sẽ được phức hợp hòa hợp mô chính(MHC) lớp I trình diện lên trên bề mặt của tế bào gan bị nhiễm Lúc đó, HbcAg

sẽ được các thụ thể CD8+ CTL nhận diện Quá trình nhận diện này làm khởiphát tín hiệu gây chết tế bào theo chu trình qua trung gian các phối tử Fas trên bềmặt của CTL, đồng thời tiết ra các perforine tạo các lỗ thủng trên màng tế bào.CTL còn tiết ra các cytokin để thu hút các tế bào viêm, đại thực bào, bạch cầu đanhân trung tính gây phá hủy tế bào gan, tạo nên những ổ viêm hoại tử

* Vai trò của lympho bào T CD4+ trợ giúp (helper):

Các lympho bào T này nhận diện các kháng nguyên của virus ở ngoài tếbào gan thông qua sự trình diện kháng nguyên của MHC lớp II trên bề mặtcủa các tế bào trình diện kháng nguyên (APC: Antigene presenting cells) chủyếu là các đại thực bào

Tác động này làm phóng thích các cytokine Các cytokine được phóngthích ra có vai trò kích hoạt miễn dịch bằng cách kích thích sự tăng sinh củaLympho bào T, hỗ trợ lympho bào B sản xuất kháng thể, gia tăng sự biểu thịkháng nguyên của MHC lớp I trên bề mặt tế bào gan và ức chế quá trình nhânđôi của virus Cytokine còn có vai trò trực tiếp gây tổn thương tế bào Ngoài

ra, lympho bào T CD4+ đôi khi cũng gây độc tế bào

* Đáp ứng miễn dịch tế bào không đặc hiệu thông qua cơ chế của các tếbào viêm không đặc hiệu như: đại thực bào, bạch cầu đa nhân, tế bào hủy diệt

tự nhiên (Natural Killer cell) … gây tổn thương tế bào gan [7]

* Trốn tránh đáp ứng miễn dịch: Hepadnavirrus có tính đột biến khá caokhi nhân đôi là do sự sai sót của enzym sao chép ngược của virus Hiện tượngđột biến có thể xảy ra ở vị trí liên kết với kháng thể trung hòa, hoặc trênkháng nguyên bề mặt, hoặc ở các peptide được nhận diện bởi các CTL

Tạo ra các chủng HBV có độc lực cao như các biến chủng precore hoặc xuấthiện đột biến phần gen khởi động ở lõi làm gia tăng quá trình nhân đôi của virus.Một số protein của virus có đặc tính kháng lại hiện tượng chết tế bàotheo chu trình, ức chế các phản ứng miễn dịch, can thiệp vào tác dụng của cáccytokin [7]

2.3.2 Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus

Khi cơ thể tiếp xúc với virus lần đầu, virus tác động như một khángnguyên lạ, lúc đó cơ thể sẽ phản ứng nhằm chống lại virus, lúc này virus sẽtiếp tục lẩn trốn bằng cách tạo ra các thể có lớp vỏ và các kháng nguyên bềmặt nhưng lại không có genome để đánh lừa hệ thống miễn dịch Sau khithâm nhập, sự tồn tại của virus trong cơ thể tùy ở các dạng lâm sàng khácnhau là do cân bằng động về mối tương tác giữa virus, tế bào gan, hệ thốngmiễn dịch của cơ thể và vòng đời của virus Đối với người khi đã nhiễm HBV

do vòng đời của virus này có giai đoạn ở dạng cccDNA trong nhân tế bàogiúp cho HBV tồn tại trong cơ thể gần như suốt đời[7]

2.3.2.1 Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Giai đoạn virus nhân đôi)

Hệ thống miễn dịch của bệnh nhân không xem virus như là kẻ lạ xâmnhập nên virus tăng sinh nhanh chóng mà không bị kiềm chế Trong pha nàylượng virus thường rất cao> 2x106IU/ml(>107cps/ml), có HbeAg dương tính(chỉ số huyết thanh của virus tăng sinh) và ALT liên tục bình thường, gankhông có hoặc chỉ tổn thương tối thiểu nhưng tính lây nhiễm rất cao Chuyểnđảo huyết thanh HBeAg tự nhiên trong pha nay rất thấp và gần như khôngxảy ra Các công trình nghiên cứu ở Việt Nam, pha này thường kéo dài từ 20-

25 năm và không có chỉ định điều trị Nhiễm HBV ở tuổi vị thành niên hayngười lớn có thể không có pha này hoặc pha này diễn ra rất ngắn.Đặc điểm:

có HBeAg, nồng độ HBV DNA cao, nồng độ ALT duy trì bình thường, không

có bằng chứng bệnh gan hoạt động [7]

2.3.2.2 Giai đoạn thải trừ miễn dịch

Lúc này hệ thống miễn dịch của cơ thể bệnh nhân bắt đầu chống lạiHBV, biểu hiện trên lâm sàng bằng giảm lượng HBV- DNA (so với pha 1)nhưng hầu hết vẫn > 105cps/ml, HBeAg vẫn dương tính, ALT tăng cao hoặcđôi khi có thể giao động mô gan có tổn thương viêm và hoai tử và quá trình

xơ hóa bắt đầu Pha này kết thúc bằng việc chuyển đảo huyết thanh HBeAgvới xuất hiện đột biến CP (tiền lõi) hay/và BCP, Pha thải từ miễn dịch càngdài và cường độ càng cao thì tổn thương viêm gan hoại tử và quá trình xơ hóagan càng nhanh và để lại nhiều hậu quả cho bệnh nhân cho dù có chuyển sangpha mang HBV không hoạt động Chính vì vậy mà trong pha thải trừ miễndịch nếu kéo dài thì sẽ có chỉ định điều trị đặc hiệu, chuyển huyết thanhHBeAg tự nhiên trong pha này tương đối cao vào khoảng 9-10% năm.Đặcđiểm: có HBeAg, nồng độ HBV DNA và ALT cao/dao động Kết quả của giai