ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN QUA NỒNG độ OXIT NITRIC TRONG KHÍ THỞ RA ở TRẺ EM

ATS American Thoracic Society Hiệp hội lồng ngực MỹCDC Centers for Disease Control and Prevention Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ.ENOS Endothelial cell nitric oxide s

NGUYỄN HỮU LĨNH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN QUA NỒNG ĐỘ OXIT NITRIC TRONG KHÍ THỞ RA Ở TRẺ EM

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II

HÀ NỘI- 2018

NGUYỄN HỮU LĨNH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN QUA NỒNG ĐỘ OXIT NITRIC TRONG KHÍ THỞ RA Ở TRẺ EM

Chuyên nghành : Nhi khoa

Mã số : CK 62721655

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy

HÀ NỘI- 2018

ATS American Thoracic Society (Hiệp hội lồng ngực Mỹ)CDC Centers for Disease Control and Prevention ( Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ).

ENOS Endothelial cell nitric oxide synthase

Men Nitric Oxit tế bào nội mô

FENO Fractional exhaled Nitric oxide

Nồng độ Nitric Oxit khí thở ra

FEV1 Forced expiratory volume in 1 second

Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên

FVC Forced vital capacity (Dung tích sống thở mạnh)

GINA Global Initiative for Asthma

Chiến lược toàn cầu về phòng chống hen phế quản

ICS Inhaled corticosteroid (Corticoid hít)

IFN Interferon

IGE Immunoglobulin E

INOS Inducible nitric oxide synthases

Men Nitric Oxit synthase cảm ứng

LABA Longacting beta - 2 agonist

Nhóm chủ vận beta-2 tác dụng kéo dài

NNOS Neuronal nitric oxide synthase

Men Nitric Oxit synthase tế bào thần kinh

NO Nitric oxide (Nitric Oxit)

NOS Nitric oxide synthases (Men Nitric Oxit)

(Nhóm chủ vận beta-2 tác dụng ngắn)

SD Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

SVC Slow vital capacity (Dung tích sống thở chậm)

VC Vital capacity (Dung tích sống)

WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Khái niệm hen phế quản 3

1.2 Dịch tễ học của HPQ 3

1.3 Cơ chế bệnh sinh HPQ 4

1.3.1 Viêm đường thở 4

1.3.2 Tăng phản ứng đường thở 5

1.3.3 Tắc nghẽn đường thở 5

1.3.4 Tái tạo lại cấu trúc đường thở 6

1.4 Các tiêu chí đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản ở trẻ em 6

1.5 Vai trò Nitric Oxit trong khí thở ra 6

1.5.1.Nguồn gốc NO trong khí thở ra 7

1.5.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độFeNO 7

1.5.3 Vai trò của FeNO trong kiểm soát HPQ 10

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12

2.1 Đối tượng nghiên cứu 12

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 12

2.1.2 Thời gian nghiên cứu 12

2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 12

2.1.4.Tiêu chuẩn loại trừ 12

2.2.Tiêu chuẩn chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em trên 5 tuổi 12

2.2.1.Tiền sử có các triệu chứng của bệnh lý đường hô hấp 12

2.2.2.Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thì thở ra 13

2.2.3.Tiền sử bản thân và gia đình 13

2.2.4.Khám lâm sàng 13

2.3.3 Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu 14

2.4 Các biến theo mục tiêu nghiên cứu 21

2.4.1 Mục tiêu 1 21

2.4.2 Mục tiêu 2 21

2.5 Xử lý số liệu 22

2.6 Đạo đức nghiên cứu 22

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23

3.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 23

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 23

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 23

3.1.3 Đặc điểm về tiền sử dị ứng của gia đình 23

3.1.4 Đặc điểm tiền sử dị ứng của bản thân 24

3.1.5 Đặc điểm dị ứng với các dị nguyên hô hấp 24

3.2 Mô tả FeNO ở trẻ HPQ 25

3.2.1 FeNO theo nhóm tuổi 25

3.2.2 FeNO theo giới 25

3.2.3 Mối tương quan giữa FeNO với các chỉ số nhân trắc 25

3.2.4.FeNO trong nhóm được làm test lẩy da với các dị nguyên đường hô hấp .26 3.2.5 FeNO theo số dị nguyên gây dị ứng 26

3.3 Đánh giá hiệu quả kiểm soát hen phế quản qua nồng độ oxit nitric trong khí thở ra 26

3.3.1 Giá trị chức năng hô hấp 26

3.3.2 Điểm ACT 27

3.3.3 FeNO 27

3.3.6 Mối tương quan giữa FeNO và chức năng hô hấp ở nhóm chưa

điều trị dự phòng 28

3.3.7 Mối tương quan giữa FeNO và chức năng hô hấp ở nhóm đã điều trị dự phòng 28

3.3.8 Mối tương quan giữa FeNO với nồng độ IgE 29

3.3.9 Mối tương quan giữa FeNO với giá trị tuyệt đối bạch cầu trong máu ngoại vi 29

3.3.10 Mối tương quan giữa FeNO với bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi 29

3.3.11 Mối tương quan giữa FeNO với việc dùng thuốc sau tháng đầu tiên 30

3.3.12 Mối tương quan giữa FeNO với việc dùng thuốc sau 2 tháng 30

Chương 4: BÀN LUẬN 31

4.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 31

4.1.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 31

4.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 31

4.1.3 Đặc điểm về tiền sử dị ứng của gia đình 31

4.1.4.Đặc điểm tiền sử dị ứng của bản thân 31

4.1.5 Đặc điểm dị ứng với các dị nguyên hô hấp 31

4.2 Mô tả FeNO ở trẻ HPQ 31

4.2.1.FeNO theo nhóm tuổi 31

4.2.2 FeNO theo giới 31

4.2.3 Mối tương quan giữa FeNO với các chỉ số nhân trắc 31

4.2.4 FeNO trong nhóm được làm test lẩy da với các dị nguyên đường hô hấp 31

4.2.5 FeNO theo số dị nguyên gây dị ứng 31

4.3.2 Điểm ACT 314.3.3 FeNO 314.3.4 Mối tương quan giữa FeNO và điểm ACT ở nhóm chưa điều trị dự phòng 314.3.5 Mối tương quan giữa FeNO và điểm ACT ở nhóm đã điều trị dự phòng 314.3.6 Mối tương quan giữa FeNO và chức năng hô hấp ở nhóm chưa

điều trị dự phòng 314.3.7 Mối tương quan giữa FeNO và chức năng hô hấp ở nhóm đã điều

trị dự phòng 314.3.8 Mối tương quan giữa FeNO với nồng độ IgE 324.3.9 Mối tương quan giữa FeNO với giá trị tuyệt đối bạch cầu trong

máu ngoại vi 324.3.10 Mối tương quan giữa FeNO với bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi 324.3.11 Mối tương quan giữa FeNO với việc dùng thuốc sau tháng đầu tiên 324.3.12 Mối tương quan giữa FeNO với việc dùng thuốc sau 2 tháng 32

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 33

DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là một trong các bệnh lý hô hấp mạn tính phổ biếnnhất nhất ở trẻ em Bệnh đang có xu hướng ngày một gia tăng ở các nướcđang phát triển, đặc biệt là ở trẻ em[1]

Theo báo cáo của Chiến lược Toàn cầu về phòng chống hen phế quản(GINA) năm 2004, HPQ gây ảnh hưởng đến gần 300 triệu người trên toàn thếgiới và số người mắc bệnh vào năm 2025 ước tính lên đến 400 triệu người[1].Theo điều tra năm 2011 ở Mỹ có hơn 10 triệu bệnh nhân dưới 18 tuổi đượcchẩn đoán mắc HPQ (14%) và 6,8 triệu đã mắc HPQ từ trước (9%)[2] Ở Việtnam theo Nguyễn Năng An ước tính khoảng 4 triệu người được chẩn đoánmắc HPQ[3] Tỷ lệ tử vong do HPQ là không nhỏ, cứ 250 người tử vong dotất cả các nguyên nhân trên toàn thế giới mỗi năm người ta thấy có 1 trườnghợp do HPQ[2]

Với sự hiểu biết ngày càng nhiều hơn về sinh lý bệnh học của HPQ,đồng thời với sự phát triển mạnh mẽ của các kỹ thuật mới và sự xuất hiện củanhiều loại thuốc dự phòng, mục tiêu của các thầy thuốc hiện nay là phải kiểmsoát tốt HPQ[4]

Đánh giá hiệu quả kiểm soát HPQ giúp các thầy thuốc có chỉ định điềutrị và dự phòng phù hợp cho người bệnh Có nhiều công cụ đề đánh giá mức

độ kiểm soát HPQ Đánh giá mức độ kiểm soát HPQ dựa theo tiêu chuẩnGINA đã được sử dụng phổ biến, tuy nhiên có nhược điểm là khó thực hiện

do có tiêu chuẩn về đo chức năng hô hấp[5] Bảng trắc nghiệm đánh giá mức

độ kiểm soát HPQ (Asthma Control Test-ACT) cũng nhận được sự ủng hộcủa hầu hết các Hội hô hấp trên thế giới nhờ tính đơn giản, dễ áp dụng và chokết quả đánh giá mức độ kiểm soát HPQ nhanh chóng, hiệu quả[6] Tuy

nhiên, có nhược điểm chung rất lớn của hai phương pháp trên đó là khôngđánh giá được khách quan mức độ viêm tại đường thở.

Viêm mạn tính đường thở là đặc điểm chính của HPQ Tình trạng viêmđường thở có thể được phát hiện qua các phương pháp thăm dò xâm nhập vàkhông xâm nhập Hiện nay, trên thế giới, đo nồng độ oxit nitric trong khí thở

ra (FeNO) là một phương pháp thăm dò không xâm nhập được sử dụng rộngrãi để đánh giá tình trạng viêm ở trẻ HPQ Hiệp hội lồng ngực Mỹ (ATS) đãđưa ra hướng dẫn thực hành đánh giá vai trò của FeNO trong đó khẳng địnhFeNO có liên quan tới viêm đường hô hấp có tăng bạch cầu ái toan, cho phép

dự đoán khả năng đáp ứng với corticoid, có thể hỗ trợ chẩn đoán và giám sáttình trạng viêm đường hô hấp trong HPQ[7]

Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu sử dụng các kỹ thuật thăm dòchức năng hô hấp hoặc bộ công cụ riêng lẻ để đánh giá tình trạng kiểm soátHPQ Đo FeNO là kỹ thuật còn mới, mới chỉ được áp dụng tại các trung tâmmiễn dịch-dị ứng lớn, trong đó có Bệnh viện Nhi Trung ương FeNO đanggóp phần ngày càng quan trọng trong chẩn đoán và kiểm soát HPQ Vì vậy

chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu quả kiểm soát hen phế quản qua nồng độ oxit nitric trong khí thở ra ở trẻ em” với hai mục tiêu:

1 Mô tả nồng độ oxit nitric trong khí thở ra ở trẻ em mắc hen phế quản

từ 6-16 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

2 Đánh giá hiệu quả kiểm soát hen phế quản qua nồng độ oxit nitric trong khí thở ra.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Khái niệm hen phế quản

Tổ chức y tế thế giới (WHO) định nghĩa : Hen phế quản xảy ra ở tất cảcác lứa tuổi nhưng thường bắt đầu từ thời thơ ấu Bệnh được đặc trưng bởigiảm chức năng hô hấp và khò khè tái đi tái lại với mức độ nặng và tần suấtkhác nhau giữa các bệnh nhân.Trong cùng một bệnh nhân, các triệu chứng cóthể xuất hiện trong vài giờ hoặc vài ngày Tình trạng này là hậu quả của viêmcác đường dẫn khí và ảnh hường đến sự nhạy cảm của các tận cùng thần kinhlàm chúng dễ bị kích thích Khi bị tác động, đường dẫn khí viêm phù nề gâyhẹp và cản trở không khí lưu thông

Định nghĩa về HPQ theo GINA 2016: Hen phế quản là một bệnh lý đadạng, thường đặc trưng bởi viêm đường thở mạn tính Hen phế quản được đặctrưng bởi sự hiện diện của tiền sử có các triệu chứng hô hấp như khò khè, khóthở, nặng ngực và ho, các triệu chứng này thay đổi theo thời gian và cường

độ, cùng với sự giới hạn luồng khí thở ra dao động

Định nghĩa này được xác lập bởi sự đồng thuận, dựa trên việc xem xétcác triệu chứng điển hình của HPQ và những khác biệt với các tình trạng

hô hấp khác

1.2 Dịch tễ học của HPQ

Theo các nghiên cứu dịch tễ học, có khoảng 300 triệu người mắc HPQtrên toàn thế giới Ở các nước phát triển (Mỹ, Anh, Australia, New Zealand)

tỷ lệ mắc hen cao hơn nhiều lần so với các nước đang phát triển

Báo cáo kết quả giai đoạn ba của nghiên cứu trên toàn cầu về Hen phếquản và dị ứng ở trẻ em (ISAAC) cho thấy tỷ lệ mắc HPQ và mức độ nặngcủa các triệu chứng HPQ ở trẻ em rất thay đổi và có sự khác biệt giữa cácquốc gia, khu vực[9]

Theo thống kê năm 2013 của Trung tâm phòng chống và kiểm soát bệnhtật Mỹ (CDC) nữ giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nam giới (8,3% so với6,2%) Tỷ lệ mắc bệnh giữa các chủng tộc cũng có sự khác biệt đáng kể,người da đen có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất 9,9%, người da trắng có tỷ lệ mắc là7,4%, tiếp theo là nhóm người gốc Tây Ban Nha và các nhóm khác với tỷ lệ5,9% và 5,8%

Ở Việt Nam, theo Trần Thúy Hạnh và Nguyễn Văn Đoàn (2011), độ lưuhành HPQ ở Việt Nam là 3,9%, trong đó ở trẻ em là 3,2% và người lớn là4,3% Nam giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nữ giới, tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là1,63/1 và ở người lớn là 1,24/1 Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn 20năm qua, từ 2,5% năm 1981 lên 5% như hiện nay

1.3 Cơ chế bệnh sinh HPQ

HPQ là bệnh lý viêm của đường hô hấp đặc trưng bởi tình trạng viêm vàthay đổi cấu trúc, tăng phản ứng đường thở, tắc nghẽn sự lưu thông khí Viêmđường thở được xem là đặc trưng cơ bản của HPQ

Các nghiên cứu mới đây xác định có ít nhất hai loại viêm đường thở trongbệnh hen phế quản phụ thuộc vào sự xuất hiện của bạch cầu ái toan trongđường thở là hen tăng bạch cầu ái toan và hen không tăng bạch cầu ái toan

Hen tăng bạch cầu ái toan

Bạch cầu ái toan hiếm khi có trong đờm ở người bình thường, tuy nhiêntăng bạch cầu ái toan thường thấy trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phếquản, biểu mô đường thở ở bệnh nhân HPQ

Số lượng bạch cầu ái toan tăng đáng kể ở những bệnh nhân HPQ mức độnặng so với HPQ mức độ nhẹ và trung bình, nhưng không có sự khác biệtgiữa nhóm HPQ mức độ nhẹ và trung bình.

Những bệnh nhân điều trị bằng corticoid có giảm đáng kể số lượng bạchcầu ái toan và cải thiện các triệu chứng lâm sàng

Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh họccủa HPQ Đếm số lượng bạch cầu ái toan trong đờm hữu ích cho chẩn đoánhen, đánh giá mức độ nặng của hen và mức độ kiểm soát hen

Hen không tăng bạch cầu ái toan

Kiểu hình hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi xuất hiện triệuchứng lâm sàng và tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạchcầu ái toan trong đờm Theo Douwes và cộng sự, chỉ có 50% các trường hợphen có tình trạng viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan Hen không tăng bạchcầu ái toan thường gặp và tồn tại trong tất cả các mức độ hen

Các tế bào có vai trò trong hen không tăng bạch cầu ái toan bao gồm bạchcầu đa nhân trung tính và đại thực bào Xét nghiệm đờm dựa trên sự có mặt hayvắng mặt của các bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, đại thực bào là cần thiết

để xác định các kiểu hình viêm đường thở khác nhau ở trẻ hen phế quản

1.3.2 Tăng phản ứng đường thở (AHR)

Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc trưng của HPQ.AHR là một tiêu chuẩn để chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả bệnh nhân

có AHR đều mắc hen AHR có thể gặp ở các bệnh khác như viêm mũi dịứng và béo phì Tuy nhiên, có khoảng 5,6% trẻ được chẩn đoán hen không cóbiểu hiện tăng phản ứng đườngthở

1.3.3 Tắc nghẽn đường thở

Viêm đường thở, tắc nghẽn sự lưu dẫn khí và tăng phản ứng đường thở

là các đặc điểm chính của hen phế quản Trên lâm sàng, sự tắc nghẽn lưu

thông khí có thể hồi phục hoặc không hồi phục HPQ ở trẻ nhỏ thường hồiphục hoàn toàn, một số trẻ em hoặc người lớn mắc HPQ, sự tắc nghẽn lưuthông khí có thể không hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần

1.3.4 Tái tạo lại cấu trúc đường thở

Các thay đổi về tế bào học và mô bệnh học trong cấu trúc đường thở cóthể giải thích tình trạng giảm chức năng hô hấp theo thời gian ở bệnh nhânHPQ Sự tái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào dưới biểu mô, xơ hóa lớp nội

mô, tăng số lượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản

và phì đại lớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy

1.4 Các tiêu chí đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản ở trẻ em

Các bác sĩ lâm sàng thường đánh giá mức độ kiểm soát HPQ theo tiêuchuẩn GINA, tuy nhiên cách đánh giá này khó được áp dụng rộng rãi do có tiêuchuẩn về đo chức năng hô hấp Hơn nữa, đo chức năng hô hấp không đánh giáđược mức độ viêm tại đường thở

Bảng trắc nghiệm đánh giá mức độ kiểm soát HPQ (Asthma ControlTest- ACT) đã nhận được sự ủng hộ của hầu hết các Hội hô hấp trên thế giớinhờ tính đơn giản, dễ hiểu và không cần đo chức năng hô hấp, cho kết quả vềmức độ kiểm soát HPQ nhanh chóng và hiệu quả Tuy nhiên nhược điểm của bộcâu hỏi này là không phản ánh khách quan mức độ viêm đường thở và còn phụthuộc vào chủ quan nhận thức của bệnh nhân và gia đình bệnh nhân

1.5 Vai trò Nitric Oxit trong khí thở ra

Trong hệ thống hô hấp, NO điều hòa trương lực mạch máu và trương lựcphế quản (thúc đẩy sự giãn nở của mạch máu và đường hô hấp), tạo điều kiệncho các nhịp chuyển động phối hợp của các tế bào biểu mô lông rung và hoạtđộng như một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng cho tế bào thần kinh giaocảm và phó giao cảm trong thành phế quản Phân tử này có thể được pháthiện trong khí thở ra (FeNO) và nó rất thay đổi tùy theo tình trạng sức khỏe vàtình trạng bệnh tật

1.5.1.Nguồn gốc NO trong khí thở ra

Trong các hệ thống sinh học, NO được hình thành bởi hoạt động của mộttrong những đồng dạng của các enzym tổng hợp NO [enzyme synthase nitricoxide (NOS)].Ba đồng dạng đã được xác định và được gọi tên :

Loại I hoặc NOS tế bào thần kinh (nNOS)

Loại II hoặc NOS cảm ứng (iNOS)

Loại III hoặc NOS tế bào nội mô (eNOS)

Nguồn gốc chính xác của NO trong khí thở ra ban đầu không rõ ràng,bởi nitric oxit được hình thành bởi nhiều cơ chế, do các loại tế bào khác nhautổng hợp nên

Hiện nay, qua nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học thống nhất rằng phầnlớn các NO khí thở ra bắt nguồn từ đường hô hấp dưới Mô hình toán học sửdụng đồng thời cả ghi âm độ phân giải cao của eNO và tốc độ dòng chảy chothấy phần lớn các NO được sản xuất từ các tế bào biểu mô đường hô hấp trungtâm lớn

1.5.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độFeNO

• Các yếu tố về nhân trắc học

Giới tính: Nhiều nghiên cứu khác nhau trên số lượng quần thể lớn của

cùng một chủng tộc cho thấy không có mối liên quan giữa FeNO và giới,một số nghiên cứu khác cho rằng nữ có nồng độ FeNO thấp hơn nam giới

có thể do chiều cao nữ thấp hơn nam nên diện tích cơ thể và thể tích lồngngực thấp hơn

Chiều cao: FeNO có mối liên quan chặt chẽ với chiều cao, ở trẻ nhỏ

chiều cao là biến số độc lập có mối liên quan tốt nhất với FeNO Sự thay đổichiều cao từ 120 cm đến 180 cm có thể làm tăng gấp đôi nồng độ FeNO từ 7ppb lên đến 14 ppb Mối liên quan này có thể do sự tăng khẩu kính và tiếtdiện của niêm mạc đường dẫn khí làm tăng mức độ hình thành và khuếch tán

NO ở người có chiều cao lớn

Tuổi: Ở trẻ em FeNO có mối liên quan tỷ lệ thuận với tuổi, do sự thay

đổi kích thước đường dẫn khí theo tuổi thông qua sự tăng chiều cao và diệntích bề mặt cơ thể Các nghiên cứu ở người trưởng thành không thấy mốiliên quan giữa tuổi và FeNO

Cân nặng: Mối liên quan giữa cân nặng hoặc chỉ số khối cơ thể và FeNO

vẫn chưa thống nhất trong các nghiên cứu Một số nghiên cứu trên quần thểcho thấy mối liên quan tuyến tính thuận , trong khi một số trường hợp khi giảmcân ở người béo phì cũng ghi nhận được sự giảm chỉ số FeNO

• Ảnh hưởng của các yếu tố nội tại và ngoại lai lên FeNO.

Thuốc lá: Người đang hút thuốc lá có thể làm giảm nồng độ FeNO từ

40-60% Có mối liên quan giữa mức độ giảm FeNO và thời gian hút thuốc

lá FeNO tăng khoảng 10 phút ngay sau khi hút thuốc lá và trở về bìnhthường sau 30 phút

Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng có tăng IgE có liên quan đến tăng FeNO.

Mức độ tăng FeNO ở người có cơ địa dị ứng có liên quan tuyến tính thuậnvới số lượng các dị nguyên và nồng độ IgE của các dị nguyên đặc hiệu[27]

Khẩu kính đường dẫn khí: Những nghiên cứu cắt ngang không thấy có

mối liên quan hoặc liên quan yếu giữa FeNO với FEV1 Nghiệm pháp gây cothắt phế quản trong chẩn đoán xác định tình trạng tăng phản ứng phế quản cũng

có thể làm giảm FeNO ở người bình thường và người bị hen Điều này gợi ý cómối liên quan giữa FeNO và khẩu kính phế quản, có thể do giảm diện tích bềmặt niêm mạc đường dẫn khí và làm giảm mức độ khuếch tán NO

Các thủ thuật đo chức năng hô hấp: Đo chức năng hô hấp trước khi đo

FeNO có thể làm giảm FeNO Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đây chothấy không có sự ảnh hưởng của đo chức năng hô hấp trước khi đo FeNO ởngười khỏe mạnh, một số nghiên cứu khác thấy có sự giảm FeNO khoảng10% từ 5-10 phút sau khi đo chức năng hô hấp ở trẻ hen phế quản

Gắng sức: Ảnh hưởng của gắng sức đến kết quả đo FeNO chưa đạt được

sự đồng thuận tuyệt đối Một số nghiên cứu cho thấy có sự giảm 10% nồng độFeNO đo được ngay sau khi gắng sức ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhânhen Nồng độ FeNO trở về mức bình thường trong vòng vài phút sau gắngsức ở bệnh nhân hen, còn ở người bình thường FeNO đạt mức cao hơnkhoảng 5 ppb (20%) so với ban đầu vào 5 phút sau khi gắng sức và trở vềbình thường sau 30 phút Theo khuyến cáo, chỉ nên đo FeNO sau khi ngưnggắng sức 1giờ

Chế độ ăn: Đồ ăn thức uống giàu nitrat sẽ làm tăng FeNO một cách có ý

nghĩa FeNO có thể tăng gấp 1,5 lần sau khi ăn 200 gram cải bó xôi và kéodài khoảng 15 giờ, rau xà lách làm tăng FeNO cao nhất 2 giờ sau khi ăn vàkéo dài nhiều giờ sau đó

Nhịp sinh học: Một số nghiên cứu không thấy có sự thay đổi FeNO

trong ngày ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân hen Một số nghiên cứu kháctrên người bình thường cho thấy FeNO tăng khoảng 15% vào buổi chiều sovới buổi sáng Vì vậy khi thực hiện nghiên cứu hoặc theo dõi bệnh nhân nên

đo FeNO vào một thời điểm nhất định trong ngày

Nhiễm trùng: Nhiễm virus đường hô hấp trên hoặc dưới đều làm tăng

FeNO ở bệnh nhân hen, chỉ nên đo FeNO khi tình trạng nhiễm virus hồi phụchoàn toàn

Sử dụng thuốc: Bệnh nhân HPQ sử dụng corticoid dạng hít hoặc uống

đều làm giảm FeNO, thuốc kháng Leucotrien cũng làm giảm FeNO Cácthuốc chứa NO, thuốc họ L-arginine dạng uống, hít, tiêm tĩnh mạch đều làmtăng FeNO

Các yếu tố khác: Tình trạng thiếu oxy gặp ở những người sống ở vùng

cao trên 2600 m có thể làm giảm nồng độ FeNO

\

1.5.3 Vai trò của FeNO trong kiểm soát HPQ.

Szefler và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm

có đối chứng trên bệnh nhân hen dai dẳng, phân chia ngẫu nhiên điều trị dựavào triệu chứng lâm sàng, hoặc điều trị chuẩn được thay đổi phụ thuộc nồng

độ FeNO Trong suốt thời gian điều trị, việc dùng FeNO đơn thuần cũng cóhiệu quả tương tự như theo dõi điều trị hen theo thông lệ, không có sự khác biệt

về đợt hen cấp giữa hai nhóm, tuy nhiên nhóm điều trị theo ngưỡng FeNO sửdụng liều ICS cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm chứng

FeNO giúp theo dõi và đánh giá bệnh nhân hen dù triệu chứng lâm sàng đãđược kiểm soát Giá trị FeNO cao đồng nghĩa với sự tồn tại trạng thái hoạt hóacủa các tế bào viêm (bạch cầu ái toan, đại thực bào, tế bào lympho), các cytokinegây viêm trong đờm, dịch rửa phế quản hoặc trong mẫu sinh thiết phế quản.FeNO giúp tiên đoán cơn hen kịch phát Các nghiên cứu chỉ ra rằng nồng

độ FeNO có sự gia tăng trước các đợt kịch phát HPQ FeNO còn có tương quanvới những thông số lâm sàng khác như lưu lượng đỉnh, tần suất xuất hiện triệuchứng hen, mức độ kiểm soát hen

Các nghiên cứu đo nồng độ FeNO ở trẻ mắc HPQ ở Việt Nam chưa nhiều

do thiếu các phương tiện thực hiện Nghiên cứu mới nhất của tác giả NguyễnNgọc Huyền Mi và các cộng sự trên 55 trẻ (34 trẻ nam và 21 trẻ nữ) độ tuổi từ4-14 tuổi đến khám tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, trong đó có 40 trẻ có chỉ địnhnhập viện để điều trị cơn hen cấp FeNO được đo tại các thời điểm: khi bệnhnhân đến khám, 24h, 48h, sau xuất viện 1 tuần với nhóm nhập viện và 1tháng sau lần khám đầu với tất cả bệnh nhân Kết quả nghiên cứu cho thấy tạithời điểm ban đầu, nồng độ FeNO là 11,5 ppb (5-51ppb) được ghi nhận trênnhóm bệnh nhân có cơn hen cấp Mô hình phân bố FeNO cho thấy FeNOgiảm có ý nghĩa thống kê trong vòng 48h sau nhập viện Một tuần sau xuấtviện nồng độ FeNO có xu hướng tăng so với nồng độ FeNO lúc 48h Nghiên

cứu cho thấy việc dùng corticoid đường uống làm giảm nồng độ FeNO có ýnghĩa thống kê song hành với cải thiện triệu chứng lâm sàng Trong nghiêncứu công bố năm 2010 của Phạm Thị Hòa và các cộng sự trên 93 trẻ (75HPQ, 6 viêm mũi dị ứng, 12 bình thường) dưới 18 tuổi cho thấy nồng độ NOtrong khí thở ra của bệnh nhân HPQ tăng cao hơn so với bệnh nhân viêm mũi

dị ứng và người bình thường (69 ppb so với 40 ppb và 30 ppb) Điều trị bằngcorticoid làm giảm nồng độ NO trong khí thở ra Giá trị FeNO bằng 44 ppb

có độ nhạy là 88% và độ đặc hiệu là 94% trong chẩn đoán HPQ

Như vậy, đo nồng độ FeNO là phương pháp dễ sử dụng, có những thế

hệ máy nhỏ gọn có thể dùng cho trẻ từ 4 tuổi, giúp đánh giá mức độ viêm tạiđường thở và đánh giá được tình trạng kiểm soát hen

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu.

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Dị ứng- Miễn dịch- Khớp Bệnh việnNhi Trung ương

2.1.2 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 7 năm 2018 đến tháng 6 năm 2019

2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định hen phế quản theo GINA 2016

- Bệnh nhân được chẩn đoán hen phế quản lần đầu

- Tuổi từ 6 đến 16 tuổi

-Bệnh nhân không trong cơn hen cấp

- Bệnh nhân được tiến hành nghiên cứu với sự đồng ý và giám sát củacha mẹ hoặc người trực tiếp chăm sóc trẻ

2.1.4.Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không thể làm đúng các hướng dẫn khi tham gia đo chứcnăng hô hấp hoặc đo FeNO

- Bệnh nhân hen phế quản có kèm theo bệnh lý khác như: bệnh tim bẩmsinh, bệnh lý gan mật, thận tiết niệu, thần kinh, bệnh nhân đang có cơn hencấp…

2.2.Tiêu chuẩn chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em trên 5 tuổi

Chẩn đoán hen phế quản dựa trên tiêu chuẩn của GINA 2016:

2.2.1.Tiền sử có các triệu chứng của bệnh lý đường hô hấp

- Trẻ có tiền sử có các triệu chứng khò khè, thở nhanh, nặng ngực, hotái đi tái lại

- Các triệu chứng thường thay đổi theo thời gian và khác nhau về cường độ.

- Các triệu chứng thường xảy ra và nặng lên vào ban đêm hoặc khi tỉnh giấc

- Các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp là gắng sức, cười to,cơ địa dị ứng,nhiễm không khí lạnh

- Triệu chứng của bệnh thường xảy ra và/hoăc nặng hơn khi bị nhiễm virus

2.2.2.Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thì thở ra

- Có ít nhất một lần trong suốt quá trình chẩn đoán bệnh có FEV1 thấp,chỉ số FEV1/FVCgiảm

- Có bằng chứng của thay đổi chức năng hô hấp so với người khỏe mạnh:+ Test phục hồi phế quản: FEV1 tăng trên 12% và 200 ml so với giátrị ban đầu sau khi khí dung bằng thuốc giãn phế quản

+ PEF tăng > 20% so với trước khi dùng thuốc giãn phế quản hoặcthay đổi > 20% trong ngày

2.2.3.Tiền sử bản thân và gia đình

- Tiền sử bản thân trẻ có các triệu chứng của đường hô hấp trước đó tái

đi tái lại, trẻ có thể bị viêm mũi dị ứng hoặc eczema

- Tiền sử gia đình có người bị hen, cơ địa dị ứng làm tăng khả năng trẻmắc hen phế quản

2.2.4.Khám lâm sàng

- Thường không phát hiện triệu chứng gì khi ngoài cơn hen cấp

2.3 Phương pháp nghiên cứu.

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu dọc, tiến cứu

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Chọn mẫu thuận tiện Các bệnh nhân đến khám tại phòng khám khoaMiễn dịch- Dị ứng- Khớp có đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào nghiên cứu

2.3.3 Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu

Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào nghiên cứu sẽ được đánhgiá 3 lần, mỗi lần cách nhau 1 tháng

2.3.3.1 Đối với lần khám đầu tiên, lựa chọn bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu trong các tháng 7,8,9

 Tiến hành hỏi bệnh, khai thác tiền sử, bệnh sử, xác định các yếu tốnguy cơ và các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp, thăm khám lâmsàng theo mẫu bệnh án nghiên cứu

 Đo nồng độ NO trong khí thở ra

Máy đo: máy HypAir FeNO của hãng Medisoft

Cách tiến hành:

+ Chuẩn bị: cho bệnh nhân ngồi tư thế thoải mái, thở ra nhẹ nhàng.+ Thì hít vào: cho trẻ ngậm ống thổi vào miệng để thổi vừa phải vàđúng vị trí Không nên dùng kẹp mũi vì khi kẹp sẽ làm cho khí NO ở mũi tích

tụ lại và thoát ra vùng mũi hầu sau Trẻ ngậm miệng vào ống thổi và hít vào từ2-3 giây cho đến khi đạt dung tích phổi toàn bộ, sau đó thổi ra tức thì vì nín thởtrước khi thở ra có thể làm ảnh hưởng đến kết quả đo FeNO

+ Thì thở ra: Cho bệnh nhân thở có kháng lực (thông thường là 5 cmH2O) để duy trì một áp lực dương vùng miệng và hướng dẫn trẻ thở ra theohướng dẫn để đảm bảo áp lực hoặc lưu lượng được hiển thị trên màn hình máy

đo Lưu lượng thở ra theo khuyến cáo của Hội Lồng ngực Mỹ (ATS) ở mức50ml/giây

+ Các lần đo được lập lại sau một khoảng nghỉ ngắn cho đến khi 2 giátrị được chấp nhận dựa vào tiêu chuẩn là là sự khác biệt: ± 2,5 ppb Trungbình có 3 lần đo được thực hiện cho mỗi đối tượng tham gia nghiên cứu Giátrị trung bình của hai lần đo đúng cách được ghi nhận để phântích