NGHIÊN cứu áp DỤNG CHỈ số MELD và MADDREY TRONG TIÊN LƯỢNG NẶNG ở BỆNH NHÂN xơ GAN DO rượu và BỆNH NHÂN xơ GAN NGHIỆN rượu có NHIỄM VIRUS VIÊM GAN b

NGUYỄN TRỌNG NHÂN NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG CHỈ SỐ MELD VÀ MADDREY TRONG TIÊN LƯỢNG NẶNG Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN DO RƯỢU VÀ BỆNH NHÂN XƠ GAN NGHIỆN RƯỢU CÓ NHIỄM VIRUS VIÊM GAN B LUẬN VĂN THẠC SỸ Y

NGUYỄN TRỌNG NHÂN

NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG CHỈ SỐ MELD VÀ

MADDREY TRONG TIÊN LƯỢNG NẶNG Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN DO RƯỢU VÀ BỆNH NHÂN XƠ GAN NGHIỆN RƯỢU CÓ NHIỄM VIRUS VIÊM GAN B

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

NGUYỄN TRỌNG NHÂN

NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG CHỈ SỐ MELD VÀ

MADDREY TRONG TIÊN LƯỢNG NẶNG Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN DO RƯỢU VÀ BỆNH NHÂN XƠ GAN NGHIỆN RƯỢU CÓ NHIỄM VIRUS VIÊM GAN B

Chuyên ngành : Nội khoa

và người thân Với tất cả sự kính trọng và lòng biết ơn chân thành, tôi xin gửilời cảm ơn tới:

PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng - Nguyên Phó trưởng khoa Tiêu hóa Bệnh

viện Bạch Mai, giảng viên Bộ môn Nội tổng hợp Trường Đại Học Y Hà Nội,người thầy đã tận tình hướng dẫn, hết lòng tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốtthời gian học tập đến khi hoàn thành luận văn

Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, phòng KHTH đã giúp đỡ

và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và làm nghiên cứu.Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội.Ban chủ nhiệm khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai, các anh chị bác sỹ vàđiều dưỡng trong khoa đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập, làmviệc tại khoa, cũng như giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các bệnh nhân điều trị trong khoa Tiêu hóaBệnh viện Bạch Mai cũng như khoa Nội Gan mật Bệnh viện E đã hợp tácgiúp đỡ tôi hoàn thiện bộ số liệu

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong hội đồng khoa học đã đónggóp những ý kiến vô cùng quý báu để tôi hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ tình yêu và sự biết ơn sâu sắc tới gia đình, bố mẹ, anh chị

em, bạn bè, đồng nghiệp luôn động viên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong cuộcsống và học tập

Hà Nội, ngày 05 tháng 09 năm 2018

Nguyễn Trọng Nhân LỜI CAM ĐOAN

1 Đây là luận văn do bản thân tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của côPGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng

2 Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào đã đượccông bố ở Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin nghiên cứu là hoàn toàn trung thực, chínhxác và khách quan, được sự xác nhận của cơ sở nghiên cứu

Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội, ngày 05 tháng 09 năm 2018

Người viết cam đoan

Nguyễn Trọng Nhân

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

GGT : Gamma glutamyl tranferase

PTs : Thời gian Prothrombin

HBV : Virus viêm gan B

XGR-HBV : Xơ gan do rượu có nhiễm virus viêm gan B

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Nghiện rượu và xơ gan do rượu 3

1.1.1 Định nghĩa nghiện rượu 3

1.1.2 Xơ gan do rượu 6

1.2 Virus Viêm gan B 9

1.2.1 Lịch sử nghiên cứu tìm ra virus viêm gan B 9

1.2.2 Cấu trúc của HBV 10

1.2.3 Hệ thống kháng nguyên của HBV 11

1.2.4 Hệ thống kháng thể của HBV 12

1.2.5 Chuyển đổi huyết thanh ở người nhiễm HBV 12

1.2.6 Tình hình nhiễm HBV trên thế giới và ở Việt Nam 13

1.2.7 Viêm gan virus mạn 14

1.3 Một số nghiên cứu về ứng dụng các chỉ số giúp đánh giá, tiên lượng bệnh gan do rượu ở Việt Nam và trên thế giới 16

1.3.1 Bảng phân loại của Child- Pugh 16

1.3.2 Bảng điểm GLASGOW tính điểm viêm gan rượu 17

1.3.3 Chỉ số MELD 19

1.3.4 Chỉ số Maddrey 21

1.3.5 Chỉ số Lillemodel 22

1.3.6 Thang điểm ABIC 23

1.3.7 Các nghiên cứu sử dụng chỉ số Maddrey, MELD 24

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.3 Phương pháp thu nhập số liệu 28

2.2.4 Các tiêu chuẩn đánh giá các biến chứng 29

2.2.5 Các chỉ số sử dụng trong nghiên cứu .30

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 31

2.4 Khía cạnh đạo đức của đề tài 33

2.5 Thiết kế nghiên cứu 34

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Một số đặc điểm chung của nhóm đối tượng 35

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 35

3.1.2 Tiền sử uống rượu 36

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 37

3.2 Khảo sát chỉ số MELD, Maddrey, Child-Pugh 39

3.2.1 Chỉ số MELD 39

3.2.2 Chỉ số Maddrey 40

3.2.3 Chỉ số Child-Pugh 40

3.2.4 Mối liên quan giữa MELD, Maddrey với thời gian uống rượu 41

3.2.5 Mối liên quan giữa MELD, Maddrey và lượng rượu uống trung bình 41 3.2.6 Mối liên quan giữa chỉ số MELD và thang điểm Child-Pugh 42

3.3 Đối chiếu chỉ số MELD và Maddrey ở hai nhóm bệnh nhân xơ gan do rượu và xơ gan do rượu có nhiễm virus viêm gan B ở một số biến chứng 45

3.3.1 Chỉ số MELD 45

3.3.2 Chỉ số Maddrey 45

3.3.3 Đối chiếu chỉ số MELD,Maddrey với tình trạng vàng da 46

3.3.4 Đối chiếu chỉ số MELD, Maddrey với tình trạng cổ chướng 48

3.3.5 Đối chiếu chỉ số MELD, Maddrey với tình trạng XHTH 51

3.3.6 Đối chiếu chỉ số MELD,Maddrey với tình trạng NTDCC 53

3.3.7 Đối chiếu chỉ số MELD,Maddrey với hội chứng não gan 56

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 59

4.1.2 Đặc điểm về tiền sử uống rượu 60

4.1.3 Đặc điểm lâm sàng 61

4.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng 61

4.2 Bàn luận về các mối liên quan của MELD-score với các biến chứng chính của bệnh nhân xơ gan ở 2 nhóm nghiên cứu 67

4.2.1 Mối liên quan giữa MELD, Maddrey với thời gian uống rượu 67

4.2.2 Mối liên quan giữa MELD, Maddrey với lượng rượu uống trung bình 68 4.2.3 Mối liên quan giữa chỉ số MELD,Maddrey và thang điểm Child-Pugh 68

4.2.4 Đối chiếu chỉ số MELD, Maddrey ở bệnh nhân xơ gan do rượu và xơ gan do rượu có nhiễm virus viêm gan B .69

4.2.5 Liên quan với tình trạng vàng da 69

4.2.6 Liên quan với tình trạng cổ chướng 69

4.2.7 Liên quan với tình trạng XHTH 70

4.2.8 Liên quan với tình trạng nhiễm trùng dịch cổ chướng 70

4.2.9 Liên quan với tình trạng với hội chứng não gan 70

KẾT LUẬN 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.2 Điểm Child-Pugh đánh giá mức độ nặng của xơ gan năm 1973

16

Bảng 1.3 Điểm Glasgow Alcoholic hepatitis 18

Bảng 1.4 Theo dõi tỷ lệ sống của bệnh nhân 18

Bảng 2.1 Điểm Child-Pugh đánh giá mức độ nặng của xơ gan 30

Bảng 3.2 Thời gian uống rượu 36

Bảng 3.3 Lượng rượu uống trung bình ước tính 36

Bảng 3.4 Chỉ số tế bào máu ngoại vi và đông máu cơ bản 37

Bảng 3.5 Các chỉ số hóa sinh ở nhóm BN nghiên cứu 38

Bảng 3.6 Chỉ số MELD của nhóm nghiên cứu 39

Bảng 3.7 Chỉ số Maddrey của nhóm nghiên cứu 40

Bảng 3.8 Liên quan giữa MELD, Maddrey trung bình và thời gian uống rượu 41

Bảng 3.9 Liên quan giữa MELD, Maddrey trung bình và lượng rượu uống trung bình 41

Bảng 3.10 MELD-score trung bình theo nhóm 45

Bảng 3.11 Trung bình Maddrey theo nhóm 45

Bảng 3.12 Liên quan giữa MELD với tình trạng vàng da 47

Bảng 3.13 Đối chiếu điểm Maddrey với tình trạng vàng da 47

Bảng 3.14 Nguy cơ vàng da ở hai nhóm bệnh nhân 48

Bảng 3.15 Đối chiếu điểm MELD với tình trạng cổ trướng 49

Bảng 3.16 Đối chiếu điểm Maddrey với tình trạng cổ trướng 50

Bảng 3.17 Nguy cơ cổ chướng ở hai nhóm bệnh nhân 50

Bảng 3.18 Đối chiếu điểm MELD với tình trạng XHTH 52

Bảng 3.19 Đối chiếu điểm Maddrey với tình trạng XHTH 52

Bảng 3.20 Nguy cơ XHTH ở hai nhóm bệnh nhân 53

Bảng 3.21 Đối chiếu điểm MELD với tình trạng NTDCC 54

Bảng 3.22 Đối chiếu điểm Maddrey với tình trạng NTDCC 55

Bảng 3.23 Nguy cơ NTDCC ở hai nhóm bệnh nhân 55

Bảng 3.24 Đối chiếu điểm MELD với HCNG 57

Bảng 3.25 Đối chiếu điểm Maddrey với HCNG 57

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi 35

Biểu đồ 3.2 Phân bố triệu chứng lâm sàng thường gặp 37

Biểu đồ 3.3 Phân nhóm MELD của nhóm nghiên cứu 39

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm chỉ số Child-Pugh 40

Biểu đồ 3.5 Mối liên quan giữa chỉ số MELD và thang điểm Child-Pugh .42

Biểu đồ 3.6 Mối liên quan giữa chỉ số Maddrey và thang điểm Child-Pugh .43

Biểu đồ 3.7 Mối liên quan giữa chỉ số Maddrey và chỉ số MELD 44

Biểu đồ 3.8 Ngưỡng cut-off điểm MELD, Maddrey trong dự báo nguy cơ vàng da 46

Biểu đồ 3.9 Ngưỡng cut-off của MELD và Maddrey với tình trạng cổ chướng .48

Biểu đồ 3.10 Ngưỡng cut-off của MELD và Maddrey với tình trạng XHTH .51

Biểu đồ 3.11 Ngưỡng cut-off của MELD và Maddrey với tình trạng NTDCC 53

Biểu đồ 3.12 Ngưỡng cut-off của MELD và Maddrey với HCNG 56

Hình 1.1 Cấu trúc hạt virus viêm gan B 10

Hình 1.2 Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn 15

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ gan là bệnh thường gặp ở Việt Nam cũng như nhiều nước trên thế giới,đứng hàng đầu trong các bệnh gan mật [1] Những năm gần đây và dự báo trongthời gian tới tỉ lệ mắc bệnh có khuynh hướng tăng lên do việc nhiễm các virusviêm gan và việc sử dụng rượu bia gia tăng ở trên thế giới

Xơ gan do nhiều nguyên nhân gây nên như viêm gan virus,rượu, cácbệnh lý về đường mật như sỏi mật, viêm xơ hóa đường mật, viêm gan tựmiễn Ở Việt Nam, tình trạng lạm dụng rượu bia và nhiễm virus viêm gan,đặcbiệt là virus viêm gan B,C là hai trong số các nguyên nhân hàng đầu gây rabệnh xơ gan Xơ gan là bệnh có tiên lượng nặng, khó điều trị với nhiều biếnchứng có thể gây tử vong như xuất huyết tiêu hóa, nhiễm trùng dịch cổchướng, hay xơ gan ung thư hóa

Bệnh lý xơ gan đã được thế giới quan tâm nghiên cứu từ lâu và có nhiềucông trình nghiên cứu về quản lý, theo dõi, điều trị bệnh này Đã có nhiềuguideline đưa ra các khuyến cáo chỉ định theo dõi, điều trị dựa trên các chỉ sốđánh giá giai đoạn xơ gan Thang điểm Child-Pugh được áp dụng từ năm 1964được tính điểm dựa trên 5 thông số có 2 dấu hiệu lâm sàng là cổ trướng, bệnhnão gan, 3 dấu hiệu cận lâm sàng là nồng độ Albumin huyết thanh, bilirubinhuyết thanh và tỷ lệ Prothrombin Child-Pugh chia xơ gan thành 3 giai đoạnA,B,C Năm 1978 Maddrey WC và cộng sự đã đưa ra chỉ số Maddrey (DF:Discrimination Function) để đánh giá tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân viêm gan rượu.Sau đó DF được sử dụng để đánh giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan nóichung Chỉ số DF được nói đến như là yếu tố dự báo nguy cơ tử vong rất tốttrong hơn ba thập kỷ qua Từ năm 2002 chỉ số MELD đã được ứng dụng ởnhiều nước trên thế giới để phân loại bệnh nhân xơ gan trong danh sách chờghép gan và đáng giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan nói chung trong thời

gian ngắn Ngoài ra, còn rất nhiều nghiên cứu khác về các yếu tố tiên lượngnặng ở bệnh nhân xơ gan như vàng da kéo dài, cổ trướng nặng, xuất huyết từgiãn tĩnh mạch thực quản, thời gian đông máu kéo dài.

Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về áp dụng các chỉ số MELD vàMaddrey để đánh giá tiên lượng ở bệnh nhân xơ gan.Trong thực tế, có khánhiều bệnh nhân xơ gan do rượu có nhiễm virus viêm gan B, cả hai yếu tốgóp phần làm tăng nặng tình trạng tổn thương gan dẫn đến các biếnchứng Mặc dù vậy, chưa có nhiều nghiên cứu so sánh mức độ nặng và tiênlượng giữa bệnh nhân xơ gan rượu và xơ gan do rượu có nhiễm virus viêm

chỉ số MELD và Maddrey trong tiên lượng nặng ở bệnh nhân xơ gan do rượu và bệnh nhân xơ gan do rượu có nhiễm virus viêm gan B"

với hai mục tiêu:

1 Khảo sát chỉ số MELD và chỉ số Maddrey ở bệnh nhân xơ gan do rượu và xơ gan nghiện rượu có nhiễm virus viêm gan B.

2 Đối chiếu chỉ số MELD và Maddrey trên bệnh nhân xơ gan do rượu

và xơ gan nghiện rượu có nhiễm virus viêm gan B ở một số biến chứng.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Nghiện rượu và xơ gan do rượu

1.1.1 Định nghĩa nghiện rượu

Tổ chức y tế thế giới trong hội nghị phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 đãđưa ra định nghĩa: Người nghiện rượu là người luôn có sự thèm muốn nên đòihỏi thường xuyên uống rượu dẫn đến rối loạn nhân cách, thói quen, giảm khả

năng hoạt động lao động nghề nghiệp, ảnh hưởng đến sức khoẻ [6] Tài liệu

này cũng nêu ra các tiêu chuẩn chẩn đoán một người được coi là nghiện rượukhi có 3 trong 6 biểu hiện sau:

• Thèm muốn mạnh mẽ hoặc cảm thấy buộc phải uống rượu

• Khó khăn kiểm tra về thời gian bắt đầu uống và kết thúc uống cũng nhưmức độ uống hàng ngày

• Khi ngừng uống rượu thì xuất hiện trạng thái cai, cụ thể là: lo âu, trầmcảm, đau mỏi, rối loạn nhịp tim, cáu bẳn, thô bạo,…và bệnh nhân có ýđịnh uống rượu trở lại để né tránh hoặc giảm nhẹ hội chứng cai

• Có bằng chứng về số lượng rượu uống ngày càng gia tăng

• Sao nhãng những thú vui hoặc sở thích trước đây, dành nhiều thời gian

để tìm kiếm rượu, uống rượu

• Vẫn tiếp tục uống mặc dù đã hiểu rõ tác hại của rượu gây ra về cả cơthể và tâm thần

Có ≥ 3 dấu hiệu là nghiện rượu

Đơn vị rượu/cốc/chén chuẩn là một đơn vị đo lường dùng để quy dổi các

loại rượu bia với nồng độ khác nhau Theo WHO thì 1 đơn vị rượu/cốc/chénchuẩn tương đương 10g rượu nguyên chất chứa trong dung dịch uống vàtương đương với: 01 lon bia 330ml nồng độ 5%, 01 cốc rượu vang 125mlnồng độ 11%, 01 ly rượu vang mạnh 75ml nồng độ 20%, 01 chén rượu mạnh40ml nồng độ 40%

Tính gram rượu: Số g rượu = Lượng rượu(ml) Nồng độ rượu(%) 0,8

Để đánh giá nghiện rượu đã có 2 bộ câu hỏi sau thường được sử dụng:

Câu hỏi AUDIT và CAGE cụ thể như sau.

Bảng câu hỏi CAGE:

1 Bạn đã bao giờ thấy rằng mình nên cắt giảm lượng rượu uống hay chưa?

2 Mọi người đã bao giờ làm bạn khó chịu khi chỉ trích thói quen uốngrượu của bạn chưa?

3 Bạn đã bao giờ cảm thấy xấu hổ hay tội lỗi về thói quen uống rượucủa mình chưa?

4 Đã bao giờ bạn phải uống rượu vào buổi sáng để làm mình tỉnh ngủ chưa?Cách tính điểm: Mỗi câu trả lời được chấm điểm 0 hoặc 1 Tổng điểm

từ 2 trở lên có nghĩa vấn đề rất nghiêm trọng

Câu hỏi Audit:

WHO đưa ra: Tổng số 10 câu hỏi, chẩn đoán nghiện rượu khi: Nam > 8điểm, nữ > 4 điểm, không tính trẻ em và người già > 60 tuổi

Kết quả chẩn đoán ban đầu nghiện rượu: Độ nhạy 51 – 97%, độ đặchiệu 78 – 96%

Bảng 1.1 Bộ câu hỏi AUDIT: (alcohol use disorders identification test)

1 Bạn có thường xuyên uống thức uống có

cồn?

Không bao giờ

Hàng tháng hoặc ít hơn

2 đến 4 lần trong

1 tháng

2 đến 3 lần trong

1 tuần

4 lần hoặc nhiều hơn trong 1 tuần

2 Trung bình khi uống bạn uống bao nhiêu thức

uống có cồn trong 1 ngày? 1 hoặc 2 3 hoặc 4 5 hoặc 6 7 đến 9

10 hoặc nhiều hơn

3 Bạn có thường xuyên uống nhiều hơn 5 ly

thức uống có cồn trong 1 ngày?

Không bao giờ

Ít hơn hàng tháng

Hàng tháng

Hàng tuần

Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày

4 Trong năm qua, bạn có thường xuyên cảm

thấy khong thể dừng lại được một khi đã bắt

đầu uống?

Không bao giờ

Ít hơn hàng tháng

Hàng tháng

Hàng tuần

Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày

5 Trong năm qua, bao nhiêu lần bạn không thể

kiểm soát được hành vi do uống thức uống có

cồn?

Không bao giờ

Ít hơn hàng tháng

Hàng tháng

Hàng tuần

Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày

6 Trong năm qua, bạn có thường xuyên phải

uống vào buổi sáng để làm cơ thể phấn chấn sau

khi uống say vào tối hôm trước?

Không bao giờ

Ít hơn hàng tháng

Hàng tháng

Hàng tuần

Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày

7 Trong năm qua, bạn có thường xuyên cảm

thấy tội lỗi hay hối hận sau khi uống thức uống

có cồn?

Không bao giờ

Ít hơn hàng tháng

Hàng tháng

Hàng tuần

Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày

8 Trong năm qua, bao lần bạn không thể nhớ

được những sự việc xảy ra vào tối hôm trước do

uống thức uống có cồn?

Không bao giờ

Ít hơn hàng tháng

Hàng tháng

Hàng tuần

Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày

9 Đã bao giờ bạn bị thương hoặc làm người

khác bị thương do say rượu chưa? Không

Có, nhưng không phải năm

trước

Có, trong năm trước

10 Đã có người thân, bạn bè, bác sỹ hay nhân viên

chăm sóc sức khỏe nào lo ngại về hành vi uống thức

uống có cồn của bạn và khuyên bạn cắt giảm chưa?

Không Có, nhưng không phải năm

trước

Có, trong năm trước

1.1.2 Xơ gan do rượu

Xơ gan do rượu là hậu quả cuối cùng của việc uống rượu kéo dài, nóthường đi kèm với các tổn thương gan do rượu bao gồm gan thoái hóa mỡ và

viêm gan do rượu nhưng cũng có thể không qua giai đoạn viêm gan cấp vàbệnh cảnh biểu hiện như bệnh lý gan giai đoạn cuối Các điểm gợi ý nguyênnhân xơ gan do rượu bao gồm tiền sử lạm dụng rượu (có thể bị quên), gan to

và các đặc điểm của người nghiện rượu Nguy cơ xơ gan tăng lên khi uống

> 30g rượu/ngày, nguy cơ rất cao khi uống > 120g rượu/ngày Tỷ lệ xơ ganrượu là 1% ở người uống từ 30 - 60g rượu/ngày và tỷ lệ này là 5,7% ở ngườiuống > 120g rượu/ngày [8]

Xơ gan còn bù: Triệu chứng lâm sàng không rõ do người bệnh vẫn

thường làm việc được

- Các triệu chứng cơ năng: Mệt mỏi, giảm cân, chán ăn, đau hạ sườnphải Có thể có các đợt chảy máu mũi hay các đám xuất huyết dưới da Khảnăng làm việc cũng như hoạt động tình dục kém

- Thực thể: Có thể có vàng da hoặc sạm da Giãn mao mạch dưới dathường thấy ở cổ, mặt lưng, dạng tĩnh mạch chân chim hoặc sao mạch Gan

có thể to, mật độ chắc hoặc cứng, bờ sắc, lách mấp mé bờ sườn

Xơ gan mất bù: biểu hiện bằng hai hội chứng: suy tế bào gan và tăng áp

lực tĩnh mạch cửa

- Hội chứng suy tế bào gan: mệt mỏi, kém ăn, ăn chậm tiêu, có thể

có vàng da, da xạm đen, sao mạch, bàn tay son, phù, có thể có xuất huyếtdưới da hoặc dễ chảy máu cam, chảy máu chân răng do rối loạn đôngmáu, thiếu máu…

- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa: cổ trướng tự do, tuần hoàn bàng

hệ, lách to, XHTH cao do tăng áp lực TMC

+ Sinh hóa máu:

- Protid máu giảm, albumin giảm nhiều, tỷ lệ albumin/globulin < 1

- Bilirubin tăng cả trực tiếp lẫn gián tiếp, trực tiếp tăng nhiều hơn.

- AST và ALT có thể bình thường hoặc cao vừa phải

- GGT thường cao trong xơ gan do rượu hoặc vàng da

- Ure, creatinin bình thường, tăng cao nếu có hội chứng gan- thận

- Rối loại điện giải: do cường aldosterol thứ phát, do pha loãng

+ Công thức máu: thường có thiếu máu hồng cầu to thể, tích trung bìnhhồng cầu (MCV) tăng (> 95fl) Sự kết hợp giữa việc tăng MCV và GGThuyết thanh có thể xác định được trên 90% bệnh nhân phụ thuộc rượu [14].Nếu có chảy máu tiêu hóa gây thiếu máu nhược sắc, tiểu cầu giảm

+ Đông máu: giảm các yếu tố đông máu, xét nghiệm thường là giảm tỷ lệprothrombin

+ Dịch cổ trướng: dịch thấm, rivalta âm tính

+ Siêu âm: gan kích thước thay đổi, to hoặc nhỏ hơn bình thường, đặcbiệt phân thùy đuôi thường phì đại Bờ gan không đều hoặc mấp mô, gantăng sáng so với đậm độ âm đều hoặc không đều, có thể có giảm âm phíasau Tĩnh mạch cửa: giãn to > 13mm Lách to > 13cm, tĩnh mạch lách giãn

to > 10mm [11]

+ Nội soi dạ dày thực quản: thường có giãn TMTQ, giãn TMPV

+ Chụp CLVT: vừa có giá trị chẩn đoán vừa giúp phát hiện sớm ung thư gan.+ Đo độ đàn hồi gan: để đánh giá mức độ xơ hóa của gan Xơ gan tươngđương với F4 Kỹ thuật này chỉ sử dụng trong các trường hợp còn nghi ngờ có

xơ gan hay không

+ Sinh thiết gan:

Xơ gan do rượu là xơ gan nốt nhỏ Có thể thấy cấu trúc các vùng khôngbình thường và tĩnh mạch vùng 3 rất khó tìm thấy Một lượng mỡ bị biến đổi

và viêm gan cấp có thể tồn tại đồng thời hoặc không Với sự hoại tử liên tục

và nối tiếp bởi sự xơ hoá, xơ gan có thể tiến triển từ dạng nốt nhỏ thành nốtlớn, nhưng điều này thường đi kèm với sự giảm quá trình thoái hoá mỡ Xơ

gan có thể xuất hiện sau xơ hoá quanh tế bào mà không có hoại tử tế bào vàquá trình viêm Sự tăng sinh sợi xơ và lắng đọng collagen ở vùng 3 có thể lànhững tổn thương đầu tiên của quá trình dẫn đến xơ gan do rượu Khi bệnhcảnh ở giai đoạn cuối, khó có thể khẳng định nguyên nhân xơ gan do rượunếu chỉ dựa vào mô bệnh học [10].

1.1.2.2 Chẩn đoán xác định xơ gan do rượu: dựa vào các yếu tố sau

- Chẩn đoán nghiện rượu dựa vào bộ câu hỏi Audit khi: Nam > 8 điểm,

nữ > 4 điểm, không tính trẻ em và người già > 60 tuổi

- Lâm sàng: 2 hội chứng suy tế bào gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, kếthợp với các xét nghiệm của 2 hội chứng này

- Siêu âm: nhu mô gan thô dạng nốt, bờ răng cưa, tĩnh mạch cửa giãn và

có cổ trướng

- Loại trừ nguyên nhân gây xơ gan khác: do virus viêm gan B, C…

1.1.2.3 Các biến chứng của xơ gan rượu

* Xuất huyết tiêu hóa

- Đây là biến chứng thường gặp trong xơ gan Nguyên nhân do vỡ búigiãn tĩnh mạch thực quản hoặc xuất huyết dạ dày, loét dạ dày, giảm các yếu tốđông máu nhưng hay gặp hơn cả là vỡ giãn tĩnh mạch thực quản với tỷ lệtrung bình là 32% trong thời gian theo dõi 2 năm [10]

* Hôn mê gan

- Hôn mê gan còn gọi là hội chứng não - gan, là nguyên nhân gây tửvong thông thường nhất của bệnh xơ gan Hôn mê gan thường xảy ra sau cácyếu tố thuận lợi như nhiễm khuẩn, nhiễm độc, xuất huyết tiêu hóa gây tăngNH3 máu, hoặc là giai đoạn cuối cùng của suy gan [10]

* Nhiễm trùng

- Bệnh nhân xơ gan có sự suy giảm quá trình bảo vệ của cơ thể chống lại

vi khuẩn Giảm sức đề kháng của cơ thể là do:

- Rối loạn chức năng đại thực bào của tế bào Kuffer.

- Giảm năng lực hóa ứng động và quá trình opsonin hóa của bạch cầu,hậu quả của giảm bổ thể và fibronectine

- Hình thành các vòng tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ làm giảm chức năngchống đỡ vi khuẩn của hệ thống võng nội mô trung gian

- Nhễm trùng có thể gặp ở mọi nơi, thường không phát hiện được ổnhiễm trùng, bệnh nhân dễ đi vào hôn mê gan Do đó khi có biểu hiện nhiễmtrùng cần dùng kháng sinh không độc cho gan và dự phòng hôn mê gan

* Ung thư hóa

- Đây là biến chứng muộn của xơ gan, có đến 70% - 80% bệnh nhân ungthư gan trên nền gan xơ

- Chẩn đoán chủ yếu dựa vào xét nghiệm αFP, siêu âm gan, CT- scanner.FP, siêu âm gan, CT- scanner.Nếu không có phương tiện thì phải soi ổ bụng để xác định chẩn đoán, có thểkèm theo sinh thiết [10]

1.2 Virus Viêm gan B (Hepatitis B Virus - HBV)

1.2.1 Lịch sử nghiên cứu tìm ra virus viêm gan B

- Bệnh viêm gan được mô tả từ thời Hypocrat, tuy nhiên mãi tới đầu thế kỷ XIX người ta mới thấy các dịch viêm gan lớn có liên quan đến

ăn uống

- Tới những năm 40 của thế kỷ XX người ta mới chính thức tìm ra đượchai loại viêm gan: viêm gan nhiễm trùng lây qua đường tiêu hóa (HAV) vàviêm gan huyết thanh (HBV) truyền qua đường máu

- Năm 1970, Dane và cộng sự đã phân lập được virus viêm gan B hoànchỉnh gọi là thể Dane Từ đó người ta phát hiện được nhiều dấu ấn khác củaHBV như HBeAg, HBcAg, Anti-HBc, Anti-HBe.

- Năm 1977 người ta phát hiện được kháng nguyên delta bệnh nhân viêmgan B mạn tính, kháng nguyên này được xác nhận là khác với kháng nguyênHBV, đó là kháng nguyên virus viêm gan D (HDV)

- Tới năm 1980 nhờ thực nghiệm trên khỉ người ta đã chứng minh sựtruyền nhiễm của HDV phụ thuộc HBV, sau này xác định được HDV cógenome là RNA và vỏ HBsAg

1.2.2 Cấu trúc của HBV

Hình 1.1 Cấu trúc hạt virus viêm gan B

- HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là một loại virus hướng gan (Hepatotropic) có cấu trúc DNA Nó gây bệnh cho người và cũng có thể gây bệnh chomột số loài linh trưởng khác Năm 1970 tìm thấy tiểu thể Dane (hay Virion)hoàn chỉnh Tiểu thể Dane được xem như là một virus hoàn chỉnh, có đườngkính khoảng 42nm và hình dạng ổn định Tiểu thể Dane có một nhân và mộtmàng lọc Nhân chứa một vòng xoắn đơn DNA, có men DNA polymerase.Phần nhân và kháng nguyên của nó được ký hiệu là HBcAg (Hepatitis B CoreAntigen) Lớp vỏ bọc bên ngoài có cấu tạo bởi Lipoprotein có tính kháng

nguyên đặc hiệu là HBsAg Virus này gây nhiễm một cách lặng lẽ mạn tính,dần dần dẫn tới xơ gan và ung thư gan.

1.2.3 Hệ thống kháng nguyên của HBV

- Kháng nguyên bề mặt của HBV, HBsAg được cấu tạo bởi lớp vỏ bọcngoài cùng của HBV, bản chất là Lipoprotein HBsAg là dấu ấn đầu tiên củavirus xuất hiện trong huyết thanh khoảng từ 2 đến 6 tuần trước khi có triệuchứng lâm sàng rồi giảm dần và biến mất sau 4 đến 8 tuần sau Nếu HBsAgtồn tại trên 6 tháng là mang virus mạn tính

- Trong viêm gan mạn tính HBsAg tồn tại nhiều năm hoặc suốt đời,HBsAg có thể được tìm thấy trong máu, trong nước bọt, tinh dịch, dịch tiết

âm đạo và các dịch tiết khác của cơ thể

- Kháng nguyên HBcAg : Kháng nguyên này chỉ có trong nhân của tếbàn gan, không xuất hiện trong huyết thanh, chỉ thấy khi làm sinh thiết gan.HBcAg là khác nguyên có cấu trúc của một phần Lucleo capsid Khi cóHBcAg dương tính trong tế gan thì luôn luôn có HBsAg dương tính Trongviêm gan mạn tính tấn công thường thấy HBcAg trong nhân tế bào gan vàHBsAg trên màng tế bào gan

- Kháng nguyên HBeAg (Hepatitis B "e" Antigen)

Nó được tổng hợp vượt trội qua giai đoạn nhân đôi của virus Nó xuấthiện trong huyết thanh sau HBsAg HBeAg tồn tại tự do trong huyết thanh, có

nó thì thể hiện mức độ lây nhiễm cao khi huyết thanh có HBsAg(+) Khángnguyên này đặc hiệu cho HBV vì người ta chỉ phát hiện nó trong huyết thanhngười bệnh có HBsAg dương tính HBeAg kéo dài trên 4 tuần là dấu hiện củakhả năng diễn biến mạn tính của viêm gan cấp

1.2.4 Hệ thống kháng thể của HBV

- Kháng thể Anti-HBs: Là kháng thể kháng HBsAg, xuất hiện muộntrong thời kỳ bình phục của bệnh Kháng thể xuất hiện trong máu khoảng 2

đến 16 tuần sau khi HBsAg biến mất Sự có mặt của Anti-HBs mà sự biếnmất của HBsAg chứng tỏ bệnh nhân có miễn dịch với viêm gan Trong viêmgan mạn tính mà HBsAg tồn tài kéo dài thường không thấy Anti-HBs Nóđược dùng để xác định sự nhiễm HBV trong quá khứ.

- Kháng thể Anti-HBc : Là kháng thể kháng kháng nguyên nhân, thườngxuất hiện sớm, và tồn tại nhiều năm, có khi suốt đời Anti-HBc không có tácdụng bảo vệ chống tái nhiễm HBV

- Kháng thể Anti-HBe: Xuất hiện thời kỳ bình phục trước khi HBsAg biếnmất và khi có Anti-HBe xuất hiện là dấu hiệu của thuyên giảm và sau đó HBsAggiảm dần xuống Nó cũng chứng tỏ tình trạng nhiễm HBV trong quá khứ

1.2.5 Chuyển đổi huyết thanh ở người nhiễm HBV

- HBV sống gửi ở tế bào gan, nhưng HBsAg có mặt hầu hết ở các dịchtrong cơ thể, trong máu Diễn biến của HBsAg trong huyết thanh khác nhau ởcác bệnh nhân nhiễm HBV cấp, mạn tính, hay người lành mang trùng

- Diễn biến huyết thanh BN viêm gan cấp : Thời kỳ ủ bệnh kéo dài

50-180 ngày, chia 3 thời kỳ:

+ Thời kỳ nhiễm cấp: Trong huyết thanh có thể có HBsAg, Anti-HBc,anti-HBe

+ Thời kỳ hồi phục: Xuất hiện Anti-HBs, Anti-HBc-IgG, HBsAg sẽbiến mất

+ Bệnh nhân khỏi hoàn toàn thì chỉ còn Anti-HBs, Anti-HBc tronghuyết thanh

- Diễn biến huyết thanh BN viêm gan virus mạn :

Trong huyết thanh có thể có các dấu ấn miễn dịch HBsAg, Anti-HBc tồntại và kéo dài

- Diễn biến huyết thanh người lành mang kháng nguyên HBsAg kéo dài:Trong huyết thanh có HBsAg, không có biểu hiện lậm sàng nhưng có khảnăng lây bệnh cho người khác

1.2.6 Tình hình nhiễm HBV trên thế giới và ở Việt Nam

Nhiễm virus B gây viêm gan (Hepatitis B Virus = HBV) vẫn còn là mộtvấn đề sức khỏe toàn cầu Hiện nay, trên thế giới ước tính có trên 2 tỷ người đãtừng hay đang bị nhiễm HBV, khoảng 400 triệu người mang HBV mạn (HBVcarier), trong đó 75% là người châu Á[3] Hàng năm, có gần 1 triệu người chết

do những bệnh lý liên quan đến nhiễm HBV như xơ gan, ung thư gan

HBV lây nhiễm gấp 100 lần so với HIV HBV là một yếu tố gây ung thưđứng hàng thứ 2 sau thuốc lá [11], là nguyên nhân gây ra 60-80% trường hợpung thư gan nguyên phát và 50% trường hợp xơ gan [12] Vì thế , mặc dùchương trình chủng ngừa hiệu quả rộng rãi trong thời gian qua đã giảm đáng

kể tỷ lệ nhiễm HBV cấp trong nhiều nước, nhưng nhiễm HBV cho đến nayvẫn còn là một nguyên nhân quan trọng gây mắc bệnh và tử vong.Hiện tại chúng ta có nhiều thuốc để điều trị viêm gan virus B (VGVRB) mạnvới mục đích ức chế lâu dài nồng độ HBV DNA trong huyết thanh để có thểngăn ngừa tiến triển đến xơ gan, ung thư tế bào gan (hepatocellular carcinoma

= HCC) và tử vong

Cách lây nhiễm HBV

Có 2 cách lây nhiễm HBV là: lây nhiễm theo chiều dọc (verticalcontamination) và theo chiều ngang (horizontal contamination)

* Lây nhiễm theo chiều dọc

Là lây nhiễm từ mẹ sang con, đa số xảy ra trong thời kỳ chu sinh haynhững tháng đầu sau sinh, không lây nhiễm qua nhau thai Ở những vùng lưuhành HBsAg cao, kiểu lây nhiễm này là quan trọng nhất, thường gặp ở nhữngnước vùng châu Á

Mức độ lây nhiễm tùy thuộc vào nồng độ HBV-DNA và tình trạngHBeAg của mẹ vào 3 tháng cuối thai kỳ Mẹ có HBeAg (+), trẻ sơ sinh có95% nguy cơ bị nhiễm nếu không được điều trị dự phòng miễn dịch Mẹ có

HBeAg (-), tỷ lệ lây nhiễm cho con là 32% Tỷ lệ lây nhiễm cho con tăng lên

có trong sữa mẹ với nồng độ rất thấp do đó lây truyền chủ yếu là do trẻ bú cắnvào vú mẹ gây trầy sướt

* Lây nhiễm theo chiều ngang

Có hai kiểu lây nhiễm chính là lây nhiễm qua đường tình dục và lâynhiễm khi tiếp xúc với máu, các vật phẩm của máu hay dịch tiết của người bịnhiễm HBV HBV không lây truyền qua thức ăn, nước uống và tiếp xúc thôngthường Máu và vật phẩm của máu là yếu tố lây nhiễm quan trọng nhất vì cólượng HBV cao HBV được tìm thấy trong dịch âm đạo, tinh dịch với nồng độthấp so với trong huyết tương hơn 100 lần [13] Các dịch khác như dịch màngbụng, màng phổi, dịch não tủy cũng có chứa HBV

Sữa, nước bọt, mồ hôi, nước tiểu, phân, dịch mật cũng có chứa HBVnhưng với nồng độ rất thấp, vì vậy khả năng lây nhiễm qua các dịch này cũngrất thấp

Lây qua đường tình dục, qua sử dụng chung kim tiêm (chích thuốc,châm cứu, xăm ) với người bị nhiễm HBV là kiểu lây theo chiều ngangthường gặp nhất Dùng chung bàn chải đánh răng và dao cạo râu có dính máuhay dịch của người bị nhiễm cũng có thể bị lây nhiễm HBV

1.2.7 Viêm gan virus mạn

Triệu chứng lâm sàng :giới hạn từ không có triệu chứng hay chỉ cónhững triệu chứng không đặc hiệu (mệt mỏi, đau khớp ) cho đến các triệuchứng của xơ gan như dấu hiệu bệnh gan mạn (sao mạch, vàng da, phù, bầmmáu ngoài da ) hay tăng áp tĩnh mạch cửa (tuần hoàn bàng hệ, lách to, bángbụng, dãn tĩnh mạch thực quản ), ung thư gan HBV có thể gây ung thư gan

không qua giai đoạn xơ gan.

* Xét nghiệm sinh hóa gan mật

- ALT và AST: tăng 1-5 lần bình thường ALT cao hơn AST Khi ASTcao hơn ALT có thể viêm gan do thuốc kèm theo hay đã qua xơ gan

- Tăng Bilirubin, hiếm khi > 200 micromol/L

- GGT tăng 1-3 lần bình thường

- Phosphatase kiềm tăng dưới 2 lần bình thường

- Albumin bình thường hoặc giảm khi có xơ gan

- Prothrombin hiếm khi < 60%, khi diễn tiến sang xơ gan có thể giảm <50%

Hình 1.2 Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn

1.3 Một số nghiên cứu về ứng dụng các chỉ số giúp đánh giá, tiên lượng bệnh gan do rượu ở Việt Nam và trên thế giới

1.3.1 Bảng phân loại của Child- Pugh

Năm 1964 Child và Turcotte đã đưa ra một bảng điểm phân loại nguy

cơ phẫu thuật nối cửa chủ ở bệnh nhân xơ gan có giãn vỡ tĩnh mạch thựcquản Bảng phân loại này dựa vào 5 thông số lâm sàng và sinh hóa: Cổtrướng, bệnh não gan, tình trạng dinh dưỡng, lượng albumin và bilirubinhuyết thanh, số điểm cho mỗi thông số là từ 1 đến 3, sau đó xếp thành 3 mức

độ A, B, C [14] Độ A: 5 - 6 điểm, độ B: 6 - 9 điểm, độ C: 10 - 15 điểm

Năm 1973 Pugh và cộng sự đã sửa đổi lại bảng phân loại này để đánhgiá tiên lượng bệnh nhân xơ gan được thắt tĩnh mạch thực quản bị giãn, tìnhtrạng dinh dưỡng được thay thế bằng thời gian prothrombin hoặc INR do đóloại bỏ một phần chủ quan nhất của điểm số Sau đó bảng phân loại này đãđược sử dụng rất rộng rãi trong thực hành lâm sàng để dự báo tiên lượng ởbệnh nhân xơ gan nói chung [10], [15]

Bảng 1.2 Điểm Child-Pugh đánh giá mức độ nặng của xơ gan năm 1973 [16]

- Child-Pugh A: 5 – 6 điểm: xơ gan mức độ nhẹ, tiên lượng tốt

- Child-Pugh B: 7 – 9 điểm: xơ gan mức độ trung bình, tiên lượng dè dặt

- Child-Pugh C: ≥ 10 điểm: xơ gan mức độ nặng, tiên lượng xấu

Qua nhiều năm việc sử dụng bảng phân loại này đã cho thấy có vàinhược điểm Thứ nhất cả mức độ cổ trướng và hội chứng não gan đều đượcđánh giá một cách chủ quan bởi bác sỹ lâm sàng Sự phổ biến của siêu âm đãgiúp phát hiện cổ trướng nhạy hơn nhưng chẩn đoán mức độ cổ trướng trênsiêu âm để phù hợp với bảng điểm Child- Pugh không rõ ràng [17], [18] Hội

chứng não gan thường được đánh giá bằng các test tâm lý hoặc thấy sóngchậm trên điện não đồ, điều đó cũng không rõ ràng khi đánh giá bất thườngnào là phù hợp với bảng phân loại Child- Pugh Thứ hai, cả cổ trướng và hộichứng não gan đều có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc điều trị như thuốc lợitiểu, truyền albumin, lactulose

Bảng phân loại sửa đổi của Pugh đã thay thế tiêu chuẩn prothrombin chotình trạng dinh dưỡng Tuy nhiên, prothrombin phụ thuộc rất nhiều vào độnhạy của thuốc thử thromboplastin được sử dụng khác nhau ở các phòng thínghiệm Hơn nữa bảng phân loại này không đánh giá được chức năng thận, đó

là một yếu tố tiên lượng đã được chứng minh là rất tốt trong việc dự báo tiênlượng ở bệnh nhân xơ gan cũng như tổn thương gan cấp tính

Trong những năm gần đây, nhiều bảng điểm mới đã phát triển và có giátrị trong việc khắc phục được những hạn chế của Child- Pugh

1.3.2 Bảng điểm GLASGOW tính điểm viêm gan rượu

Năm 2005 nhà bác học Forrest và cộng sự đã công bố trên tạp chí GUT:

“Phân tích các yếu tố tiên lượng tử vong trong viêm gan rượu và xác đinhnguồn gốc của thang điểm Glasgow” Trong nghiên cứu này có sự tham giacủa 241 bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan do rượu với các thông số:Tuổi, bạch cầu máu, ure máu, INR, bilirubin máu được thu thập ở ngày thứnhất và ngày thứ 6 - 9 sau khi nhập viện để tiên lượng tỷ lệ tử vong ở ngàythứ 28 và 84 [19]

Bảng 1.3 Điểm Glasgow Alcoholic hepatitis (GAHS) [19]

Ở ngày thứ 28 tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân có Glasgow < 9 là 87% trongkhi Glasgow ≥ 9 tỷ lệ này chỉ còn 46% Tiên lượng tồi nếu điểm > 8 (thời

gian tính điểm khi nhập viện từ ngày 1 đến ngày 7)

Bảng 1.4 Theo dõi tỷ lệ sống của bệnh nhân.

Điểm Glasgow Tỷ lệ sống ngày 28 (%) Tỷ lệ sống ngày 84 (%)

Bảng điểm Glasgow tính nhiều thông số nhưng mức độ nhạy trong tiênlượng bệnh nhân chỉ ở giai đoạn đầu nhập viện, tiên lượng xa thì kém hơn cácchỉ số Maddrey và chỉ số MELD Bảng điểm cũng không tính đến các chỉ sốcủa hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, do vậy bệnh nhân VGR hay xơ gan

rượu cũng cần áp dụng bảng điểm Child – Pugh

1.3.3 Chỉ số MELD (Model for End stage Liver Disease)

Năm 2000 Malinchoc và cộng sự đã công bố trên một tạp chí “Mô hình

dự báo sự sống sót rất ngắn ở 231 bệnh nhân xơ gan được làm TIPS” Họ

đã phát triển một mô hình thống kê nhằm dự báo sự sống sót và sau đó xácđịnh tỷ lệ tử vong trong vòng 3 tháng hoặc ít hơn ở bệnh nhân xơ gan saukhi làm TIPS [20] Cox hồi quy đã xác định được nồng độ bilirubin vàcreatinin, INR (thay cho PT), nguyên nhân gây xơ gan là các yếu tố dự báo

sự sống sót Đặc biệt, các biến này đã được sử dụng để tính điểm số chobệnh nhân xơ gan làm TIPS lấy giá trị tiên lượng của mỗi biến nhân với hệ

số hồi quy của nó [21], [22]

Từ năm 2002 chỉ số MELD đã được phát triển và được ứng dụng ởnhiều nước trên thế giới để phân loại bệnh nhân xơ gan trong danh sách chờghép gan và đáng giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan nói chung trongthời gian ngắn Chỉ số MELD được thay đổi chút ít so với chỉ số ban đầu đã

áp dụng cho bệnh nhân được làm TIPS Mỗi hệ số ban đầu được nhân với 10

Các biến thể của chỉ số MELD

- MELD - Na:

Năm 2005, Kim và cộng sự [63] đã chứng minh rằng nồng độ natri máu

là một yếu tố tiên lượng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan Họ đã xây dựng mô hình có thể dự báo giá trị tiên lượng cả MELD và hạ natri máu và phát triển hệ thống điểm mới gọi là điểm MELD- Na:

MELD - Na = MELD –Na –[0.025x MELD x (140 - Na)] + 140

Sau đó, thang điểm này đã được ứng dụng cho nhóm bệnh nhân xơ ganđang trong danh sách chờ ghép gan ở Mỹ năm 2006 Điểm MELD-Na dựbáo nguy cơ tử vong tốt hơn ở bệnh nhân xơ gan nặng Vì vậy, một bệnh

nhân xơ gan có hạ natri máu có số điểm MELD-Na cao hơn bệnh nhân cónồng độ natri máu bình thường Như vậy, cổ trướng là yếu tố gián tiếp trongbảng điểm MELD- Na

Nhược điểm của thang điểm MELD- Na này là nồng độ natri thay đổi

do ảnh hưởng của rất nhiều yếu tố như việc sử dụng thuốc lợi tiểu, truyền dung dịch nhược trương [49] Vớ dụ, dùng lợi tiểu có thể làm giảm nồng độ natri máu xuống trung bình khoảng 4mEq/l, có bệnh nhân còn giảm đến 10 mEq/l đối lập với chất làm giảm natri mỏu thỡ việc sử dụng chất đối kháng với thụ thể V2 để điều trị cổ trướng lại làm gia tăng nồng độ natri máu, hơn nữa, natri cũng không phải là một yếu tố khách quan

- MELD-XI:

INR là biến có giá trị nhất trong chỉ số MELD, nhưng đối với những bệnh nhân xơ gan có huyết khối tĩnh mạch cửa phải điều trị thuốc chốngđông hoặc xơ gan có bệnh khác kèm theo phải dùng thuốc chống đông thì rấtkhó có thể đáng giá được một cách chính xác chỉ số INR [45] Hầu hết bệnhnhân có hội chứng Budd- Chiari đều điều trị thuốc chống đông kháng vitamin

K, ở những bệnh nhân này thì INR tăng giả tạo, việc sử dụng chỉ số MELDtrong những trường hợp này sẽ thu được kết quả chỉ số MELD của họ rất cao,đồng nghĩa với một tiên lượng bệnh nặng Với mục tiêu để khắc phục nhữngkhó khăn này, MELD sửa đổi là MELD- XI đã được đề nghị để đưa vào để

sử dụng cho những bệnh nhân này [56] Chỉ số MELD- XI chỉ dựa vàobillirubin và creatinin Vì vậy, mà cả INR hay yếu tố đông máu khác đềukhông được đưa vào bảng này Hệ số gán cho creatinin và billirubin đã thayđổi để đạt được đường tương quan tốt nhất giữa MELD và MELD- XI

Công thức tính như sau:

MELD - XI = 5.11 x loge [billirubin(mg/dl)] + 11.76 x loge [creatinin

(mg/dl)] + 9.44

1.3.4 Chỉ số Maddrey

Năm 1978 Maddrey WC và cộng sự đã đưa ra chỉ số Maddrey (DF:Discrimination Function) để đánh giá tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân viêm ganrượu Sau đó DF được sử dụng để đánh giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơgan nói chung Chỉ số DF được nói đến như là yếu tố dự báo nguy cơ tử vongrất tốt trong gần bốn thập kỷ qua Chỉ số này được tính toán dựa trên kết quảxét nghiệm trong vòng 24 giờ đầu nhập viện Hai thông số sinh hóa làbilirubin và thời gian prothrombin được sử dụng để tính chỉ số Maddrey.Công thức tính như sau:[16], [24]

DF = 4.6*[PT của bệnh nhân – PT chứng] + bilirubin(mg/dl).Với DF ≥ 32 tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày là trên 50%.Tuy nhiên chỉ số này không phải luôn được sử dụng vì nhiều trung tâmxét nghiệm dùng INR thay cho PT, PT lại phụ thuộc vào thuốc thửthromboplastin do vậy mà sẽ cho kết quả khác nhau giữa các trung tâm

Trong viêm gan rượu mạn tính chỉ số Maddrey có độ nhạy cao và thườngứng dụng trong lâm sàng Chỉ số Maddrey 32 là ngưỡng xác định viêm gan rượucấp nặng Nếu không điều trị 50% số bệnh nhân sẽ tử vong trong vòng 2 tháng Maddrey > 28 bắt đầu có chỉ định điều trị viêm gan rượu

Maddrey ≥ 32 cần áp dụng các phương pháp điều trị triệt để như liệupháp Corticoid, Pentoxyfilin hay ghép gan

1.3.5 Chỉ số Lillemodel (Lille) [25]

Lillemodel: công thức này đã được phát triển bởi một nhóm nghiên cứubệnh học gan của Bệnh viên Đại học Lille cộng tác với bốn trung tâm kháccủa Pháp, thành viên của nhóm nghiên cứu này gồm: Phillipe Mathurin,Valerie Canva, Sebastien Dharancy và Alexandre Louvet Theo công thứcLilleModel khả năng sống sót trong 6 tháng đầu được đánh giá ở ngưỡng0,45 Tần suất sống sót trong 6 tháng đầu ở những bệnh nhân mắc VGR với

Lille ≥ 0.45 là 25%, còn những bệnh nhân có Lille < 0.45 là 85%

Công thức LilleModel:

Lille = 3.19 – 0.101*(Tuổi theo năm) + 0.147*[albumin ngày 0 (g/L)] +0.0165*[Bilirubin ngày 7 (µmol/l)] - 0.206*(hệ số suy thận) - 0.0065*(bilirubin ngày 0) - 0.0096*[PT(s)]

Hệ số suy thận = 0 nếu Creatinin < 115 µmol/l

= 1 nếu Creatinin ≥ 115 µmol/l

Công thức trên thực hiện với sai số: exp (-R) / 1 + exp(-R)

LilleModel được phát triển tổng hợp tiên lượng khả năng sống sót củanhững bệnh nhân VGR Đây là một nghiên cứu đa trung tâm của Pháp đánhgiá hiệu quả của việc phối hợp điều trị pentoxifylline và corticoide lên sựsống sót sau 6 tháng của những bệnh nhân VGR nặng và được tài trợ theochương trình PHRC 2006 và được khởi đầu vào tháng 9/2007 Nhóm nghiêncứu này đã công thức hóa khả năng sống sót của bệnh nhân VGR nặng từ đóxác định những bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao Ba nhóm nghiên cứu đãtiến hành đánh giá đáp ứng sinh học với điều trị corticoid sớm dựa vào sựgiảm vào ngày thứ 7 của bilirubin với các tiêu chí được gọi là ECBL (earlychange in bilirubin levels)

1.3.6 Thang điểm ABIC (Age Bilirubin INR Creatinin)

“Một hệ thống tính điểm mới để phân tầng bệnh nhân bệnh gan do rượu”.Các tác giả đã phát triển một mô hình thống kê nhằm dự báo sự sống sót

và sau đó xác định tỷ lệ tử vong sau 1 tuần và sau 3 tháng ở nhóm bệnh nhân

xơ gan nặng Mô hình Cox hồi quy đã xác định các yếu tố: Tuổi, nồng độbilirubin và creatinin máu, INR là các yếu tố tiên lượng tỷ lệ tử vong

Điểm số ABIC được tính bằng tổng loga tự nhiên (ln) của mỗi biến nhânvới mỗi biến

Điểm số ABIC = [Tuổi x ln1,11] + [Bilirubin(mg/dl) x ln1,08] +[creatinin(mg/dl) x ln1,31] + [INR x ln2,13].

Kết quả điểm số ABIC = (Tuổi x 0,1) + (Bilirubin x 0,08)+ (Creatinin x0,3) + (INR x 0,8)

Các giá trị điểm số ABIC thu được từ 4,9 đến 12,26 Điểm số này đã xácđịnh bệnh nhân có nguy cơ tử vong thấp, trung bình và cao sau 3 tháng

Những bệnh nhân có nguy cơ cao (ABIC ≥ 9,0) có tỷ lệ mắc các biếnchứng cao hơn (100%) so với những bệnh nhân có nguy cơ trung bình và thấp(76% và 60%) Trong nhóm bệnh nhân mắc các biến chứng, nhiễm khuẩnhuyết là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu

Mô hình này được cho là tốt hơn Child- Pugh trong tiên lượng tỷ lệ tửvong trong thời gian ngắn Tuổi của bệnh nhân là một yếu tố tiên lượng nặngđặc biệt ở nhóm bệnh nhân Child- Pugh B, C có suy giảm chức năngthận.Điểm số ABIC là yếu tố tiên lượng có giá trị, có thể dự báo chính xácnguy cơ tử vong trong vòng 3 tháng:

- ABIC ≤ 6,71 điểm: tiên lượng tốt, tỷ lệ tử vong là 25%

- 6,71 <ABIC <9.0 điểm: tiên lượng tồi, tỷ lệ tử vong là 70%

- ABIC ≥9,0 điểm: tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong là 100%

1.3.7 Các nghiên cứu sử dụng chỉ số Maddrey, MELD

Thang điểm Child-Pugh ra đời năm 1964 và cải tiến vào năm 1972 Tuynhiên khả năng tiên lượng của thang điểm Child pugh ở bệnh nhân xơ gan vẫncòn có nhiều điểm hạn chế Đến năm 1978 chỉ số Maddrey ra đời và ngay lậptức đã chứng minh được nhiều ưu điểm trong tiên lượng bệnh nhân xơ gancũng như xác định thời điểm điều trị Từ đó đến nay đã có nhiều tác giả nướcngoài nghiên cứu về chỉ số DF sử dụng các điểm giới hạn khác nhau, áp dụngtiên lượng khả năng tử vong của bệnh nhân xơ gan trong các khoảng thời giankhác nhau: 1 tuần, 30 ngày, 90 ngày Các tác giả hay ứng dụng DF để tiên

lượng bệnh nhân tử vong trong 30 ngày đầu và lấy điểm giới hạn là 32 điểm.Với những bệnh nhân có DF > 32 điểm tỷ lệ tử vong trong 30 ngày đầu có thểlên tới 50% [9],[26]

Sheth và cộng sự (2002) theo dõi 34 bệnh nhân xơ gan rượu nhập viện từnăm 1997- 2000, thấy tỷ lệ tử vong 30 ngày đầu là 21% Ông áp dụng chỉ số

DF cho tiên lượng tử vong 30 ngày với điểm giới hạn là trên 32 điểm, độnhạy là 86%, độ đặc hiệu là 48%, sử dụng điểm cắt là MELD > 11 (Se: 86%,Sp: 81%), diện tích dưới đường cong AUC là 0,82%Bên cạnh đó tác giả cũngthấy rằng có mối tương quan tuyến tính giữa điểm DF và mức độ tử vong,điểm càng cao thì tỷ lệ tử vong cũng càng cao (p < 0,05) [26]

Srikureja và cộng sự theo dõi 202 bệnh nhân trong thời gian 5 năm (1997

- 2002), có 29 bệnh nhân tử vong, sử dụng chỉ số MELD thu được kết quả:điểm cắt là MELD > 18 (Se: 85%, Sp: 84%), AUC của MELD là 0,89% Dunn và cộng sự (2005) áp dụng chỉ số Maddrey cho tiên lượng bệnhnhân tử vong 30 ngày đầu, lấy điểm giới hạn là 41 điểm, thấy độ nhạy đạt75%, độ đặc hiệu đạt 69% [27] Có một số tác giả lấy điểm giới hạn của chỉ

số Maddrey cao hơn hẳn

Soultati và cộng sự (2005) theo dõi 34 bệnh nhân xơ gan nhập viện, có 2bệnh nhân tử vong trong 30 ngày, 5 bệnh nhân tử vong trong 90 ngày Lấyđiểm giới hạn là 108,68 áp dụng cho tiên lượng tử vong trong 30 ngày, thấy

độ nhạy của thang điểm đạt 100%, độ đặc hiệu đạt 96,9% Cũng có mối tươngquan tuyến tính giữa điểm Maddrey và tỷ lệ tử vong trong 30 ngày vả 90ngày Điểm càng cao thì tỷ lệ tử vong 30 ngày và 90 ngày cũng càng cao với

p = 0,033 và p = 0,038 [28],[29]

Nguyễn Thị Thanh Thủy (2013) nghiên cứu trên 103 BN xơ gan chothấy ngưỡng cut – off của Maddrey là 33,4 với AUROC là 0,774 ± 0,046%,

độ nhạy 78%, độ đặc hiệu 65%

Bên cạnh sử dụng chỉ số Maddrey trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan,nhiều tác giả trên thế giới đã ứng dụng chỉ số Maddrey để xác định thời điểmđiều trị cho bệnh nhân xơ gan

Theo Elliot and Adler trong trường hợp DF > 32 điểm yêu cầu điều trịCorticosteroids để làm giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân [30]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi gồm tất cả các bệnh nhân được chẩnđoán xơ gan rượu và xơ gan rượu có nhiễm virus viêm gan B điều trị nội trútại khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai và khoa Nội gan mật bệnh viện E từtháng 10/2017 đến hết tháng 7/2018

Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan rượu dựa vào:

2.1.1.1 Chẩn đoán nghiện rượu: dựa vào bộ câu hỏi Audit.

Chẩn đoán nghiện rượu khi: Nam > 8 điểm, nữ > 4 điểm, không tính trẻ

em và người già > 60 tuổi

2.1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan

Bệnh nhân chẩn đoán xơ gan khi có đủ triệu chứng của 2 hội chứng: hộichứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa

- Hội chứng suy tế bào gan:

Lâm sàng:

+ Mệt mỏi, chậm tiêu

+ Vàng da, vàng củng mạc mắt và niêm mạc dưới lưỡi

+ Sao mạch hoặc bàn tay son

+ Xuất huyết dưới da và niêm mạc

+ Phù hai chi dưới

Cận lâm sàng:

+ Albumin máu giảm < 35g/l

+ Điện di Protein máu, chỉ số A/G (đảo ngược) < 1

+ Bilirubin máu tăng trên 17 µmol/l.

+ Tỷ lệ PT giảm < 70% hoặc thời gian Quick kéo dài >13 giây

- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Có 3/5 tiêu chuẩn sau:

+ Cổ trướng: tự do, dịch thấm, phản ứng Rivalta âm tính

+ Tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ

+ Lách to: trong xơ gan, lách to theo chiều dọc

+ Siêu âm: tĩnh mạch cửa giãn > 12mm hoặc tĩnh mạch lách giãn > 9mm,trục dọc của lách > 12cm

+ Soi dạ dày thực quản: Có giãn tĩnh mạch thực quản hoặc giãn tĩnh mạch

dạ dày hoặc cả hai

2.1.1.3.Chẩn đoán xác định xơ gan rượu

- Bao gồm: chẩn đoán nghiện rượu+chẩn đoán xác định xơ gan

- Loại trừ nguyên nhân gây xơ gan khác: do virus viêm gan B, C,viêmgan tự miễn, viêm gan do thuốc

2.1.1.4 Chẩn đoán xác định xơ gan rượu có nhiễm virus viêm gan B

- Các tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan do rượu ở trên và

- Xét nghiệm HBsAg dương tính

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Bệnh nhân xơ gan ung thư hóa hoặc nghi ngờ ung thư: siêu âm có ổtăng âm hoặc nghi ngờ vùng tăng âm

- Bệnh nhân hôn mê trên nền xơ gan rượu nghi ngờ do nguyên nhânkhác: tai biến mạch máu não, ngộ độc

- Bệnh nhân không đầy đủ xét nghiệm để có thể phân loại xơ gan rượutheo Maddrey, chỉ số MELD, Child-Pugh

- Bệnh nhân xơ gan rượu có đồng nhiễm viêm gan virus C,E

- XHTH do tăng áp lực tĩnh mạch cửa giai đoạn còn chảy máu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu mô tả cắt ngang

2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn cỡ mẫu

Chọn cỡ mẫu thuận tiện: lấy tất cả bệnh nhân xơ gan do rượu và xơ gan

do rượu có nhiễm virus viêm gan B thỏa mãn các tiêu chuẩn nêu trên đượcđiều trị tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai và khoa Nội Gan mật Bệnhviện E trong thời gian từ 10/2017 đến 7/2018

2.2.3 Phương pháp thu nhập số liệu

Số liệu được thu thập theo một mẫu bệnh án thống nhất

Tất cả các bệnh nhân vào nghiên cứu đều được hỏi bệnh và khám mộtcách tỉ mỉ, được làm các xét nghiệm ngay trong vòng 48 giờ đầu Bệnh nhânđược theo dõi về mặt lâm sàng và xét nghiệm để nhận xét tiến triển của bệnh.Các bệnh nhân nghiên cứu được chia làm 2 nhóm:

* Nhóm 1 : Xơ gan do rượu (XGR)

* Nhóm 2 : Xơ gan do rượu có HBsAg dương tính (XGR+HBV)

Bệnh nhân được làm các xét nghiệm thường quy:

- Công thức máu: Hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu

- Sinh hóa máu: Chức năng thận, điện giải đồ, Billirubin, AST, ALT,GGT, protein và albumin máu

- Đông máu cơ bản: Tỷ lệ prothrombin, thời gian prothrombin, PT- INR

- Xét nghiệm vi sinh: HBsAg, anti - HCV

- Tổng phân tích nước tiểu

- Siêu âm ổ bụng

- Nội soi dạ dày tá tràng

- Các xét nghiệm đều được lấy trong vòng 48 giờ đầu nhập viện

2.2.4 Các tiêu chuẩn đánh giá các biến chứng

2.2.4.1 Vàng da được chẩn đoán dựa trên

- Lâm sàng: Vàng da, vàng củng mạc mắt

- Tăng bilirubin huyết thanh trên 3 lần giới hạn trên bình thường (ULN:

Upper limit of normal) Ngưỡng bình thường của bilirubin toàn phần ở ngườilớn 3,4 - 17,1 µmol/l [30] Trong nghiên cứu này, lấy điểm cut off để củaBilirubinTP để đánh giá vàng da là 50 µmol/l

- Siêu âm không có giãn đường mật trong và ngoài gan

2.2.4.2 Cổ chướng được chẩn đoán dựa trên

- Lâm sàng

Da bụng căng bóng hoặc hơi nề, rốn lồi

Bụng căng bè ra hai bên khi nằm Bụng sệ ra phía trước và xuống dưới khi đứng hoặc ngồi

Tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ

Dấu hiệu sóng vỗ, cục đá nổi khi sờ

Gõ đục vùng thấp hoặc toàn bộ nếu cổ chướng nhiều

- Cận lâm sàng:

Siêu âm ổ bụng khẳng định có dịch cổ chướng hay không, mức độ

2.2.4.3 Nhiễm trùng dịch cổ trướng được chẩn đoán dựa trên :

- Lâm sàng: Bệnh cảnh lâm sàng nặng lên,có thể có sốt, tình trạng nhiễmtrùng, cổ chướng tăng, đau bụng

- Xét nghiệm BCĐNTT trong DCT ≥ 250 tế bào /µl dịch

- Hoặc xét nghiệm BCĐNTT trong DCT ≤ 250 tế bào /µl dịch, cấy dịchmàng bụng tìm ra vi khuẩn

2.2.4.4 XHTH được chẩn đoán dựa trên

- Lâm sàng: Khi vào viện bệnh nhân có nôn máu đỏ tươi đột ngột, sốlượng nhiều và/hoặc đại tiện phân đen hoặc phân màu nâu đỏ