ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN BỆNH NHÂN điều TRỊ NGOẠI TRÚ tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮTAHR Airway hyperresponsiveness Tăng phản ứng đườngthở ATS American Thoracic Society Hiệp hội lồng ngực Mỹ EA Eosinophilic asthma Hen tăng bạch cầu ái toan ENOS

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGÔ THỊ OANH

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ KIÓM SO¸T HEN PHÕ QU¶N BÖNH NH¢N §IÒU TRÞ NGO¹I TRó

T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành : Nhi Khoa

LUẬN VĂN BÁC SĨ CAO HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS NGUYỄN THỊ DIỆU THÚY

HÀ NỘI – 2017

Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội Xin cảm ơn KhoaMiễn Dịch - Dị ứng - Khớp, Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo mọi điềukiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và tiến hành nghiêncứu.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy, người thầy hướng dẫn của tôi Tôi vô cùng biết ơn Cô vì đã giới thiệu

cho tôi một đề tài rất hấp dẫn, bổ ích và mới mẻ Cô đã tận tình chỉ bảo, dẫndắt tôi từ lúc chuẩn bị đề cương nghiên cứu đến khi hoàn thành luận văn Tôi

sẽ luôn ghi nhớ sự kiên nhẫn, nhiệt tình của Cô qua mỗi buổi thảo luận vàtìm kiếm tài liệu tham khảo

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tất cả các Thầy Cô trong hộiđồng chấm luận văn, đã dành thời gian đọc và cho tôi những đóng góp vôcùng quý báu để hoàn chỉnh luận văn này

Xin gửi lời cảm ơn tới tất cả bệnh nhi và người chăm sóc trẻ đã tham giavào trong nghiên cứu Không có sự hiện diện của họ, không có sự kiên nhẫn vàkhông có sự chân thành chia sẻ của họ, tôi sẽ không hoàn thành được đề tàinày

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình tôi, những người luôn làđiểm tựa cho tôi không chỉ trong thời gian qua Cảm ơn bạn bè tôi - nhữngngười đã chia sẻ với tôi những tri thức mới và cho tôi sức mạnh để vượt quamọi khó khăn

Hà Nội, ngày 28 tháng 11 năm 2017

Học viên

Ngô Thị Oanh

Tôi là Ngô Thị Oanh, học viên cao học khóa 24 Trường Đại học Y Hà

Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy.

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, Ngày 28 tháng 11 năm 2017

Người viết cam đoan

Ngô Thị Oanh

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AHR Airway hyperresponsiveness (Tăng phản ứng đườngthở)

ATS American Thoracic Society (Hiệp hội lồng ngực Mỹ)

EA Eosinophilic asthma (Hen tăng bạch cầu ái toan)

ENOS Endothelial cell nitric oxide

synthase Men Nitric Oxit tế bàonội mô

FENO Fractional exhaled Nitric

oxide Nồng độ Nitric Oxitkhí thở ra

FEV1 Forced expiratory volume in 1 second

Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiênFVC Forced vital capacity (Dung tích sống thở mạnh)

GINA Global Initiative for Asthma

Chiến lược toàn cầu về phòng chống hen phế quản

INOS Inducible nitric oxide synthases

Men Nitric Oxit synthase cảmứng

LABA Longacting beta - 2 agonist

Nhóm chủ vận beta-2 tác dụng kéo dài

Hen không tăng bạch cầu ái toan

NO Nitric oxide (Nitric Oxit)

NOS Nitric oxide synthases (Men Nitric Oxit)

PEF Peak Expiratory Flow (Lưu lượng đỉnh)

PPB Parts per billion (Phần tỷ)

SABA Short acting beta - 2 agonist

(Nhóm chủ vận beta-2 tác dụng ngắn)

SD Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

SVC Slow vital capacity (Dung tích sống thở chậm) TNF- α Tumor necrosis factor α ( Yếu tố hoại tử u α)

VC Vital capacity (Dung tích sống)

WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) ATC Asthma control test

C- ACT Chidhood Asthma control test

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Khái niệm hen phế quản 3

1.2 Dịch tễ học của HPQ 4

1.3 Cơ chế bệnh sinh HPQ 5

1.3.1 Viêm đường thở 5

1.3.2 Tăng phản ứng đường thở 8

1.3.3 Tắc nghẽn đường thở 9

1.3.4 Tái tạo lại cấu trúc đường thở 9

1.4 Vai trò Nitric Oxit trong khí thở ra ở trẻ em 10

1.4.1 Nguồn gốc NO trong khí thở ra 11

1.4.2 Hoạt động của các NOS 13

1.4.3 Vị trí của NOS trong cơ thể 14

1.4.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ FeNO 15

1.4.5 Vai trò của nồng độ Nitric Oxit khí thở ra 18

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 23

2.1.2 Thời gian nghiên cứu 23

2.1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 23

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ 23

2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi 23

2.3 Phương pháp nghiên cứu 25

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.4 Biến số, chỉ số, kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu 33

2.5 Xử lý số liệu 34

2.6 Đạo đức nghiên cứu 35

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1.Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 36

3.2 Kết quả đánh giá mức độ kiểm soát HPQ theo nồng độ FeNO và ACT 39

3.3.Yếu tố ảnh hưởng đến kết quả đánh giá mức độ kiểm soát HPQ theo FeNO 47

Chương 4 BÀN LUẬN 55

4.1.Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 55

4.1.1 Tuổi 55

4.1.2 Giới 55

4.1.3 Tiền sử dị ứng của gia đình 55

4.1.4 Đặc điểm dị ứng đối tượng nghiên cứu 56

4.1.5 Đặc điểm chức năng hô hấp của các đối tượng tham gia vào nghiên cứu 57

4.2.Đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản bằng đo nồng độ oxit nitric trong khí thở ra và điểm ACT 58

4.2.1.Vai trò điểm ACT trong kiểm soát HPQ 58

4.2.2 Vai trò nồng độ FeNO trong kiểm soát HPQ 58

4.2.3 So sánh mức độ kiểm soát hen theo nồng độ FeNO và theo điểm ACT 59

4.2.4 Mối tương quan giữa điểm ACT và nồng độ FeNO 59

4.3 Yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ FeNO trong kiểm soát hen 60

4.3.1 Chỉ số nhân chắc 60

4.3.2 Tiền sử dị ứng 61

4.3.3.Liên quan giữa nồng độ FeNO với nồng độ IgE toàn phần và bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi 62

4.3.4 Liên quan giữa nồng độ FeNO với việc dùng thuốc 63

KẾT LUẬN 65

KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Đặc trưng của 3 đồng dạng nitric oxide synthatase 12Bảng 3.1.Chức năng hô hấp của nhóm nghiên cứu 39Bảng 3.2 Kiểm soát HPQ theo FeNO và ACT 41Bảng 3.3 : Mối tương quan FeNO với chức năng hô hấp trong nhóm

nghiên cứu 43Bảng 3.4 : Mối tương quan FeNO với chức năng hô hấp trong nhóm HPQ 45Bảng 3.5: Mối tương quan FeNO với chức năng hô hấp trong nhóm không dự

phòng 46Bảng 3.6 Mối tương quan nồng độ FeNO với chỉ số nhân trắc 47Bảng 3.7 Mối tương quan nồng độ FeNO với nồng độ IgE 50Bảng 3.8.Mối tương quan FeNO với bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi 51Bảng 3.9 : Liên quan nồng độ FeNO với thời gian dùng thuốc 54

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Giới tính 36

Biểu đồ 3.2 Phân nhóm đối tượng nghiên cứu 36

Biểu đồ 3.3 Tiền sử dị ứng gia đình 37

Biểu đồ 3.4: Tiền sử cơ địa dị ứng 37

Biểu đồ 3.5: Đặc điểm dị ứng dị nguyên hô hấpcủa các trẻ trong nghiên cứu38 Biểu đồ 3.6:Tỷ lệ dị ứng với dị nguyên đường hô hấp 38

Biểu đồ 3.7:Tình trạng kiểm soát hen qua thang điểm ACT của bệnh nhân trong nghiên cứu 39

Biểu đồ 3.8: Nồng độ FeNO của bệnh nhân trong nghiên cứu 40

Biểu đồ 3 9: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và điểm kiểm soát ACT nhóm nghiên cứu 41

Biểu đồ 3 10: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và điểm kiểm soát ACT nhóm đang được dự phòng HPQ 42

Biểu đồ 3.11: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và điểm kiểm soát hen ACT ở nhóm mới chẩn đoán và nhóm bỏ dự phòng HPQ 43

Biểu đồ 3.12: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và % FEV1 ở nhóm nghiên cứu 44

Biểu đồ 3.13: Mối tương quan giữa điểm ACT và % FEV1 ở nhóm nghiên cứu 44

Biểu đồ 3.14: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và % FEV1 ở nhóm dự phòng HPQ 45

Biểu đồ 3.15: Mối tương quan giữa điểm ACT và % FEV1 ở nhóm dự phòng HPQ 46

Biểu đồ 3.16: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và tuổi ở nhóm dự phòng HPQ 47

Biểu đồ 3.18: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và chiều cao ở nhóm dự

phòng HPQ 48Biểu đồ 3.19: Nồng độ FeNO trong nhóm được làm test lảy da dị nguyên

hô hấp 49Biểu đồ 3.20: Nồng độ FeNO trong nhóm có tiền sử gia đình dị ứng 50Biểu đồ 3.21: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và nồng độ IgE ở nhóm

dự phòng HPQ 51Biểu đồ 3.22: Mối tương quan nồng độ FeNO với giá trị tuyệt đối bạch cầu

trong nhóm nghiên cứu chung 52Biểu đồ 3.23: Mối tương quan nồng độ FeNO với giá trị tuyệt đối bạch cầu

ưa acid trong nhóm dự phòng HPQ 53Biểu đồ 3.24: Mối tương quan nồng độ FeNO với giá trị tuyệt đối bạch cầu

ưa acid trong nhóm không dự phòng HPQ 53Biểu đồ 3.25: Liên quan nồng độ FeNO với việc dùng thuốc 54

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế tổng hợp oxit nito 12Hình 1.2 Sự sản xuất khí NO từ các tế bào viêm và biểu mô đường dẫn khí 14Hình 2.1 : Máy HypAir FeNO của hãng Medisoft 32

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp bệnh

có thêt gặp ở mọi lứa tuổi và có xu hướng gia tăng ở các nước đang pháttriển, đặc biệt là trẻ em[1]

Theo báo cáo của Chiến lược Toàn cầu về phòng chống hen phế quản(GINA) đã chỉ ra HPQ gây ảnh hưởng đến gần 300 triệu người trên toàn thếgiới và số người mắc bệnh vào năm 2025 ước tính lên đến 400 triệu người[1] Ở Việt nam theo Nguyễn Năng An ước tính khoảng 4 triệu người đượcchẩn đoán mắc hen [2] Theo điều tra năm 2011 ở Mỹ có hơn 10 triệu bệnhnhân dưới 18 tuổi được chẩn đoán mắc HPQ (14%) và 6,8 triệu đã mắc HPQ

từ trước (9%) [3]

Mặc dù có những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, bệnh HPQ vẫn làgánh nặng kinh tế cho các quốc gia trên thế giới, đặc biệt là các nước đang pháttriển Ngày nay, với sự hiểu biết ngày càng nhiều hơn về sinh lý bệnh của HPQ

và sự ra đời của nhiều loại thuốc dự phòng đã giúp các bác sỹ lâm sàng chuyển

từ mục tiêu điều trị cơn kịch phát sang mục tiêu kiểm soát tốt được bệnh HPQ[4] Có nhiều công cụ giúp đánh giá mức độ kiểm soát HPQ, trong đó bộ câuhỏi đánh giá kiểm soát hen (Asthma control test- ACT) dễ thực hiện, giúp đánhgiá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ từ 4 tuổi trở lên Tuy nhiên nhược điểm của bộcâu hỏi này là không phản ánh khách quan mức độ viêm đường thở và còn phụthuộc vào chủ quan nhận thức của bệnh nhân và gia đình bệnh nhân [5] Đonồng độ NO trong khí thở ra (Fractional exhaed Nitric oxide - FeNO) là mộtphương pháp thăm dò không xâm nhập được sử dụng rộng rãi trên thế giớihiện nay để đánh giá tình trạng viêm đường thở, phương pháp này có thể thựchiện trên trẻ lớn hơn 5 tuổi vì cần có sự phối hợp tốt ở trẻ Hiệp hội lồngngực Mỹ (ATS) đã đưa ra hướng dẫn thực hành lâm sàng đánh giá vai trò củaFeNO trong đó khẳng định FeNO liên quan với viêm đường hô hấp có tăng

bạch cầu ái toan, cho phép dự đoán khả năng đáp ứng với điều trị bằngCorticosteroid và có thể hỗ trợ chẩn đoán HPQ Nồng độ FeNO còn được sửdụng để giám sát tình trạng viêm đường hô hấp trong HPQ[6]

Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em giúp các thầy thuốc có phác

đồ điều trị và dự phòng phù hợp Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu vai trò của Feno trong đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản trẻ em” với 2 mục tiêu:

1 So sánh kết quả đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản bằng đo nồng độ oxit nitric trong khí thở ra và điểm ACT.

2 Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả đánh giá mức độ kiểm soát hen bằng đo nồng độ oxit nitric trong khí thở ra.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Khái niệm hen phế quản

Hen phế quản được mô tả gồm một tập hợp các triệu chứngkhò khè, ho, nặng ngực, khó thở có liên quan với sự thay đổi haycản trở của luồng không khí Tuy nhiên không có triệu chứng lâmsàng hoặc xét nghiệm đơn độc nào đủ để chẩn đoán xác định HPQ

Đã có nhiều nỗ lực để đạt được một sự đồng thuận trong định nghĩacủa HPQ bao gồm các khía cạnh lâm sàng, dịch tễ học và sinh bệnhhọc của bệnh này

Tổ chức y tế thế giới (WHO) định nghĩa [7]: Hen phế quảnxảy ra ở tất cả các lứa tuổi nhưng thường bắt đầu từ thời thơ ấu.Bệnh được đặc trưng bởi tổn thương tái diễn của giảm chức năng

hô hấp và khò khè với mức độ nặng và tần suất khác nhau giữa cácbệnh nhân.Trong cùng một bệnh nhân, các triệu chứng có thể xuấthiện trong vài giờ hoặc vài ngày.Tình trạng này dẫn đến viêm cácđường dẫn khí và ảnh hường đến sự nhạy cảm của các tận cùngthần kinh làm chúng dễ bị kích thích Khi bị tác động, đường dẫnkhí viêm phù nề gây hẹp và giảm luồng khí vào, ra khỏi phổi

Định nghĩa về HPQ theo GINA 2016 [8]: Hen phế quản làmột bệnh lý đa dạng, thường đặc trưng bởi viêm đường thở mạntính Hen phế quản được định nghĩa bởi sự hiện diện của tiền sử cócác triệu chứng hô hấp như khò khè, khó thở, nặng ngực và ho, cáctriệu chứng này thay đổi theo thời gian về cường độ, cùng với sựgiới hạn luồng khí thở ra dao động

Định nghĩa này được xác lập bởi sự đồng thuận, dựa trênviệc xem xét các triệu chứng điển hình của HPQ và những khácbiệt với các tình trạng hô hấp khác

Triệu chứng và giới hạn luồng khí có thể biến mất tự nhiênhoặc do thuốc và có thể đôi lúc không hề xuất hiện trong hàng tuầnhoặc hàng tháng liền Mặt khác bệnh nhân có thể bị các đợt kịchphát hen, đe dọa mạng sống, tăng gánh nặng đáng kể lên gia đình vàcộng đồng Hen đặc trưng bởi phản ứng quá mức của đường thở vớikích thích trực tiếp hoặc gián tiếp và các triệu chứng viêm mạn tínhđường thở Các đặc điểm này thường tồn tại, ngay cả khi các triệuchứng không còn hoặc chức năng hô hấp bình thường, nhưng có thểtrở lại bình thường sau khi điều trị [8]

1.2 Dịch tễ học của HPQ

Theo các nghiên cứu dịch tễ học, có khoảng 300 triệu ngườimắc HPQ trên toàn thế giới Ở các nước phát triển (Mỹ, Anh,Australia, New Zealand) tỷ lệ mắc hen cao hơn nhiều lần so vớicác nước đang phát triển [1]

Báo cáo kết quả giai đoạn ba của Nghiên cứu trên toàn cầu

về Hen phế quản và dị ứng ở trẻ em (ISAAC) cho thấy tỷ lệ mắcHPQ và mức độ nặng của các triệu chứng HPQ ở trẻ em rất thayđổi và có sự khác biệt giữa các quốc gia, khu vực [9] Nghiên cứuđược tiến hành trên 798685 trẻ em từ 13- 14 tuổi tại 233 trung tâm

ở 97 quốc gia, và 388811 trẻ em 6-7 tuổi từ 144 trung tâm ở 61quốc gia, vào giai đoạn 2000 và 2003 Đây là một nghiên cứu cóquy mô rộng lớn Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ khò khè trong 12 thángqua (khò khè hiện tại) dao động từ 0,8% ở Tây Tạng (Trung Quốc)đến 32,6% ở Wellington (New Zealand) ở độ tuổi 13-14 tuổi, và từ

2,4% ở Jodhpur (Ấn Độ) đến 37,6% ở Costa Rica ở lứa tuổi 6-7tuổi.

Ở một số nước phát triển như Mỹ mặc dù các dịch vụ chămsóc y tế rất tốt nhưng tỷ lệ mắc HPQ cũng không nhỏ Theo điều tranăm 2011 cho thấy có hơn 10 triệu bệnh nhân dưới 18 tuổi đượcchẩn đoán mắc HPQ (14%) và 6,8 triệu người đã từng mắc HPQ(9%) [3] Tại Mỹ, tỷ lệ mắc HPQ ở trẻ em dưới 18 tuổi thay đổi từ5,5 % ở Georgia đến 18% ở khu vực Columbia [3]

Theo thống kê năm 2013 của Trung tâm phòng chống và Kiểm soátbệnh tật Mỹ (CDC) nữ giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nam giới (8,3% so với6,2%) Tỷ lệ mắc bệnh giữa các chủng tộc cũng có sự khác biệt đáng kể,người da đen có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất 9,9%, người da trắng có tỷ lệ mắc là7,4%, tiếp theo là nhóm người gốc Tây Ban Nha và các nhóm khác với tỷ lệ5,9% và 5,8% [10]

Ở Việt Nam, theo Trần Thúy Hạnh và Nguyễn Văn Đoàn (2011), khitiến hành khảo sát tại 7 tỉnh thành, đại diện cho 7 vùng miền sinh thái và địa

lý trong cả nước là Nam Định, Tuyên Quang, Nghệ An, Khánh Hòa, BìnhDương, Gia Lai và Tiền Giang nhận thấy độ lưu hành HPQ ở Việt Nam là3,9%, trong đó độ lưu hành hen ở trẻ em là 3,2% và ở người lớn là 4,3%.Nam giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nữ giới, tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là 1,63 và

ở người lớn là 1,24 Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%) và thấpnhất ở Bình Dương (1,5%) tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn 20 nămqua, từ 2,5% năm 1981 lên 5% như hiện nay [11]

1.3 Cơ chế bệnh sinh HPQ

HPQ là bệnh lý viêm phức hợp của đường hô hấp đặc trưng bởi tìnhtrạng viêm và thay đổi cấu trúc, tăng phản ứng đường thở, tắc nghẽn sự lưuthông khí Viêm đường thở được xem là đặc trưng cơ bản của HPQ [12]

1.3.1 Viêm đường thở

Viêm đường thở được biểu hiện ở cả hen dị ứng và hen không dị ứng

và viêm gặp ở tất cả các mức độ hen [12] Câu hỏi được đặt ra là những bệnhnhân HPQ ở các mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau haykhông? Các nghiên cứu hiện tại cho thấy có sự không đồng nhất của viêmđường thở trong HPQ

Ở người lớn mắc hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tậptrung bất thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, tế bào lympho, tế

bào mast, bạch cầu ưa bazơ, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi

cơ ở thành phế quản [9] Các kiểu hình khác nhau có thể được xác định bởi sự

có mặt hay vắng mặt của các bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính.Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân hen dai dẳng ở người lớn, một số bệnhnhân có triệu chứng hen dai dẳng có tình trạng viêm đường thở không khácbiệt với người khỏe mạnh [13] Các yếu tố khởi phát hen khác nhau có thểgây đáp ứng viêm đường thở khác nhau, tác nhân dị ứng gây ra đáp ứngviêm tăng bạch cầu ái toan, nhiễm virus gây đáp ứng viêm tăng bạch cầu

đa nhân trung tính

Các nghiên cứu mới nhất xác định có ít nhất hai loại viêm đường thởtrong bệnh hen phế quản là tăng bạch cầu ái toan trong đờm gọi là hen tăngbạch cầu ái toan và không tăng bạch cầu ái toan trong đờm gọi là hen khôngtăng bạch cầu ái toan

Hen tăng bạch cầu ái toan.

Bạch cầu ái toan là những bạch cầu hạt có nhân và các hạt bào tương

chuyển sang màu đỏ cam khi nhuộm eosin, chúng được sinh ra từ tủy xương.

Sự biệt hóa của bạch cầu ái toan dưới ảnh hưởng của các cytokine Cáccytokine giải phóng ra từ các tế bào lympho T hoạt động như IL-5, hoạt hóa

và kéo dài sự sống của các bạch cầu ái toan

Bạch cầu ái toan là những tế bào viêm đặc trưng trong viêm đườngthở của bệnh hen phế quản Bạch cầu ái toan có thể tiết ra rất nhiều cáccytokine tiền viêm khác nhau và các chất trung gian này đóng vai trò quantrọng trong tiến triển của quá trình viêm Đó là các protein hạt cơ bản, một

số protein có tính chất hoạt động giống enzyme Bạch cầu ái toan cũng tạo

ra các chemokine, cytokine, fibrogenic, leucotriene, yếu tố tăng trưởng, cácchất trung gian lipid [cysteinyl leukotriene, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai tròchính trong cơ chế bệnh học của HPQ và các tình trạng viêm dị ứng khác

Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh rằng bạch cầu ái toankích thích sự giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơnđường thở, tăng phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn

sự lưu thông khí [14]

Bạch cầu ái toan hiếm khi có trong đờm ở người bình thường, tuynhiên tăng bạch cầu ái toan thường thấy trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửaphế quản, mô đường thở ở bệnh nhân HPQ

Bạch cầu ái toan có trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợtcấp của hen nhiều hơn so với trẻ khỏe mạnh Số lượng bạch cầu ái toantrong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình trạng hen dị ứng

so với nhóm chứng khỏe mạnh

Số lượng bạch cầu ái toan tăng đáng kể ở những bệnh nhân HPQ mức

độ nặng so với HPQ mức độ nhẹ và trung bình, nhưng không có sự khác biệtgiữa nhóm HPQ mức độ nhẹ và trung bình [15]

Những bệnh nhân điều trị bằng corticoid có giảm đáng kể số lượngbạch cầu ái toan và cải thiện các triệu chứng lâm sàng [16]

Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnhhọc của HPQ Đếm số lượng bạch cầu ái toan trong đờm hữu ích cho chẩnđoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và mức độ kiểm soát hen

Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA)

Kiểu hình hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi xuất hiệntriệu chứng lâm sàng và tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiệnbạch cầu ái toan trong đờm Theo tác giả Douwes, chỉ có 50% các trườnghợp hen có tình trạng viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan NEA thườnggặp và tồn tại trong tất cả các mức độ hen [17] Gibson và cộng sự nghiêncứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai dẳng, có 59% các trườnghợp không có bạch cầu ái toan trong đờm Tuy nhiên, tăng số lượng bạch

cầu trung tính và IL-8 quan sát thấy ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu

ái toan [18]

Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn mộtnửa bệnh nhân không tăng bạch cầu ái toan trong đờm [19] Ở người lớn,NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấpliên quan với tăng số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò trong

sự thâm nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở Nghiên cứucủa Anees ở những bệnh nhân hen do nghề nghiệp thấy tăng đại thực bàotrong đờm ở bệnh nhân NEA cao hơn so với bệnh nhân EA khi phơi nhiễmvới công việc

Một phần ba trẻ em hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12 tháng khò khè

có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế quản, phản ánhtình trạng nặng Một nghiên cứu khác chỉ ra rằng những trẻ lớn có hen mức

độ nặng, đáp ứng kém với corticoid có liên quan với tình trạng viêm khôngtăng bạch cầu ái toan, không thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm [20]

Cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được hiểu biếtđầy đủ Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào masttrong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào cơchế của tăng phản ứng đường thở trong hen phế quản không tăng bạch cầu áitoan

Các tế bào có vai trò trong NEA bao gồm bạch cầu trung tính và đạithực bào Xét nghiệm đờm dựa trên sự có mặt hay vắng mặt của các bạchcầu ái toan, bạch cầu trung tính, đại thực bào là cần thiết để xác định cáckiểu hình viêm đường thở khác nhau ở trẻ em hen phế quản

1.3.2 Tăng phản ứng đường thở (AHR)

Các nghiên cứu chỉ ra có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến triểnAHR ở trẻ em, trong đó cơ địa dị ứng là yếu tố chính của AHR ở trẻ có hoặckhông có tiền sử khò khè hay HPQ Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa

dị ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà [22]

Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua

có thể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể do giảm khẩu kính đườngthở, dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở

1.3.3 Tắc nghẽn đường thở

Viêm đường thở, tắc nghẽn sự lưu thông khí và tăng phản ứng đườngthở là các đặc điểm chính của hen phế quản Trên lâm sàng, sự tắc nghẽn lưuthông khí có thể hồi phục hoặc không hồi phục, HPQ ở trẻ nhỏ thường hồiphục hoàn toàn, một số trẻ em hoặc người lớn mắc HPQ, sự tắc nghẽn lưuthông khí có thể không hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần [23]

1.3.4 Tái tạo lại cấu trúc đường thở

Các thay đổi về tế bào học và mô học trong cấu trúc đường thở có thểgiải thích tình trạng giảm chức năng phổi theo thời gian ở bệnh nhân HPQ

Sự tái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào dưới biểu mô, xơ hóa lớp nội mô,tăng số lượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản vàphì đại lớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy [24]

Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở có thể xảy ra ở các mức độ hen Tăngsản các tế bào dưới biểu mô và lắng đọng collagen nội mô cũng có thể xảy ra

ở bệnh nhân hen nhẹ Sự tăng cơ trơn đường thở và thể tích tuyến thườngxảy ra ở bệnh nhân hen nặng Mặc dù độ dầy của thành đường thở thay đổi ởtừng cá thể, nhưng ở bệnh nhân hen thường tăng hơn so với trẻ khỏe mạnh

Trong hen phế quản, người ta tìm thấy bằng chứng của sự thay đổi cấutrúc đường thở trong các mảnh sinh thiết (sự lắng đọng collagen trên lớpmàng đáy) Hậu quả của nó bao gồm hẹp đường thở hồi phục không hoàntoàn, AHR, phù nề đường thở, tăng bài tiết chất nhầy gây ra các triệu chứnglâm sàng như khó thở, khò khè, khạc đờm Sự thay đổi này có thể góp phần

là nguyên nhân gây tử vong do tắc nghẽn đường thở, hậu quả của co thắt cơtrơn, phù nề, tăng tiết đờm Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở được xem

là nguyên nhân dẫn đến tắc nghẽn lưu thông khí không hồi phục, tăng AHR

và cơn hen nặng Khí dung corticoid liều cao có thể làm giảm số lượng các tếbào viêm và một số thành phần tham gia vào sự thay đổi cấu trúc đường thởnhư sự dày lên của lớp màng đáy, các mạch máu ở thành đường thở,corticoid khí dung liều thấp chỉ tác động lên sự thâm nhiễm tế bào đường thở[25]

Viêm đường thở là đặc tính chính của hen phế quản, hen trẻ em vàngười lớn có những điểm chung nhưng cũng có những điểm khác nhau Henkhông tăng bạch cầu ái toan thường gặp và đáp ứng kém với điều trịcorticoid ở người lớn, hen không tăng bạch cầu ái toan ở trẻ em chưa đượchiểu biết đầy đủ Cần có thêm nhiều nghiên cứu về viêm đường thở ở trẻ emhen để hiểu rõ hơn về sinh lý bệnh học cũng như đáp ứng điều trị ở bệnhnhân hen phế quản

1.4 Vai trò Nitric Oxit trong khí thở ra ở trẻ em

Nitric oxit (NO) là một phân tử khí ban đầu được xem là có liên quanđến tình trạng sức khỏe do hình thành từ quá trình đốt cháy nhiên liệu hóathạch và gây ô nhiễm môi trường Tuy nhiên, quan điểm này đã được thayđổi rất nhiều kể từ năm 1987 khi các nhà khoa học phát hiện ra rằng các gốc

tự do NO là yếu tố giúp cân bằng nội mô không đặc hiệu Hiện nay người tabiết được rằng NO đóng vai trò quan trọng trong hầu hết các hệ thống cơquan của cơ thể người

Trong hệ thống hô hấp, NO điều hòa trương lực mạch máu và trươnglực phế quản (thúc đẩy sự giãn nở của mạch máu và đường hô hấp), tạo điềukiện cho các nhịp chuyển động phối hợp của các tế bào biểu mô lông rung vàhoạt động như một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng cho tế bào thần kinhgiao cảm và phó giao cảm trong thành phế quản [26] Phân tử này có thểđược phát hiện trong khí thở ra (FeNO) và nó rất thay đổi tùy theo tình trạngsức khỏe và tình trạng bệnh tật

1.4.1 Nguồn gốc NO trong khí thở ra

Trong các hệ thống sinh học, NO được hình thành bởi hoạt độngcủa một trong những đồng dạng của các enzym tổng hợp NO [enzymesynthase nitric oxide (NOS)] Ba đồng dạng đã được xác định và được gọitên [27]:

Loại I hoặc NOS tế bào

thầnkinh(nNOS)

Loại II hoặc NOS cảm ứng (iNOS)

Loại III hoặc NOS tế bào nội mô

(eNOS)

Các đặc trưng của ba loại enzym NOS được trình bày trong bảng dướiđây:

Bảng 1.1: Đặc trưng của 3 đồng dạng nitric oxide synthatase

Tên enzyme Tên gen

Vùng nhiễm sắcthể và kíchthước gen (kpb)

Loại tế bào nơienzyme được xácđịnh đầu tiên

Điềuchỉnhbởi dòngchảy

Ca++Type I, (nNOS) NOS1 12q; >100 Tế bào thần kinh CóType II, (iNOS) NOS2 17cen-q; 37 Đại thực bào KhôngType III,

(eNOS)

Mặc dù các enzym là các protein riêng biệt được mã hóa bởi các gentrên các nhiễm sắc thể khác nhau, cả ba đều xúc tác cho sự kết hợp củanitơ guanidino của axit amin arginine với oxy phân tử, sinh ra NO vànước (hình 1.1) [28]

Hình1.1 Cơ chế tổng hợp oxit nito (NO)

Nguồn gốc chính xác của NO trong khí thở ra ban đầu không rõ ràng,bởi oxit nitric được hình thành bởi nhiều cơ chế, do các loại tế bào khác nhautổng hợp nên.

Nghiên cứu ban đầu cho rằng NO trong khí thở ra bằng miệng là NO

có nguồn gốc từ các xoang, như xoang mũi có chứa nồng độ NO cao (> 1000ppb) hay về cơ bản tất cả NO trong khí thở ra ở các cá nhân khỏe mạnh bắtnguồn từ đường hô hấp trên, chỉ một phần nhỏ bắt nguồn từ đường hô hấpdưới [29] Tuy nhiên, các nghiên cứu sau này sử dụng kỹ thuật nội soi phếquản để cô lập khí thở từ đường hô hấp dưới đã chứng minh rằng nồng độ

NO trong khí thu được từ đường hô hấp dưới cao hơn khi so sánh với lượngkhí NO thu được khi thở ra bằng miệng [30]

Vì vậy, hiện nay các nhà khoa học thống nhất rằng phần lớn các NO khíthở ra bắt nguồn từ đường hô hấp dưới Mô hình toán học sử dụng đồng thời

cả ghi âm độ phân giải cao của eNO và tốc độ dòng chảy cho thấy phần lớncác NO được sản xuất từ các các tế bào biểu mô đường hô hấp trung tâm lớn[31]

1.4.2 Hoạt động của các NOS

Mặc dù cả ba đồng dạng của NOS xúc tác các phản ứng tương tựnhau, nhưng quy định về hoạt động của các enzym này xảy ra thông qua cácquá trình riêng biệt Cả nNOS và eNOS thường tổ chức hoạt động và sảnxuất số lượng nhỏ NO phụ thuộc vào những thay đổi nồng độ canxi trong tếbào Ngược lại, iNOS liên kết canxi rất chặt chẽ do đó chức năng của nókhông bị ảnh hưởng bởi các dòng canxi trong phạm vi sinh lý Tuy iNOSkhông hoạt động trong hầu hết các trường hợp nhưng nó được thấy trongbiểu mô đường hô hấp bình thường và bệnh nhân hen [32], [33] Các nghiêncứu chỉ ra rằng iNOS có khả năng tạo ra một lượng lớn NO khi phiên mãđược điều chỉnh bởi cytokine viêm, như yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α),

interleukin 1 beta (IL-1 β), interferon gama (IFN-γ), IL-4, ), interferon gama (IFN-γ), IL-4, ), IL-4, và IL-13 [27],[34] Bằng chứng in vitro cho thấy sự điều chỉnh này có thể mất đi khi xuấthiện corticoid trong ống nghiệm [35] Ngoài ra sự điều chỉnh này cũng mất

đi bởi sự có mặt của corticoid trong cơ thể [33]

Hình 1.2 Sự sản xuất khí NO từ các tế bào viêm và biểu mô đường dẫn khí

1.4.3 Vị trí của NOS trong cơ thể

Các vùng tế bào nơi lưu giữ các đồng dạng NOS khác nhau trong hệthống hô hấp đã được xác định bằng sử dụng kỹ thuật lai tạo miễn dịch vàDNA Trong phổi người, nNOS được khu trú từ các tế bào biểu mô đường

hô hấp đến các dây thần kinh dưới niêm mạc [36]

ENOS tồn tại trong các lớp nội mạc của tất cả các loại mạch máu vàtrong các tế bào biểu mô phổi nhưng nó có rất ít hoặc không có trong các tếbào nội mô của các động mạch phổi [29]

INOS đã được ghi nhận ở các tế bào biểu mô đường hô hấp và khi loại

bỏ các tế bào này người ta thấy có sự mất đi nhanh chóng của iNOS, sự xuất

hiện của iNOS cũng phụ thuộc vào điều kiện và các yếu tố hiện diện trongđường thở [32] Các nghiên cứu khác cho thấy iNOS tăng bởi các cytokineviêm và bị ức chế bởi corticoid Điều đó cung cấp bằng chứng gián tiếp rằnghoạt động của iNOS trong tế bào biểu mô đường hô hấp là nguồn gốc gâytăng NO gặp trong HPQ.

1.4.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ FeNO

1.4.4.1.Các yếu tố về nhân trắc học

Giới tính: Nhiều nghiên cứu khác nhau trên số lượng quần thể lớn của

cùng một chủng tộc cho thấy không có mối liên quan giữa FeNO và giới,một số nghiên cứu khác cho rằng nữ có nồng độ FeNO thấp hơn nam giới cóthể do chiều cao nữ thấp hơn nam nên diện tích cơ thể thấp hơn [37]

Chiều cao: FeNO có mối liên quan chặt chẽ với chiều cao, ở trẻ nhỏ

chiều cao là biến số độc lập có mối liên quan tốt nhất với FeNO Sự thay đổichiều cao từ 120 cm đến 180 cm có thể làm tăng gấp đôi nồng độ FeNO từ 7ppb đến 14 ppb Mối liên quan này có thể do sự tăng khẩu kính và tiết diệncủa niêm mạc đường dẫn khí làm tăng mức độ hình thành và khuếch tán NO

ở người có chiều cao lớn [38]

Tuổi: Ở trẻ em FeNO có mối liên quan tỷ lệ thuận với tuổi, do sự thay

đổi kích thước đường dẫn khí theo tuổi thông qua sự tăng chiều cao và diệntích bề mặt cơ thể [39] Các nghiên cứu ở người trưởng thành không thấymối liên quan giữa tuổi và FeNO

Cân nặng: Mối liên quan giữa cân nặng hoặc chỉ số khối cơ thể và

FeNO vẫn chưa thống nhất trong các nghiên cứu Một số nghiên cứu trên quầnthể cho thấy mối liên quan tuyến tính thuận [40], trong khi một số trường hợpkhi giảm cân ở người béo phì cũng ghi nhận được sự giảm chỉ số FeNO

1.4.4.2 Ảnh hưởng của các yếu tố nội tại và ngoại lai trên FeNO.

Thuốc lá: Người đang hút thuốc lá có thể làm giảm nồng độ FeNO từ

40-60% [41] Có mối liên quan giữa mức độ giảm FeNO và thời gian hútthuốc lá FeNO tăng khoảng 10 phút ngay sau khi hút thuốc lá và trở về bìnhthường sau 30 phút Trước khi tiến hành đo FeNO, cần tuyệt đối ngưng hútthuốc lá trước 1 giờ, cần biết rõ tiền sử hút thuốc lá chủ động hoặc thụ độngcủa bệnh nhân

Người đã cai thuốc lá cũng có khả năng làm giảm FeNO Không cómối liên quan giữa nồng độ NO với mức độ tiêu thụ thuốc lá trước đó cũngnhư khoảng thời gian ngừng hút thuốc lá

Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng có tăng IgE có liên quan đến tăng FeNO.

Mức độ tăng FeNO ở người có cơ địa dị ứng có liên quan tuyến tính thuậnđến số lượng các dị nguyên và nồng độ IgE với các dị nguyên đặc hiệu [33]

Khẩu kính đường dẫn khí: Những nghiên cứu cắt ngang không thấy

có mối liên quan hoặc liên quan thấp giữa FeNO với FEV1 Nghiệm phápgây co thắt phế quản trong chẩn đoán xác định tình trạng tăng phản ứng phếquản cũng có thể làm giảm FeNO ở người bình thường và người bị hen.Điều này gợi ý có mối liên quan giữa FeNO và khẩu kính phế quản, có thể

do giảm diện tích bề mặt niêm mạc đường dẫn khí và làm giảm mức độkhuếch tán NO [42] Việc dùng các thuốc giãn phế quản tác dụng chậmkéo dài có thể làm tăng FeNO đồng thời với cải thiện FEV1, cần ghi nhậnthời điểm dùng thuốc giãn phế quản trước đó của người bệnh khi đo FeNO

và có thể đo đồng thời FEV1 để có giá trị tham khảo

Các thủ thuật đo chức năng hô hấp: Đo chức năng hô hấp trước khi

đo FeNO có thể làm giảm FeNO [43] Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đâycho thấy không có sự ảnh hưởng của đo chức năng hô hấp trước khi đoFeNO ở người khỏe mạnh, một số nghiên cứu khác thấy có sự giảm FeNOkhoảng 10% từ 5-10 phút sau khi đo chức năng hô hấp ở trẻ hen phế quản

Gắng sức: Ảnh hưởng của gắng sức đến kết quả đo FeNO chưa đạt

được sự đồng thuận tuyệt đối Một số nghiên cứu cho thấy có sự giảm 10%nồng độ FeNO đo được ngay sau khi gắng sức ở người khỏe mạnh và ở bệnhnhân hen Nồng độ FeNO trở về mức bình thường trong vòng vài phút saugắng sức ở bệnh nhân hen, còn ở người bình thường FeNO đạt mức cao hơnkhoảng 5 ppb (20%) so với ban đầu vào 5 phút sau khi gắng sức và trở vềbình thường sau 30 phút [44] Theo khuyến cáo chung chỉ nên đo FeNO saukhi ngưng gắng sức 1 giờ

Chế độ ăn: Đồ ăn thức uống giàu nitrat sẽ làm tăng FeNO một cách có

ý nghĩa FeNO có thể tăng gấp 1,5 lần sau khi ăn 200 gram cải bó xôi và kéodài khoảng 15 giờ, rau xà lách làm tăng FeNO cao nhất 2 giờ sau khi ăn vàkéo dài nhiều giờ sau đó [45] Người bệnh không nên sử dụng thức ăn, đồuống giàu nitrat một ngày trước khi đo NO Nếu đã sử dụng thức ăn giàunitrat nên xúc miệng bằng chlohexidine để hạn chế ảnh hưởng của nitrat.Nên đo FeNO sau ăn một giờ

Nhịp sinh học: Một số nghiên cứu không thấy có sự thay đổi FeNO

trong ngày ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân hen Một số nghiên cứu kháctrên người bình thường thấy FeNO tăng khoảng 15% vào buổi chiều so vớibuổi sáng [46] Vì vậy khi thực hiện nghiên cứu hoặc theo dõi bệnh nhân nên

đo FeNO vào một thời điểm nhất định trong ngày

Nhiễm trùng: Nhiễm virus đường hô hấp trên hoặc dưới đều làm tăng

FeNO ở bệnh nhân hen, chỉ nên đo FeNO khi tình trạng nhiễm virus hồiphục hoàn toàn

Sử dụng thuốc: Bệnh nhân HPQ sử dụng corticoid hít hoặc uống làm

giảm FeNO, thuốc kháng Leucotrien cũng làm giảm FeNO Các thuốc chứa

NO, thuốc họ L-arginine dạng uống, hít, tiêm tĩnh mạch đều làm tăng FeNO

Các yếu tố khác: Tình trạng thiếu oxy gặp ở những người sống ở vùng

cao trên 2600 m có thể làm giảm nồng độ FeNO

1.4.5 Vai trò của nồng độ Nitric Oxit khí thở ra

1.4.5.1 Vai trò của FeNO trong chẩn đoán hen

Ưu điểm: So với các kỹ thuật thăm dò chức năng hô hấp cổ điển như

đo lưu lượng đỉnh, phế dung kí, kỹ thuật đo FeNO cho phép đánh giá trực tiếpmức độ viêm của đường dẫn khí liên quan đến tăng bạch cầu ái toan – yếu tốsinh bệnh học quan trọng của bệnh hen, trong khi các phương pháp thăm dòkhác chỉ đánh giá được những thay đổi về khả năng thông khí, là hệ quả củahiện tượng viêm [47] Độ nhậy của FeNO cao hơn FEV1, sự thay đổi có ýnghĩa của FeNO biểu hiện sớm trong 1-2 tuần, FEV1 thay đổi sau nhiều tháng

So sánh với các xét nghiệm khác đánh giá hiện tượng viêm như địnhlượng bạch cầu ái toan trong đờm, trong dịch rửa phế quản, trong mẫu sinhthiết, hoặc làm nghiệm pháp gây tăng phản ứng phế quản, kỹ thuật đo FeNO

có ưu điểm không xâm lấn, dễ thực hiện, kết quả chính xác

Đây là công cụ hữu ích trong các nghiên cứu dịch tễ học và phát hiệnsớm hen phế quản trong cộng đồng

Giá trị của FeNO trong chẩn đoán hen: Do nồng độ FeNO tăng cao

trong khí thở của bệnh nhân hen mặc dù bệnh nhân không có bất thường vềchức năng hô hấp, đo FeNO giúp phát hiện và chẩn đoán bệnh với độ nhậy80-90%, độ đặc hiệu >90%, giá trị chẩn đoán của FeNO tốt nhất khi kết hợpthêm với thăm dò chức năng hô hấp và nghiệm pháp gây tăng phản ứng phếquản [48]

Ở trẻ em bình thường FeNO dưới 20 ppb, người lớn bình thường dưới

25 ppb Tuy nhiên có nhiều yếu tố gây nhiễu như hiện tượng dị ứng, việc sửdụng corticoid, các bệnh viêm đường hô hấp… nên việc sử dụng FeNO trong

chẩn đoán hen được khuyến cáo phối hợp với lâm sàng và các kỹ thuật thăm

dò khác để hỗ trợ chẩn đoán, đặc biệt ở bệnh nhân hen không có tăng phảnứng phế quản với methacholine

1.4.5.2 Vai trò của FeNO trong theo dõi điều trị hen

Ngày nay, đo FeNO trong điều trị hen đã tạo ra một bước tiến mớitrong việc chăm sóc toàn diện bệnh nhân hen và được đưa vào các khuyến cáo[49]

Lợi ích quan trọng nhất của đo FeNO là giúp bác sĩ theo dõi kháchquan hiệu quả của việc điều trị bằng thuốc chống viêm Nhiều nghiên cứu đãchứng minh có sự giảm FeNO ở bệnh nhân hen sau điều trị thuốc chốngviêm, đáp ứng của FeNO với thuốc chống viêm xảy ra rất nhanh và phụthuộc liều điều trị Tuy nhiên nếu quá trình viêm tại đường dẫn khí còn tồntại và hen chưa được kiểm soát hoàn toàn thì FeNO còn tăng cao Lúc này,FeNO phụ thuộc vào mức độ tăng tính phản ứng phế quản, lượng bạch cầu áitoan trong máu và các dấu hiệu lâm sàng của bệnh hen Vì vậy, FeNO giúpđánh giá được mức độ nặng của hiện tượng viêm, mức độ đáp ứng điều trị vàgiúp cho việc cá thể hóa điều trị ở từng người bệnh

FeNO giảm một cách có ý nghĩa có thể xảy ra sau 48 giờ đến 1 tuầnkhi điều trị bằng ICS hoặc corticoid đường toàn thân, đáp ứng này xảy ranhanh và tỷ lệ nghịch với liều thuốc sử dụng Dựa vào FeNO có thể điềuchỉnh liều ICS đã được phân tích rất đầy đủ trong nghiên cứu của Jartti vàcộng sự [50]

Sự tăng hoặc giảm giá trị của FeNO giữa hai lần đo là dấu hiệu chothấy sự mất bù hay cải thiện về mức độ kiểm soát hen

Ở trẻ em cũng tương tự như người lớn, ICS hoặc corticoid đường toànthân đều có tác dụng làm giảm nồng độ FeNO ở những trẻ bị cơn hen cấp hay

ổn định Nghiên cứu của Carra và cộng sự chỉ ra FeNO giảm đi hơn 40% khi

trẻ hen ổn định được điều trị bằng Budesonide liều 400-600µg/ngày trongvòng 6 tuần Hiện nay các nghiên cứu đối chứng ở trẻ em trong việc dùngFeNO để điều chỉnh liều corticoid còn rất ít [51] Phân tích kết quả trong cácnghiên cứu đối chứng về việc sử dụng sự thay đổi của FeNO trong quyết địnhđiều trị tăng hoặc giảm liều corticoid so sánh với việc đánh giá lâm sàng đơnthuần thì việc dùng FeNO sẽ làm tăng liều corticoid sử dụng để kiểm soát hen

Xác định ngưỡng thay đổi của FeNO để tăng hay giảm bậc điều trịICS có vai trò quan trọng trong việc theo dõi điều trị hen trẻ em vì FeNO ởtrẻ em bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: đặc điểm nhân trắc học, cơ địa dịứng, mức độ hợp tác của trẻ khi đo, kỹ thuật đo, hút thuốc lá thụ động, chế

độ dinh dưỡng, tình trạng viêm Tại Việt Nam nghiên cứu đo FeNO để đánhgiá hiệu quả điều trị HPQ bằng ICS của Nguyễn Thị Hồng Liên và cộng sự

đã cho thấy vai trò của FeNO trong điều trị và kiểm soát HPQ [52]

FeNO giúp dự đoán hen đáp ứng với corticoid Xác định được kiểuhình hen trước điều trị là một yêu cầu cần thiết cho chiến lược kiểm soát hen

ở từng cá thể Nồng độ FeNO giúp xác định những bệnh nhân có nhiều khảnăng đáp ứng với ICS Ở trẻ em, nồng độ FeNO ban đầu cao kết hợp với sựgia tăng các dấu ấn chỉ điểm viêm khác và FEV1 thấp là những dấu hiệu cho

sự đáp ứng với điều trị bằng ICS Nhiều nghiên cứu ban đầu ở trẻ em vàngười lớn bị hen thấy rằng đáp ứng với điều trị corticoid có mối tương quan

có ý nghĩa với nồng độ FeNO trước khi điều trị

Thuốc kháng leucotrien (montelukast) có tác dụng làm giảm FeNO ởbệnh nhân hen Cysteinyl leucotrien được tổng hợp và sản xuất ra từ các tếbào viêm ở đường dẫn khí ở bệnh nhân hen là chất trung gian gây đáp ứngviêm Thuốc ức chế hệ thống tín hiệu leucotrien có hiệu quả trong kiểm soáthen và thời gian tác dụng kéo dài hơn corticoid Nghiên cứu của Montuschi

và các cộng sự cho thấy, montelukast làm giảm nồng độ FeNO> 60% sau 4

tuần điều trị [53] Hiệu quả của montelukast làm giảm FeNO xảy ra trướckhi có biểu hiện về cải thiện lâm sàng và chức năng hô hấp [54] Do vậy đoFeNO ở những bệnh nhân hen được chỉ định dùng nhóm thuốc khángleucotrien như là một điều trị nền hay điều trị phối hợp nhằm đạt được kiểmsoát hen hoàn toàn là rất hữu ích.

1.4.5.3 Vai trò của FeNO trong kiểm soát hen

Szefler và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu ngẫu nhiên đa trungtâm có đối chứng trên bệnh nhân hen dai dẳng, phân chia ngẫu nhiên điều trịdựa vào triệu chứng lâm sàng, hoặc điều trị chuẩn được thay đổi phụ thuộcnồng độ FeNO Trong suốt thời gian điều trị, việc dùng FeNO đơn thuần cũng

có hiệu quả tương tự như theo dõi điều trị hen theo thông lệ, không có sự khácbiệt về đợt hen cấp giữa hai nhóm, tuy nhiên nhóm điều trị theo ngưỡng FeNO

sử dụng liều ICS cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm chứng [55]

FeNO giúp theo dõi và đánh giá bệnh nhân hen dù triệu chứng lâm sàng

đã được kiểm soát Giá trị FeNO cao đồng nghĩa với sự tồn tại và trạng tháihoạt hóa của các tế bào viêm (bạch cầu ái toan, đại thực bào, lympho T), cáccytokine gây viêm trong đờm, dịch rửa phế quản hoặc trong mẫu sinh thiết phếquản Đặc biệt là sự gia tăng có ý nghĩa mức độ hiện diện của các tế bào viêmtrong hen và các yếu tố viêm ở niêm mạc đường dẫn khí vào giai đoạn triệuchứng thuyên giảm do sự tái cấu trúc của đường dẫn khí ở giai đoạn này

FeNO giúp tiên đoán cơn hen kịch phát, các nghiên cứu chỉ ra rằngnồng độ FeNO có sự gia tăng trước các đợt kịch phát FeNO còn có tươngquan với những thông số lâm sàng khác như lưu lượng đỉnh, tần số xuất hiệntriệu chứng hen, mức độ kiểm soát hen

Các nghiên cứu đo FeNO ở trẻ mắc HPQ ở Việt Nam chưa nhiều dothiếu các phương tiện thực hiện Nghiên cứu mới nhất của tác giả NguyễnNgọc Huyền Mi và các cộng sự trên 55 trẻ (34 trẻ nam và 21 trẻ nữ) độ tuổi từ

4-14 tuổi đến khám tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, trong đó có 40 trẻ có chỉ địnhnhập viện để cắt cơn hen FeNO được đo tại các thời điểm: khi bệnh nhân đếnkhám, 24h, 48h, sau xuất viện 1 tuần với nhóm nhập viện và 1 tháng sau lầnkhám đầu với tất cả bệnh nhân Kết quả nghiên cứu cho thấy tại thời điểm banđầu, nồng độ FeNO là 11,5 ppb (5-51ppb) được ghi nhận trên nhóm bệnhnhân có cơn hen Mô hình phân bố FeNO cho thấy FeNO giảm có ý nghĩathống kê trong vòng 48h sau nhập viện Một tuần sau xuất viện FeNO có xuhướng tăng so với FeNO lúc 48h Nghiên cứu cho thấy việc dùng corticoidđường uống làm giảm FeNO có ý nghĩa thống kê song hành với cải thiệntriệu chứng lâm sàng [56] Trong nghiên cứu công bố năm 2010 của PhạmThị Hòa và các cộng sự trên 93 trẻ (75 HPQ, 6 viêm mũi dị ứng, 12 bìnhthường) dưới 18 tuổi cho thấy: nồng độ NO trong khí thở của bệnh nhânHPQ tăng cao hơn so với bệnh nhân viêm mũi dị ứng và người bình thường(69 ppb so với 40 ppb và 30 ppb) Điều trị bằng corticoid làm giảm nồng độ

NO trong khí thở một cách có ý nghĩa thống kê FeNO bằng 44 ppb có độnhạy là 88% và độ đặc hiệu là 94% trong chẩn đoán HPQ [57]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Miễn dịch - Dị ứng - Khớp Bệnh viện Nhi Trung ương

2.1.2 Thời gian nghiên cứu

của cha mẹ hoặc người trực tiếp chăm sóc trẻ

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân có một trong các tiêu chuẩn sau không được lựa chọn vào thực hiện nghiên cứu:

khi tham gia đo chức năng hô hấp hoặc đo FeNO

bệnh lý gan mật, thận tiết niệu, thần kinh,bệnh nhân đang có cơn hen cấp…

2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi

Chẩn đoán dựa trên tiêu chuẩn của GINA 2016 [8] :

Tiền sử có các triệu chứng của đường hô hấp.

Triệu chứng điển hình là khò khè, thở nhanh, tức ngực, ho

- Triệu chứng của bệnh thường xảy ra và nặng hơn khi bị nhiễm virus

Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thì thở ra:

- Có bằng chứng của thay đổi chức năng hô hấp so với người khỏe mạnh:

dung thuốc giãn phế quản

+ Thay đổi PEF ban ngày trung bình > 10% (trẻ em >13%)

thuốc kháng viêm (không có nhiễm khuẩn đường hô hấp)

- Test kiểm tra có thể nhắc lại khi có triệu chứng, vào buổi sáng hoặcsau khi dùng thuốc giãn phế quản

- Test phục hồi phế quản

nặng hoặc nhiễm virus Nếu sự hồi phục giãn phế quản không xảy ra khi

thực hiện test lần đầu, bước tiếp theo phụ thuộc vào lâm sàng và khả năngthực hiện các test khác.

Tiền sử

Tiền sử bản thân trẻ có các triệu chứng của đường hô hấp trước đó tái

đi tái lại, trẻ có thể bị viêm mũi dị ứng hoặc eczema

Tiền sử gia đình có người nhà bị hen, cơ địa dị ứng làm tăng khả năngtrẻ mắc hen phế quản

Khám lâm sàng

Khám lâm sàng bệnh nhân hen thường không phát hiện triệu chứng gì.Khò khè có thể không xảy ra ở cơn hen nặng do lưu thông khí bị giảm nặng(phổi câm) nhưng sẽ thấy các dấu hiệu thực thể của suy hô hấp

Các xét nghiệm cận lâm sàng

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhân đến khám tại phòng khám của khoa Miễn dịch –

Dị ứng – Khớp có đủ tiêu chuẩn đều được mời tham gia nghiên cứu

2.3.3 Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu

2.3.3.1 Cách tiến hành nghiên cứu