Liên quan nồng độ homocystein huyết tương với biến chứng thận, tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch vành cấp

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm khảo sát liên quan giữa nồng độ homocystein (Hcy) huyết tương với biến chứng thận, tổn thương động mạch vành (ĐMV) ở bệnh nhân (BN) đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 có hội chứng ĐMV cấp.

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 LIÊN QUAN NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN HUYẾT TƢƠNG VỚI BIẾN CHỨNG THẬN, TỔN THƢƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP CÓ HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP Nguyễn Thị Thanh Thủy*; Đỗ Trung Quân**; Nguyễn Oanh Oanh*** TÓM TẮT Mục tiêu: khảo sát liên quan nồng độ homocystein (Hcy) huyết tương với biến chứng thận, tổn thương động mạch vành (ĐMV) bệnh nhân (BN) đái tháo đư ng (ĐTĐ) týp có hội chứng ĐMV cấp Đối tượng phương pháp: nghiên cứu mô tả cắt ngang 132 đối tượng, chia nhóm: nhóm nghiên cứu (92 BN ĐTĐ týp có hội chứng ĐMV cấp) nhóm chứng (40 ngư i bình thư ng) khám lâm sàng, xét nghiệm nồng độ Hcy huyết tương Kết quả: nồng độ trung bình Hcy huyết tương nhóm BN có albumin niệu (+) cao nhóm albumin niệu (-), suy thận cao nhóm khơng suy thận ĐMV tắc hồn tồn cao nhóm tắc khơng hồn tồn có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ tăng nồng độ Hcy huyết tương nhóm BN có albumin niệu (+) cao nhóm albumin niệu (-) suy thận cao nhóm khơng suy thận có ý nghĩa thống kê BN ĐTĐ với tăng nồng độ Hcy có nguy albumin niệu (+) gấp 2,77 lần nhóm khơng tăng nồng độ Hcy (95%CI: 1,03 - 7,53, p < 0,05) BN ĐTĐ suy thận có nguy tăng nồng độ Hcy gấp 3,38 lần nhóm khơng suy thận (95%CI: 1,41 - 8,07, p < 0,01) Kết luận: BN ĐTĐ có nồng độ Hcy tăng có nguy biến cố hội chứng ĐMV cấp biến chứng thận cao BN có nồng độ Hcy bình thư ng * Từ khóa: Hội chứng động mạch vành cấp; Homocystein; Đái tháo đư ng Relationship between Plasma Homocysteine Levels and Nephropathy, Coronary Artery Complications in Type Diabetic Patients with Acute Coronary Syndrome Summary Objectives: To examine the association between plasma homocysteine (Hcy) levels and nephropathy, coronary artery complications in type diabetic patients with acute coronary syndrome (ACS) Patients and methods: A cross-sectional, descriptive study of 132 subjects, dividing into groups: group case (92 type diabetic patients with ACS) and group control (40 healthy person) All subjects were clinically examined and performed plasma Hcy levels Results: Mean of plasma Hcy levels of elevated plasma were significantly higher than in albuminuric possitive diabetes vs in normoalbuminurics, in kidney failure patients vs in kidney normal patients and with total coronary artery occlusion patients vs without one * Bệnh viện Hữu Nghị ** Đại học Y Hà Nội *** Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Thị Thanh Thủy (thanhthuydrhn@gmail.com) Ngày nhận bài: 30/03/2016; Ngày phản biện đánh giá báo: 12/05/2016 Ngày báo đăng: 01/06/2016 86 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Rate of elevated plasma Hcy levels were significantly higher than in albuminuric possitive diabeies vs in normoalbuminurics and with total coronary artery occlusion patients vs without one The risk of possitive albuminurics in type diabetic patients with elevated plasma Hcy levels was higher than that of those patients without elevated plasma Hcy levels (OR = 2.77, 95%CI: 1.03 - 7.53, p < 0.05) The risk of elevated plasma Hcy levels in kidney failure patients was higher than those patients without kidney failure (OR = 3.38, 95%CI: 1.41 - 8.07, p < 0.01) Conclusions: Type diabetic patients with elevated plasma Hcy levels have risk of ACS and kidney complications were higher than patients with normal Hcy levels * Key words: Acute coronary syndromes; Homocysteine; Type diabetes ĐẶT VẤN ĐỀ ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP Bệnh nhân ĐTĐ có nguy mắc bệnh ĐMV cao gấp - lần so với ngư i không bị ĐTĐ Nguy cho bệnh ĐMV 1,7 lần ngư i có tăng Hcy, tăng μmol/l nồng độ Hcy huyết tương làm tăng 50% tử vong tim mạch [6] ĐTĐ tăng Hcy đ u có th gây tác động xấu mạch máu, th c đ y tình trạng prothrombin, d n đến biến chứng huyết khối xơ vữa mạch máu [5] Bệnh ĐTĐ gây tích tụ Hcy mơ cầu thận tim Lượng Hcy tăng mô NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu 132 đối tượng, chia nhóm: nhóm nghiên cứu (92 BN ĐTĐ týp có hội chứng ĐMV cấp) nhóm chứng (40 ngư i bình thư ng) Địa m: Bệnh viện: Bạch Mai, Hữu nghị Đại học Y Hà Nội Th i gian nghiên cứu: từ - 2011 đến 10 - 2015 Tiêu chu n loại trừ nhóm nghiên cứu: làm trầm trọng thêm bệnh thận ĐTĐ týp 1, ĐTĐ thai kỳ, ĐTĐ thứ phát; bệnh lý tim mạch ảnh hưởng có biến chứng cấp; mắc bệnh bất lợi sẵn có bệnh ĐTĐ [8] Đã có kèm theo (Parkinson, viêm gan, suy giáp, nhi u nghiên cứu mối liên quan ung thư, hội chứng hấp thu); suy nồng độ Hcy huyết tương với bệnh thận lọc máu chu kỳ; u trị mạch máu lớn, có bệnh ĐMV thuốc (vitamin B6, B12, folate, chống co với biến chứng vi mạch, có bệnh thận Tuy nhiên, Việt Nam vấn đ chưa đ cập đến nhi u Chính giật) Tiêu chu n loại trừ nhóm chứng: ti n vậy, nghiên cứu thực ĐTĐ hay ĐTĐ, mắc bệnh cấp với mục tiêu: Khảo sát liên quan tính nồng độ Hcy huyết tương với biến chứng thận, tổn thương ĐMV BN ĐTD týp có hội chứng ĐMV cấp Phƣơng pháp nghiên cứu * Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, cắt ngang, so sánh nhóm chứng bình thư ng 87 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 * Nội dung nghiên cứu: - Cả nhóm: xét nghiệm định lượng nồng độ Hcy huyết tương l c đói phương pháp hóa phát quang Cơng ty Cơng nghệ Xét nghiệm Y học (MEDLATEC) - Nhóm nghiên cứu: + Xét nghiệm albumin niệu, creatinin máu + Mức xuất albumin niệu (μg/phút) = (số ml nước ti u thu gi đêm x kết albumin niệu (mg/l)): 360 + Tính mức lọc cầu thận dựa vào cơng thức Cockcroft- Gault + Chụp ĐMV qua da xác định tổn thương ĐMV * Các tiêu chuẩn sử dụng nghiên cứu: Ch n đoán ĐTĐ theo WHO/IDF (2012); ch n đoán hội chứng ĐMV cấp: nhồi máu tim cấp theo đồng thuận ESC/ACCF/AHA/WHF (2007) đau thắt ngực không ổn định theo Hội Tim mạch Việt Nam (2008); ch n đoán suy thận theo Nguy n Văn Xang, Đỗ Thị Liệu (2004) Ch n đoán tổn thương thận (dựa vào MAU) theo Hội Đái tháo đư ng M (2004) * Xử lý số liệu: phần m m SPSS 16.0 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm BN nghiên cứu Bảng 1: Th ng số Tuổi trung bình ( X  SD) Kết 68,1 ± 8,9 Giới (n, %): Nam 65 (70,7) Nữ 27 (29,3) Th i gian phát bệnh ĐTĐ (năm) 7,2 ± 6,0 Kết xét nghiệm albumin niệu (n, %): MAU (+) MAC (+) 47 (56) MAU (-) 37 (44) Suy thận (n, %) Có 51 (55) Khơng 41 (45) Tổn thương tắc hoàn toàn ĐMV* (n, %) (* Huyết khối tắc hồn tồn mạn tính) 88 45 (48,9) TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Tuổi đối tượng nghiên cứu tương đối cao, nam nhi u nữ, th i gian phát ĐTĐ chưa nhi u, tổn thương thận > 50%, tổn thương ĐMV tắc hồn tồn khơng tắc hồn tồn tương đương Tính điểm cut-off ảng 2: Giá trị X  SD Hcy huyết tương nhóm chứng bình thư ng Th ng số Hcy (mol/l) X - SD X + SD 5,81 14,81 Lấy kết Hcy nhóm ngư i bình thư ng làm tham chiếu (giá trị X + SD) kết 14,81 μmol/l Như vậy, nồng độ trung bình Hcy huyết tương cao giá trị coi nồng độ Hcy tăng Biến chứng thận ảng 3: Liên quan nồng độ Hcy huyết tương với albumin niệu u in ni u MAU (+) MAC (+) (n = 47) MAU (-) (n = 37) p 17,76 ± 6,33 15,16 ± 5,09 < 0,05 Có 33 (70,2) 17 (45,9) Khơng 14 (29,8) 20 (54,1) < 0,05 OR = 2,77 (95%CI 1,03 - 7,53) Hcy (µmol/l) Trung bình Tăng Hcy n, (%) (MAU: microalbumin macroalbumin niệu) niệu; MAC: Huijberts CS (2005) thấy Hcy máu tăng có liên quan đến MAU ĐTĐ týp Trong ĐTĐ týp 2, yếu tố có giá trị đ tiên đốn biến chứng tim mạch thận, nhiên chế bệnh sinh chưa tìm [3] Trong nhi u nghiên cứu dịch t , MAU Hcy máu xem xét dấu hiệu m rối loạn hoạt động màng (endothelial) dự báo bệnh ĐMV Trong nghiên cứu ch ng tôi, nồng độ trung bình Hcy tỷ lệ tăng Hcy huyết tương nhóm MAU (+) MAC (+) cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm MAU (-) BN ĐTĐ có tăng nồng độ Hcy có nguy MAU (+) MAC (+) gấp 2,77 lần BN không tăng nồng độ Hcy (95%CI: 1,03 - 7,53) Kết tương tự nhi u nghiên cứu: nghiên cứu Hoorn kết luận: Hcy có th đóng vai tr sinh lý bệnh phát tri n MAU đưa ngư ng Hcy > 19 μmol/l tăng nguy MAU [4] Cho Eun Hee (2010) mối liên quan nồng độ Hcy huyết tương tiến tri n thành MAU (+) BN ĐTĐ; nồng độ Hcy > 14 µmol/l có mối liên quan với tăng đáng k nguy MAU (+), tăng mol/l Hcy có nguy tăng 80% tiến tri n MAU (+) [1] Một số nghiên cứu khác c ng 89 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 phát mối liên quan MAU có nguy phát tri n thành MAU (+) nồng độ Hcy BN ĐTĐ BN MAU với OR 5,1 (1,1 - 23,0) so với nồng độ bình thư ng, nồng độ Hcy > 19 µmol/l Hcy < 9,1 µmol/l [3] ảng 4: Liên quan nồng độ Hcy với tình trạng suy thận Su thận C (n = 51) Không (n = 41) p 19,35 ± 6,70 13,78 ± 3,97 < 0,01 Có 37 (72,5) 18 (43,9) Không 14 (27,5) 23 (56,1) < 0,01 OR = 3,38 (95%CI 1,41 - 8,07) Hcy (µmol/l) Trung bình Tăng Hcy n, (%) Hcy chuy n hóa chủ yếu thận Chức thận ảnh hưởng đến nồng độ Hcy huyết tương Trong nghiên cứu chúng tôi, nồng độ trung bình Hcy tỷ lệ tăng nồng độ Hcy nhóm có suy thận (mức lọc cầu thận ước tính ≥ 60 ml/phút) cao nhóm khơng suy thận có ý nghĩa thống kê: 19,35 ± 6,70 so với 13,78 ± 3,97 với p < 0,01 72,5% so với 43,9% với p < 0,01 Kết tương tự nghiên cứu George NW (1998): nồng độ Hcy huyết tương có mối tương quan thuận với nồng độ creatinin, có th liên quan trình chuy n hố Hcy với q trình chuy n hoá creatinin máu [10] Trong nghiên cứu này, BN ĐTĐ suy thận có nguy tăng nồng độ Hcy gấp 3,38 lần BN không suy thận (95%CI: 1,41 8,07) Đối với BN ĐTĐ, chức thận yếu tố định quan trọng nồng độ Hcy huyết tương Nhi u nghiên cứu chứng minh, không chức thận giảm kèm mức Hcy huyết tương tăng mà mức lọc cầu thận tăng mức độ Hcy huyết tương thấp bình thư ng Lý thận ngư i khơng tiết Hcy (bằng cách lọc cầu thận qua ống thận), nhiên cách giải thích chưa rõ ràng [3] Biến chứng ĐMV ảng 5: Liên quan nồng độ Hcy với tổn thương ĐMV Tắc ĐMV Tắc hoàn toàn (n = 45) Khơng tắc hồn tồn (n = 47) p 18,18 ± 6,89 15,61 ± 5,40 < 0,05 Có 29 (64,4) 26 (55,3) Không 16 (35,6) 21 (44,7) Hcy (µmol/l) Trung bình Tăng Hcy n, (%) > 0,05 Năm 2014, Schaffer A CS nghiên cứu 3.056 BN chụp ĐMV với tiêu 90 chu n xác định bệnh ĐMV có mạch h p > 50% Tác giả thấy tăng Hcy TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 liên quan có ý nghĩa thống kê với nguy bệnh ĐMV, OR = 1,081 (95%CI: 1,009 1,171, p = 0,02) độ nặng bệnh ĐMV; OR = 1,07 (95%CI: 1,01 - 1,16, p = 0,04) nh hưởng tăng Hcy (trên nồng độ trung vị 15,7) nguy bệnh ĐMV BN bị hội chứng ĐMV cấp OR = 1,83 (95%CI: 1,47 2,27, p < 0,001) BN ĐTĐ OR = 1,33 (95%CI: 0,89 - 1,96, p = 0,39) [7] Cơ chế Hcy th c đ y bệnh tim mạch c n chưa rõ ràng Một vài nghiên cứu gợi ý tăng nồng độ Hcy tác động lên trình xơ vữa động mạch huyết khối động mạch Tăng Hcy gây rối loạn chức nội mạc tăng stress oxy hóa tăng giải phóng oxyt nitric, suy giảm giãn mạch Hcy tăng mức kích thích tăng sinh tế bào trơn tổng hợp colagen, th c đ y làm dày lớp trung nội mạc Tăng Hcy c ng liên quan kích hoạt q trình hình thành huyết khối, tăng ngưng tập ti u cầu gây bất thư ng hệ thống đông máu Nồng độ Hcy cao c ng liên quan với tăng peroxid lipid [9] Nghiên cứu thấy nồng độ Hcy huyết tương nhóm BN có nhánh ĐMV tắc hồn tồn (huyết khối tắc mạn tính) cao nhóm tắc khơng hồn tồn có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ tăng nồng độ Hcy huyết tương nhóm BN có nhánh ĐMV tắc hồn tồn cao nhóm tắc khơng hồn tồn Tuy nhiên, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Có th c m u ch ng chưa đủ lớn đ tạo nên khác biệt có ý nghĩa thống kê ch ng tơi làm xét nghiệm Hcy lúc đói, nên bị b sót số trư ng hợp ĐMV tắc hồn tồn có Hcy đói bình thư ng, mà Hcy sau nghiệm pháp uống methionin tăng cao Nhi u nghiên cứu thấy nồng độ Hcy đói sau uống methionin đ u nguy độc lập liên quan đến bệnh ĐMV Hình 1: Đư ng cong ROC bi u thị giá trị dự báo biến cố hội chứng ĐMV cấp BN ĐTĐ týp nồng độ Hcy huyết tương Nghiên cứu cho thấy nồng độ Hcy huyết tương có giá trị dự báo hội chứng ĐMV cấp BN ĐTĐ, th diện tích đư ng cong nồng độ Hcy dự báo nguy hội chứng ĐMV cấp nhóm BN ĐTĐ đạt giá trị: Shomocystein = 0,722; 95%CI: 0,642 - 0,801, p < 0,01 Kết tương tự nghiên cứu Harish Rao B (2007) 273 BN: nồng độ Hcy nhóm có bệnh ĐMV cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (18,59 2,63 so với 11,69 2,8 μmol/l, p < 0,001) Tác giả so sánh giá trị ch n đoán bệnh ĐMV với yếu tố nguy khác thấy Hcy có độ nhạy cao (92,95%), độ đặc hiệu 86,32%, giá trị ch n đốn dương tính 90,06%, giá trị ch n đốn âm tính 90,18% độ 91 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 xác 90% so với yếu tố nguy khác Nguy mắc bệnh ĐMV Hcy cao (OR = 83,21), ĐTĐ (OR = 2,22), tăng huyết áp (OR = 6,46), h t thuốc (OR = 2,29) ti n sử gia đình bị ĐMV (OR = 1,71) Tác giả đưa đ xuất, nồng độ Hcy huyết tương dự báo tốt cho nguy bệnh ĐMV số yếu tố thông thư ng khác [2] KẾT LUẬN Nồng độ trung bình Hcy huyết tương nhóm BN có albumin niệu (+) cao nhóm albumin niệu (-), BN có suy thận cao nhóm khơng suy thận ĐMV tắc hồn tồn cao nhóm tắc khơng hồn tồn có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ tăng nồng độ Hcy huyết tương nhóm BN albumin niệu (+) cao nhóm albumin niệu (-) suy thận cao nhóm khơng suy thận có ý nghĩa thống kê Jager Agnes, Kostense Piet J, Nijpels Giel et al Serum Hcy levels are associated with the development of (micro)albuminuria The Hoorn Study Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001, 21, p.74-81 Ndrepepa G, Kastrati A, Braun S et al A prospective cohort study of predictive value of homocysteine in patients with type diabetes and coronary artery disease Clin Chim Acta 2006, 373 (1 - 2), pp.70-76 Sainani GS, Talwalkar PG, Wadia RS et al Hcy - its importance in vascular disease Hyperhomocysteinemia and its implications in atherosclerosis The Indian Scenario 2007, pp.11-20 Schaffer Alon, Verdoia Monica, Cassetti Ettore et al Relationship between Hcy and coronary artery disease Results from a large prospective cohort study Thrombosis Research 2014, pp.1-6 Sen Utpal, Tyagi Suresh C Hcy and TÀI LIỆU THAM KHẢO Cho Eun Hee, Kim Eun Hee Hcy as a risk factor for development of microalbuminuria in type diabetes Korean Diabetes Journal 2010, 34, pp.200-206 hypertension in diabetes: Does PPARγ have a regulatory role? PPAR Research 2010, pp 1-12 Soinio Minna, Marniemi Jukka, Laakso Markku et al Elevated plasma homocysteine Harish RB, Govindaraju V, Manjunath level is an independent predictor of coronary CN Risk prediction - Hcy in coronary heart heart disease events in patients with type disease Indian Journal of Clinical Biochemistry diabetes mellitus Ann Intern Med 2004, 140, 2007, 22 (1), pp.18-21 pp.94-100 Huijberts MS, Becker A, Stehouwer CD 10 Welch George N, Loscalzo Joseph Hcy and vascular disease in diabetes: a double Hcy and atherothrombosis The New England hit? Clin Chem Lab Med 2005, 43 (10), Journal of Medicine 1998, 338 (15), pp.1043- pp.993-1000 1050 92 ... nhóm chứng: ti n vậy, nghiên cứu thực ĐTĐ hay ĐTĐ, mắc bệnh cấp với mục tiêu: Khảo sát liên quan tính nồng độ Hcy huyết tương với biến chứng thận, tổn thương ĐMV BN ĐTD týp có hội chứng ĐMV cấp. .. so với 13,78 ± 3,97 với p < 0,01 72, 5% so với 43,9% với p < 0,01 Kết tương tự nghiên cứu George NW (1998): nồng độ Hcy huyết tương có mối tương quan thuận với nồng độ creatinin, có th liên quan. .. dự báo biến cố hội chứng ĐMV cấp BN ĐTĐ týp nồng độ Hcy huyết tương Nghiên cứu cho thấy nồng độ Hcy huyết tương có giá trị dự báo hội chứng ĐMV cấp BN ĐTĐ, th diện tích đư ng cong nồng độ Hcy