Tổng quan về selen và các dạng thuốc chứa selen

B ộ YTÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI ■ ■ ■ ■ VŨ THỊ PHƯƠNG THẢO TỔNG QUAN VỂ SELEN VÀ CÁC DẠNG THUỐC CHỨA SELEN (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHÓA 1997-2002) Người hướng dẫn: PGS.TSKH Lê Thành Phước Nơi thực hiện: Bộ môn Vô - Hoá lý Thời gian thực hiện: Tháng năm 2002 ÍỜ ÍC Ả M Ơ N Tr-uớũ tièn, tòixỉn Ấàỷ tỏ ểònỷ ầỉểt ơngàu sắũ đén Pổf£, 7~s/ctf, íè 7~kàẬ Phư.ởữf Kỷư.ữitkà(ỷ> (Ế tà« tÌKầ/ hơLỚKỷdẫn tơiỊiồn thành /Ckố ểmn 7~ếtKỷkỉèỊ) Kầcỷ, Xin ỷ ả ỉ ểờỉcảm ơn Bở mởn ỉ/ò ũơ - /fớá ểýtf Traơtiỷ Đ aỉko& Dtiơữ //à /Vớ/da tao moi điền £ièn tết nhấtơko tơỉ troKỷ CỊaảtrình/ ểàm/Ckố ểaẵf( Cdếỉ cầnỷ, tò im cảm ơn ữác tkầíf>t ũẽt ỷỉa đình ơ-à ếan ế i ẩa ẩƠKý (Hèn, ỷiấị) ẩơ ơ-à đóKỷỷóp nkữ.Kỷệ ùển (Ịtíỷ ểáu đễ kình thành /Ckoả ểu.ànKầỷ Xi* ơhân t(vànk ƠỎMơn //à Ạ/ơt] tkánỷ 05 năm2002, £ỉ«k u-ỉín ị/u 7~ỉvỉPk(iffnỷ 7~kảo MỤC LỤC ■ ■ MỤC L Ụ C ĐẶT VẤN ĐỂ PHẦN TỔNG QUAN VỂ SELEN 1.1 Nguyên tố S e le n 1.1.1 Đặc đ iểm 1.1.2 Định tính định lượng Selen 1.1.2.1 Định tín h 1.1.2.2 Định lượng 1.1.3 Lịch sử nghiên cứu vai trò sinh học Selen 1.2 Phân bố, thuộc tính chuyển hố Selen 1.2.1 Phân bố ch u n g 1.2.2 Selen đ ấ t 1.2.3 Selen nước tự nhiên 11 1.2.3.1 Trong nước sinh h o t 11 1.2.3.2 Trong sông hồ nước thuỷ lợi 12 1.2.3.3 Trong nước biển đại dương 12 1.2.4 Selen thực v ậ t 13 1.2.4.1 Các nguyên nhân ảnh hưởng đến hàm lượng Selen thực v ậ t 13 1.2.4.2 Ảnh hưởng Selen đến phát triển thực vật 15 1.2.4.3 Sự chuyển hoá Se len hợp chất Seỉen thực vật 15 1.2.4.4 Selen số trồng 16 1.2.4.5 Thuộc tính sinh học Selen thực v ậ t 17 1.2.5 Selen n ấ m 17 1.2.6 Seỉen động v ậ t 18 1.2.6.1 Selen cá 18 Trang 1.2.6.2 Sự phân bố Selen thể người động vật 18 1.2.6.3 Bẩn chất hoá học Selen thể chuyển hoá n ó 20 1.2.7 Vòng tuần hồn Selen tự nhiên 25 1.3 Chức sinh học S elen 26 1.3.1 Vai trò antioxydant Selen 26 1.3.2 Vai trò lão h o .28 1.3.3 Selen bệnh ung th 28 1.3.4 Vai trò HIV - A ID S 30 1.3.5 Vai trò bệnh phóng xạ 30 1.3.6 Selen bệnh tìm mạch 31 1.3.7 Selen bệnh loạn dưỡng (bệnh trắng, K eshan) 32 1.3.8 Selen hình thành hệ thống miễn đ ịc h .32 1.3.9 Selen trình viêm 33 1.3.10 Selen nhãn kh oa 33 1.3.11 Selen giải độc 34 1.3.12 Selen bệnh lý k h ác .34 1.4 Độc tính S elen .35 1.4.1 Đối vói động vật .35 1.4.2 Đối với người 36 PHẦN CÁC DẠNG THUỐC CHỨA SELEN 36 2.1 Nhu cầu Selen người 36 2.2 Một số dạng thuốc chứa Selen 38 PHẦN KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 41 3.1 Kết q u ả 41 3.2 Bàn lu ậ n 41 KẾT L U Ậ N 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO 43 ĐẶT VÂN ĐỂ Selen ngun tố có mặt tất mơ thể sống Nó đóng vai trò quan trọng q trình hơ hấp tế bào liên quan đến sinh tổng hợp Co-enzym Q (ubiquinon), thành phần cấu tạo nên Glutathion peroxidase (GSHPx) - enzym chống lại q trình oxy hố Lipid bảo vệ tế bào Ngoài ra, Selen xúc tác cho phản ứng giải độc kim loại nặng Arsen, Chì, Thủy ngân, Cadimi Tuy nhiên, vai trò quan trọng Selen thể sống nói chung người nói riêng khơng phải sớm khẳng định Đầu tiên, người ta biết đến Selen chất độc, gây què tử vong động vật ăn cỏ (Franke, 1834) Một số triệu chứng điển hình ngựa miêu tả rụng lông đuôi, lông bờm, phù xương móng dẫn đến viêm móng rụng móng có nguyên nhân liên quan đến Selen Sau đó, loạt cơng trình khoa học nghiên cứu cách đầy đủ tác dụng Selen thể người động vật tiến hành Đến năm 1960, người ta thức thừa nhận tác dụng có lợi Selen, coi nguyên tố vi lượng thiết yếu cho người động vật Ngoài ra, người ta nghiên cứu hiệu Selen phòng ngừa điều trị số bệnh ung thư, tim mạch, lão hoá Nhờ tác dụng có lợi Selen, với phát triển nhanh chóng ngành khoa học công nghiệp, đặc biệt công nghiệp dược, người ta ứng dụng để sản xuất ngày nhiều dạng thuốc chứa Selen, đặc biệt Selen hữu có nấm men Những dạng thuốc dùng có hiệu phòng chống điều trị nhiều q trình bệnh lý Chính tác động ngun tố Selen: vừa có ích, vừa có hại, vói đòi nhanh chóng nhiều dạng thuốc chứa Selen, chọn đề tài “Tổng quan Selen dạng thuốc chứa Selen” với mục tiêu sau: - Đưa nhìn tổng thể nguyên tố Selen - Các tác động Selen thể sống - Cập nhật số thông tin loại thuốc chứa Selen thị trường PHẦN TỔNG QUAN VỂ SELEN 1.1 Nguyên tố Selen 1.1.1 Đặc điểm Nguyên tố Selen, tên quốc tế Selenium, Berzelius (1779 - 1848) - nhà hoá học người Thụy Điển phát năm 1817 chất thừa q trình oxy hố S0 từ quặng đồng pyrit trình sản xuất H S Trong bảng tuần hồn 2 ngun tố, Selen nhóm A, vói Oxy, Lưu huỳnh, Telu Poloni Cơng thức electron lớp nguyên tố nhóm: Oxy s 2 p Selen 4s 4p' Lưu huỳnh 3s 3p Telu 5s 5p Poloni 4 s p< Về tính chất hố học, Selen giống Lưu huỳnh Trong hố học vơ cơ, Lưu huỳnh Selen thể mức oxy hoá -2, +4, + tương ứng với hợp chất: Sulíid - Selenid, Sulfit - Selenit, Sulíat - Selenat Vói nhiều hợp chất hữu Lưu huỳnh, Selen thay vị trí Lưu huỳnh hợp chất đó, cho hợp chất tương tự Selen như: Thioure Selenoure, Cystein Selenocystein, Methionin Selenomethionin, enzym chứa nhóm -SeH tương tự enzym chứa nhóm -SH, chất đạm có chứa Selenoacid amin Ở mức oxy hoá +4, Selen tổn dạng Selen dioxyd (Se02), acid Selenơ (H Se03) muối Selenit (Se0 ) Selen ngun tố cháy khơng khí thành dạng 32 Se02 Selen tồn dạng acid Selenic (H Se04) muối Selenat (Se0 ) có số oxy hoá + H Se0 42 dạng acid mạnh hình thành q trình oxy hố Selen H Se0 xúc tác tác nhân oxy hoá mạnh NaBr0 / NaHC0 3 Br ,Cl H 2/ H 2 20 Khi mức oxy hoá -2, Selen tổn dạng Selenid (Se2') Hydro Selenid (H Se) acid mạnh Ở thể khí, khơng màu có độc tính cao H2Se hình thành thuỷ phân hợp chất Selenid kim loại Selen nguyên tố bị phân huỷ khơng khí điều kiện 400°c H2Se khơng bền khơng khí, dễ dàng phân huỷ thành Selen H Các hợp chất Selen đáng ý dinh dưỡng sức khoẻ dạng methyl hoá Selen như: (CH ) Se, (CH ) Se+, dạng Selen hữu 3 Selenoacid amin như: Selenocystein, Selenocystin, Selenomethionin 1.1.2 Định tính định lượng Selen 1.1.2.1 Định tính • Phương pháp khử Selen (IV,VI) Selen nguyên tố Khử hợp chất Selen (IV) Selen (VI) trạng thái nguyên tố Se° Nếu hàm lượng Selen mẫu cao xuất tủa đỏ Nếu hàm lượng Selen mẫu thấp tạo thành dung dịch keo có màu từ đỏ - đỏ cam - vàng cam vàng Ví dụ: - Phản ứng với S0 môi trường acid mạnh: tạo dung dịch đỏ cam, thêm acid nitric (H N03) dung dịch màu trở thành suốt Dung dịch keo nói Ổn định vài tuần - Phản ứng với thioure môi trường acid mạnh tạo tủa đỏ, tủa tan thioure thừa - Phản ứng vói iodid mơi trường trung tính cho tủa đỏ, thêm thioure màu đỏ khơng • Phương pháp tạo phức - Với amonimolypdat: Selen (IV) Selen (VI) tạo thành phức xanh lơ - Với O-diamino thơm: phản ứng nhạy chọn lọc, tạo phức Selen (IV) vói 3-3’ diaminobenzidin - Phương pháp động học xúc tác: Selen xúc tác cho phản ứng khử xanh metylen Natri sulíid (Na S), xanh metylen màu nhanh mẫu thử có chứa vết Selen (so với mẫu chứng) 1.1.2.2 Định lượng • Phương pháp phân tích khối lượng Nguyên tắc: chuyển hợp chất Selenat (Se042'), Selenit (Se032') mẫu thử Selen nguyên tố kết tủa đỏ nhờ chất khử khác S02, muối Fe2+, Cu1+, thioure sau lại lấy tủa, rửa, sấy khơ đem cân để tính kết Cách khác, dùng thuốc thử O-diamino thơm tạo phức dipiazoselenol kết tủa, loại rửa tủa, sấy, cân tính kết • Phương pháp đo quang Có thể đo quang dung dịch keo Selen đo quang nhờ phản ứng tạo phức Selen (IV) với thuốc thử O-diamino thơm Nguyên tắc phản ứng tạo phức: Selen phản ứng nhạy chọn lọc vói O-diamino thơm, tạo phức piazoselenol Trong dung mơi hữu cơ, phức có cực đại hấp thụ đặc trưng, đo quang để xác định hàm lượng Selen mẫu thử Trong số thuốc thử 3-3’ diaminobenzidin dùng phổ biến Ngồi dùng , -diaminonaphtalen (Dược điển Mỹ, The USP - XXIV/2001) Tiến hành: Selen (IV) mơi trường vơ hố chuyển sang môi trường HC1 N Điều chỉnh pH dung dịch đến 2-3 NH 0H (1:1) Thêm complexon (III) HCOOH 2,5M Thêm dung dịch thuốc thử 3-3 diaminobenzidin 0.5% vừa pha, để chỗ tối khoảng Nâng pH lên chiết toluen Đo quang bước sóng 420 nm để định lượng Selen • Phương pháp huỳnh quang Nguyên tắc: Phức piazoselenol tạo thành Selen (IV) O-diamino thơm phát huỳnh quang bước sóng thích hợp Do đó, đo cường độ huỳnh quang để định lượng Selen - Với 3-3 diaminobenzidin: Selen (IV) tạo phức monopiazoselenol Trong dung mồi hữu cơ, phức phát huỳnh quang bước sóng 580 nm, với bước sóng kích thích 436 nm - Với , -diaminonaphtalen: mẫu thử nghiền nhỏ, vơ hố bình Keldan hỗn hợp H N + HCIO , pha lỗng dịch vơ hố nước cất Thêm vào dung dịch Trilon B 0,2 M dung dịch NH OH 10%, đưa pH đến Thêm dung dịch Hydroxylamin 1% Sau thêm dung dịch thuốc thử 2,3- diaminonaphtalen Đậy dung dịch giữ 80°c 30 phút Chiết n-hexan Phức piazoselenol phát huỳnh quang bước sóng 520 nm, với bước sóng kích thích 380 nm • Phương pháp cực phổ Nguyên tắc: đưa Selen mẫu dạng Selen (IV) đem đo thiết bị cực phổ giọt thuỷ ngân với dung dịch điện ly acid Dưới chiều biến thiên từ đến -lOOOmV, Selen bị khử Catod cho bán sóng Đem đo cường độ dòng khuếch tán giới hạn bán sóng thứ xác định nồng độ Selen dung dịch đo, từ tính hàm lượng Selen mẫu thử 1.1.3 Lịch sử nghiên cứu vai trò sinh học Selen Trong năm đầu kỷ 20, có thông báo tác hại hợp chất Selen sức khoẻ người động vật Việc phát Selen nguyên nhân gây bệnh kiềm động vật ăn cỏ khẳng định thêm độc tính cao Selen Súc vật ăn cỏ có chứa Selen nồng độ cao bị què, hay cá biệt có trường hợp bị tử vong Đặc tính sinh học Selen ý độc tính cao Selen nguyên nhân gây què tử vong động vật ăn cỏ sống vùng Dakotas Wyomine (Franke, 1834) Một số triệu chứng điển hình ngựa Nadison người khác (nnk) (1860) miêu tả rụng lơng đi, lơng bờm, phù xương móng dẫn đến viêm móng rụng móng Tuy nhiên sau đó, ngưòi ta phát rằng, bên cạnh tác hại Selen đối vói động vật, Selen có tác dụng có lợi Năm 1959, nghiên cứu tượng thoái hoá gan chuột, Klaus Schwarz nhận thấy rằng, Selen có khả làm giảm tượng Tiếp theo đó, loạt cơng trình khoa học nghiên cứu cách đầy đủ tác dụng Selen thể người động vật tiến hành Đến năm 1960, người ta thức thừa nhận tác dụng có lợi Selen, coi nguyên tố vi lượng thiết yếu cho người động vật Ngoài ra, người ta nghiên cứu hiệu Selen phòng ngừa điều tri số bệnh ung thư, tim mạch, lão hố Từ khía cạnh có lợi Selen, người ta ứng dụng sản xuất loại thuốc chữa bệnh có chứa Selen Điển hình thị trường có loại thuốc chứa Selen điều chế từ Selen hữu có nấm men: Belaf, Youngton, Saylom, Binacle, Cigelton 1.2 Phân bố, thuộc tính chuyển hố Selen 1.2.1 Phân bố chung Selen thành phần 40 chất khống thành phần phụ 37 chất khác có vỏ trái đất Selen phân bố khắp noi với lượng nhỏ vỏ trái đất với hàm lượng trung bình khoảng 0,09 ppm Ta thường gặp Selen loại đất đá, khoáng sản, vật liệu măt trăng núi lửa, nhiên liệu hoá thạch, thực vật nước Selen thường không tập trung với lượng lớn thành mỏ để khai thác lâu dài Trong tự nhiên ta thường gặp Selen dạng hợp chất lượng nhỏ quặng Chì Selenat (PbSe04), Chì Selenit (PbSe03), Chì Selenid (PbSe), Đồng Selenit (CuSe03) , gặp Selen tự trạng thái tự nhiên Hàm lượng Selen đất phụ thuộc vào chất khoáng thạch bị phong hoá tạo thành đất Ngồi ra, hạt keo đất Hydroxid sắt (Fe(OH)3) có khả lớn việc hấp phụ ion Selenit (Se4+), nên trình địa chất, Selen thường tập trung vùng đất có hàm lượng sắt cao Ngồi đất mùn đất có hàm lượng carbonat cao tạo điều kiện cho việc tập trung Selen enzym Glutathion peroxydase, Co-enzym Q trung hồ gốc tự Các nhà khoa học làm thí nghiệm chiếu tia Y vào chuột cống trắng thấy Selenocystin bảo vệ chuột khơng bị bệnh phóng xạ Do nhà khoa học cho rằng, chất có khả trung hồ gốc tự sinh q trình chiếu tia Gốc *OH sinh chiếu tia Ỵlà gốc có tác hại lớn thể, Selenocystin trung hoà gốc tốt 1.3.6 Selen bệnh tìm mạch Năm 1965, Godwin nnk làm thí nghiệm cho lợn ăn phần ăn thiếu Selen Vitamin E, thấy xuất tổn thương tim mạch máu Thí nghiệm tương tự chuột cừu non thấy xuất điện tim bất thường Ơng thấy bệnh phòng ngừa phân ăn cung cấp đầy đủ Selen Selen có tác dụng phân huỷ Lipoperoxyd nên ngăn chặn q trình xơ vữa động mạch Thời gian gần đây, Trung Quốc miêu tả bệnh xảy đứa trẻ mà phân ăn bị thiếu hụt Selen trầm trọng có biểu triệu chứng giống bệnh loạn dưỡng súc vật, người ta gọi bệnh bệnh Keshan Selen tiểu cầu thường có hàm lượng cao Vì người ta cho rằng, lượng Selen hấp thu thấp làm tăng nguy giai đoạn nghẽn mạch, hoạt tính GSHPx tiểu cầu giảm làm tăng nguy đối vói bệnh nhân bị nhồi máu tim cấp tính Với acid béo, H ức chế Prostacyclin synthetase, 2 thiếu Selen dẫn đến giảm hoạt tính GSHPx ức chế sản xuất Prostacyclin - sản phẩm chuyển hố acid arachidonic qua làm giảm kết tập tiểu cầu Nhiều tác giả xác định rõ ràng tác dụng hạ huyết áp Co-enzym Q Selen có tác dụng làm hạ huyết áp Theo số nghiên cứu, vai trò đặc biệt Selen Co-enzym Q chuyển hoá collagen protein chủ yếu thể Sự toàn vẹn protein điều kiện cần để phòng tránh bệnh tim mạch 31 1.3.7 Selen bệnh loạn dưỡng (bệnh trắng, Keshan) Bệnh loạn dưỡng bệnh phổ biến súc vật chăn ni (trâu, bò, dê ) gây thiệt hại lớn cho ngành chăn ni Ngun nhân bệnh thiếu Selen dinh dưỡng thường xuất súc vật non Bệnh thường trạng thái mãn tính, thời gian dài Cơ đặc biệt tim tổ chức khác thể có tổn thương Ngồi ra, bệnh chuyển sang trạng thái cấp tính, phát triển đột ngột tổn thương mang tính chất thoái hoá hoại tử Do tổn thương tim tổ chức chủ yếu thể, vật thường chết đột ngột Nói chung, bệnh trắng có tăng q trình phân huỷ đạm thể súc vật, phần đạm không hoà tan giảm xuống tổ chức làm cho hàm lượng acid amin tự tăng cao Nhiều nhà nghiên cứu sử dụng nguyên tố vi lượng như: Cu, Zn, Mn để điều trị bệnh khơng có kết quả, dùng hợp chất Selen thấy có tác dụng tốt, đặc biệt kết hợp với Vitamin E Từ thành công này, hợp chất Selen thử nghiệm, Natri Selenid (Na Se) có tác dụng tốt Trong thời gian phát bệnh trắng súc vật, nhà khoa học tìm nguyên nhân hội chứng chết đột ngột trẻ em Cowgill (1976) phát Mỹ, vùng có hàm lượng Selen cỏ thấp tỷ lệ trẻ sơ sinh bị chết cao Sau ơng bổ sung thêm Selen vào phần ăn cặp vợ chồng sống vùng mà hàm lượng Selen thấp để ngăn chặn nguy trên, so sánh tỉ lệ trẻ em chết sinh thấy tỷ lệ chết giảm đáng kể Vì có ý kiến cho rằng, Selen có vai trò quan trọng nguyên nhân dẫn tới hội chứng chết đột ngột trẻ em Frost (1975) cho nguyên nhân tổn thương tim, thể không tự tổng hợp kháng thể miễn dịch 1.3.8 Seleti hình thành hệ thống miễn dịch Bổ sung vào phần ăn chuột 0,7 ppm 2,8 ppm Selen dạng Na Se, sau thử nghiệm với hồng cẩu cừu hiệu giá kháng thể tạo lớn tương ứng 30 lần so với chuột không bổ sung Selen Đáp ứng miễn dịch lần 32 đầu với hồng cầu cừu tăng tiêm -5 |ig Na2Se màng bụng, mức độ tăng đạt cao Selen bổ sung trước đồng thời với kháng thể Mức độ độc Selen phần ăn làm giảm đáp ứng miễn dịch chuột vói hồng cầu cừu làm tăng tính mãn cảm gà đối vói nhiễm trùng Salmonella gallinarum Mặc dù chưa biết rõ chế trình chuyển hố Selen mà qua thúc đẩy đáp ứng miễn dịch, hoạt tính phân huỷ Lipoperoxyd GSHPx có liên quan đến chức Serfass (1975) cho súc vật nhiễm khuẩn Salmonella anteredis, nhận thấy súc vật nuôi dưỡng với phần có hàm lượng Selen cao, tỷ lệ súc vật chết thấp Ông cho số bệnh đường ruột gà, khả hấp thụ Selen bị giảm đi, làm giảm hệ thống miễn dịch nên gà bị chết Trường hợp chữa cách tiêm Na Se Từ chứng cho phép kết luận Selen yếu tố quan trọng cho khả chống đỡ thể tượng nhiễm khuẩn, nhiễm virus, kể HIV-AIDS 1.3.9 Selen đối vói q trình viêm Từ xưa đến nay, Đông y, rễ trinh nữ nhân dân sử dụng để điều trị bệnh thấp khớp, gân đây, người ta xác định rễ có chứa Selen Bằng thí nghiệm tiêm số chất gây viêm chuột, người ta thấy rằng, Selen làm giảm viêm thực nghiệm cách rõ rệt, đặc biệt Na Se Tác dụng Selen tăng nhiều phối hợp với Vitamin E Cơ chế tác dụng Selen Selen làm ổn định lysosom, khơng toàn vẹn màng lysosom coi nguyên nhân rối loạn tượng viêm Do đó, viên thuốc chứa đồng thời Selen Vitamin E thử nghiệm người bệnh viêm khớp, tác dụng chưa khẳng định cách chắn, chưa sử dụng rộng rãi để điều tri viêm khớp 1.3.10 Selen nhãn khoa Nhiều tác giả nghiên cứu thấy hàm lượng Selen võng mạc cao tổ chức khác thể Tác dụng Selen võng mạc tương tự tác dụng Selen tế bào quang điện Tín hiệu quang tế bào quang điện võng mạc chuyển thành tín hiệu điện Selen hợp 33 chất Các thí nghiệm tiến hành thỏ, tiêm lm g Na2Se cho kg cân nặng, tín hiệu điện tăng rõ rệt so với nhóm chứng Do đó, người ta cho Selen có tham gia phản ứng quang hoá xảy võng mạc Tác dụng làm sáng mắt Selen điều hồ q trình sinh gốc tự võng mạc Ngoài tác dụng làm tăng điện võng mạc, Selen đảm bảo tồn vẹn thuỷ tinh thổ Chỉ Selen ngăn chặn bệnh đục thuỷ tinh thể, Vitamin E, Vitamin c, hay chất khác như: Kali sulfat, Ethoxyquinon không ngăn chặn bệnh 1.3.11 Selen giải độc Tác dụng hợp chất Selen việc giải độc Arsen ngược lại phát từ lâu Hàm lượng Selen gan giảm cho chuột uống Arsen Khi đồng thời đưa Arsen Selen vào thể, Selen tăng cường đào thải qua mật độc tính Selen giảm Cơ chế kích thích tiết Arsen Selen tạo thành phức hợp nguyên tố với mật Ngồi Selen có tác dụng giải độc nhiều kim loại nặng như: Thuỷ ngân, Cadimi, Chì, Đồng 1.3.12 Selert bệnh lý khác • Bệnh nha chu viêm Xuất súc vật sống vùng mà thực vật có hàm lượng Selen thấp Các triệu chứng biểu bệnh loạn dưỡng mô mềm lợi, teo lợi, huỷ hoại dây chằng ổ răng, dẫn đến lung lay rụng sớm Tuy nhiên, sử dụng Selenid (Se ) khơng có hiệu rõ rệt ngồi ngun nhân thiếu Selen số ngun nhân khác • Hiện tượng chậm lớn Các súc vật chăn nuôi dùng thức ăn tổng hợp có hàm lượng Selen thấp thường có tượng chậm lớn Nếu thêm 0,1 mg Selen vào lkg thức ăn cho cừu, lông dài mượt Nuôi gà thêm Selen vào thức ăn, gà tăng trọng nhanh hơn, gà mái đẻ nhiều hơn, hàm lượng Vitamin A thịt gà trứng tăng rõ rệt 34 • Trạng thái tạng tiết dịch Xuất gia cầm, loài chim có nguyên nhân thiếu Selen Bệnh biểu hiện: phù da ngực chi, da bụng có màu xanh lá, xuất huyết vùng ngực, đùi Trong trường hợp nặng hơn, có tượng thối hố ngực, v ề triệu chứng bên ngồi nhận thấy: dáng không vững, đâu ngửa phía sau, co giật cơ, cánh, viêm máy tiêu hoá Gà chết trạng thái đờ đẫn Bệnh hay gặp gà thức ăn thiếu Selen, Vitamin E chất chống oxy hoá khác Để phòng điều trị bệnh này, vai trò Selen quan trọng Giảm chất béo phần, thêm Vitamin E, Vitamin A chất chống oxy hố khác 1.4 Độc tính Selen 1.4.1 Đối với động vật Khi súc vật ăn cỏ có chứa hàm lượng Selen cao 100mg/kg thời gian ngắn xảy ngộ độc cấp tính Các dấu hiệu nghiêm trọng mơ tả khó thở, cử động tư bất thường, ỉa chảy, sau vài súc vật chết Khi mổ thấy có xuất huyết ruột, gan, thận, dày bàng quang bị viêm Nói chung ngộ độc cấp tính vấn đề thực tế bỏi súc vật thường khơng ăn loại cỏ tích đống, trừ nguồn thức ăn cạn kiệt Rosenfelđ Beath (1964) khuyến cáo súc vật ăn cỏ chứa lượng Selen từ vài chục đến 100 mg Selen kg từ vài tuần đến vài tháng có tượng ngộ độc bán trường diễn, bệnh không xảy động vật hấp thu Selen dạng nguyên tố Khi bị ngộ độc bán trường diễn, súc vật giảm thị giác, mắt lờ đờ, loạng choạng, cuối chết suy hô hấp Trạng thái ngộ độc trường diễn gọi bệnh kiềm gặp chủ yếu súc vật lớn thường xuyên ăn cỏ có hàm lượng Selen từ - 10 mg Selen/kg Các triệu chứng bệnh kiềm xuất sau tháng súc vật từ nơi khác đến đồng cỏ có hàm lượng Selen cao Người ta nhận thấy súc vật bị xơ gan, móng chân dị dạng, gầy sút cân, rụng lông Bệnh có gặp người Cách làm tác dụng độc Selen động vật chuyển tới vùng có hàm lượng Selen thấp hơn, cỏ ngũ cốc vùng có hàm lượng 35 Selen cao sử dụng cho động vật vùng mà hàm lượng Selen thấp để phòng chống bệnh thiếu Selen 1.4.2 Đối với người Chỉ sau có phát hiên bệnh kiềm súc vật hàm lượng Selen thức ăn cao vấn đề dư thừa Selen sức khoẻ cộng đồng mói bắt đầu quan tâm bỏi người ta nhận thấy Selen lũa gạo rau trồng noi hàm lượng Selen cao mắt xích chuỗi thức ăn người Các dấu hiệu bệnh lý ngộ độc Selen khơng có, ngồi khơng có bệnh nghiêm trọng xác định tác dụng độc Selen Có nhiều thông báo dấu hiệu mơ hồ như: chán ăn, khó tiêu, xanh xao, suy dinh dưỡng, tình trạng bệnh biểu rõ như: hỏng răng, màu vàng da, viêm khớp mãn, tróc vảy da, móng chân, móng tay phù da PHẦN MỘT SỐ DẠNG THUỐC CHỨA SELEN 2.1 Nhu cầu Selen người Ở hàm lượng hợp lý, Selen có tác dụng tốt việc phòng ngừa bệnh tật Nếu thể thiếu Selen dãn tói phát sinh nhiều trình bệnh lý Nếu đưa vào thể hàm lượng Selen lớn mức cần thiết dẫn tói nhiễm độc Selen, gây hại cho ngưòi Năm 1980, nhà khoa học Mỹ xác định hàm lượng Selen chế độ dinh dưỡng hàng ngày ngưòi lớn 50-200|ig, kết dựa vào thí nghiệm động vật thời gian chưa có kiện nhu cầu Selen người Hàm lượng Selen thức ăn động vật khoảng 0,lg/kg thức ăn khơ Từ thấy người ngày ăn 500 g thức ăn khơ 50 fxg Selen Hàm lượng Selen chế độ dinh dưỡng thay đổi khoảng rộng từ 50-200|j.g/ngày Điều không ổn định sinh khả dụng Selen, chế độ dinh dưỡng người, vùng khác Trong năm 80, có số cơng trình nghiên cứu nhu cầu Selen người Các điều tra bệnh trắng không xuất noi mà 36 hàm lượng Selen đưa vào thể hàng ngày 19|ig nam giới 13 ng nữ giới Do mà giá trị xem nhu cầu Selen tối thiểu chế độ dinh dưỡng Ngoài ra, số quốc gia hay tổ chức y tế khác giới đưa số khác nhu cầu Selen ngưòi, từ đưa khuyến cáo khác lượng cần thiết cho người hàng ngày Ví dụ, Australia, người ta khuyên dùng người trưởng thành 85 |ig/ngày cho nam 70 Ịxg/ngày cho nữ Liều chứng tỏ khơng đủ để dự phòng cách có hiệu bệnh gây thiếu Selen Nhu cầu Selen người xác định dựa vào chế độ ăn có hàm lượng Selen cần thiết để tăng tối đa hoạt tính GSHPx Hội nghiên cứu Liên bang Hoa Kỳ chấp nhận lượng Selen đưa vào thể hàng ngày 100|ig đối vói nam giới 70|ig nữ giới Đối với trẻ em, hàm lượng Selen phần ăn tối ưu 10-15|^g/ngày Phụ nữ có thai cho bú nên tăng thêm hàm lượng Selen phần ăn từ - |_tg/ngày 37 2.2 Một số dạng thuốc chứa Selen thị trường STT TÊN BIỆT DƯỢC ( ) ( ) DẠNG BÀO CHẾ (3) PRUCELL Nang mềm 1 BELAF YOƯNGTON CIGELTON KEROMAX Nang mềm Nang mềm Nang mềm Nang mềm THÀNH PHẦN (HÀM LƯỢNG) (4) - Selen dạng men khô (92,6 đương 50 |ig Selen) - Crom dạng men khô (100 đương 50 |j.g Crom) - (3 - Caroten (15 mg) - Vitamin E (400 IU) - Vitamin c (500 mg) - Selen nấm men (92,6 đương 50 ng Selen) - Vitamin A (5000 IU) - Vitamin E (400 IU) - Vitamin c (500 mg) - Selen nấm men (92,6 đương 50 ịig Selen) - Vitamin A (5000 IU) - Vitamin E (400 IU) - Vitamin c (500 mg) - Selen nấm men (92,6 đương 50 |_ig Selen) - Vitamin A (5000 IU) - Vitamin E (400 IU) - Vitamin c (500 mg) - Selen nấm men (92,6 đương 50 ng Selen) \ 38 CHỈ ĐỊNH (5) mg, tương Phòng điều tri cao huyết áp mg, tương Phòng ngừa bệnh tim mạch, viêm khớp, nhiễm trùng, rối loạn thị lực, rối loạn chức tuần mg, tương hồn Phòng ngừa bệnh tim mạch, viêm khớp, nhiễm trùng, rối loạn thị lực, rối loạn chức tuần mg, tương hoàn Phòng ngừa bệnh tim mạch, viêm khớp, nhiễm trùng, rối loạn thị lực, rối loạn chức tuần mg, tương hồn Phòng ngừa bệnh tim mạch, viêm khớp, nhiễm trùng, rối loạn thị lực, rối loạn chức tuần mg, tương hoàn ( ) ( ) (3) BINACLE Nang mềm SAYLOM GERITON GINSOMIN Nang mềm Nang mềm Nang mềm PLENYL Viên nhai Viên sủi 1 PRE ASTIG Nang mềm HIGH POTENCY Nang mềm (4) - Vitamin A (5000 IU) - Vitamin E (400 IU) - Vitamin c (500 mg) - Selen nấm men (92,6 mg, tương đương 50 ịig Selen) - Vitamin A (5000 IU) - Vitamin E (400 IU) - Vitamin c (500 mg) - Selen nấm men (92,6 mg, tương đương 50 }ig Selen) - Dịch chiết nhân sâm - Hỗn hợp vitamin - Selen (70 Ịig) - Dịch chiết nhân sâm - Hỗn hợp vitamin - Các chất khoáng: Ca, Fe, Cu, Zn, Mg, Mn, K - Selen (35 |ig) - Hỗn hợp vitamin - Các chất khoáng: Cu, Zn - Selen dạng Na2Se (0,02 mg tính theo Selen) - Các vitamin: A, E,c - L-glutathion palmatic - Các nguyên tố vi lượng: Cu, Zn, Se - Các vitamin: E, A, D, c,B5 - Các chất khoáng: Ca, p, Mg, K - Các nguyên tố vi lượng: Mn, Mo, Zn, Se 39 (5) Phòng ngừa bệnh tim mạch, viêm khớp, nhiễm trùng, rối loạn thị lực, rối loạn chức tuần hồn Phòng ngừa bệnh tim mạch, viêm khớp, nhiễm trùng, rối loạn thị lực, rối loạn chức tuần hoàn Bổ sung vitamin vi lượng để phục hồi thể lực Bổ sung vitamin vi lượng để phục hồi thể lực Tăng sức đề kháng cho thể Bổ sung vi lượng vitamin, tăng sức đề kháng cho thể Bổ sung vitamin vi lượng để phục hồi thể lực, tăng sức đề kháng cho thể ( ) ( ) (3) (5) (4) - Các vitamin: A, D, E, B l, B2, B , B12, Bổ sung vitamin vi lượng để c phục hồi thể lực - Các chất khoáng vi lượng: Ca, p, Cr, Cu, Mn, Mo, Zn, Se 13 SUPER ENERGY Nang mềm Ngồi ra, có số dạng thuốc khác sau: Celium - 50 Ịj.g: viên nang chứa 50 |xg Selen dạng men bia nuôi cấy môi trường đặc biệt hấp thu Selen vô môi trường nuôi cấy Granion de Selenium: ống ml chứa 0,96 mg Selen Selenium iiýectable: lọ 10 ml chứa 0,219 mg Na Se, tương đương 100 ịig Selen 40 PHẦN KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Kết Sau nghiên cứu thực đề tài, khoá luận đạt kết sau: • Đã tổng kết đặc trưng nguyên tố Selen theo chủ đề: Hoá học Selen hợp chất quan trọng Phân bố chuyển hố Selen đất, nước, động vật, thực vật thể người Vòng tuần hồn Selen tự nhiên sinh học • Từ nguồn thơng tin cung cấp qua kênh khác nhau, xếp hệ thống hoá q trình bệnh lý quan trọng có liên quan đến vai trò sinh học Selen Ngồi ra, độc tính Selen lần khẳng định lại xếp thành đề mục riêng • Về dạng thuốc chứa Selen thị trường nay, thống kê đưa 15 thuốc biệt dược chứa Selen Hầu hết dạng thuốc sản xuất nước ngồi có mặt Việt Nam 3.2 Bàn luận Từ nghiên cứu tổng quan Selen, thấy rằng, vấn đề lý thú mói mẻ, đó, nhận quan tâm nhiều nhà khoa học Việt Nam giới Các thông tin Selen dạng thuốc chứa Selen thường xuyên cập nhật bổ sung cách nhanh chóng Nghiên cứu sâu khía cạnh có lợi Selen giúp ích cho ngành Dược việc nghiên cứu sản xuất dạng thuốc chứa Selen Đây hướng mẻ thiết thực, góp phần nâng cao hiệu cạnh tranh nhãn hiệu thuốcViệt Nam thị trường Tuy nhiên, vấn đề Việt Nam chưa quan tâm nhiều chưa đánh giá cách mức 41 KẾT LUẬN Từ nghiên cứu tổng quan trên, đánh giá Selen nguyên tố vi lượng cần thiết cho sống nói chung người nói riêng Nó có mặt hầu hết mô động vật người, có ảnh hưởng to lớn đến q trình sinh lý, sinh hố thể Vai trò quan trọng Selen ngày khẳng định Selen giúp phòng chống ngăn ngừa số bệnh có hiệu bệnh ung thư, tim mạch, bệnh trắng (Keshan), Ngoài ra, tài liệu cơng bố Selen khẳng định, Selen có tác dụng tốt việc phòng ngừa điều tri HIV-AIDS Do tác dụng có lợi Selen đối vói sức khoẻ người nên ngày có nhiều dạng thuốc chứa Selen đưa thị trường Các dạng thuốc tập trung triệt để mặt có lợi Selen, tỏ có hiệu việc bồi bổ sức khoẻ, phòng điều trị bệnh tim mạch, viêm khớp, rối loạn chức tuần hoàn Bên cạnh tác động có lợi Selen nêu trên, động vật, Selen có tác dụng có hại Khi súc vật ăn cỏ có hàm lượng Selen cao thòi gian ngắn xảy ngộ độc cấp tính, dãn đến tử vong Hay vùng có chứa nhiều Selen đất, động vật ăn cỏ có tượng ngộ độc trường diễn, bán trường diễn, làm giảm thị giác, viêm khớp, bị chết suy hơ hấp Người ta chưa khẳng định ảnh hưởng có hại dư thừa Selen đến sức khoẻ người Tuy nhiên, có dấu hiệu tác dụng độc Selen như: hỏng răng, màu vàng da, phù da, móng chân, móng tay Do vậy, vấn đề đặt phải tìm hàm lượng tối ưu cho việc sử dụng Selen có hiệu Điều đề xuất số tài liệu, song để đưa số xác khuyến cáo sử dụng cho người cần phải nghiên cứu thêm Khố luận tốt nghiệp hình thành với ý tưởng xây dựng tranh tổng quát nguyên tố Selen Tuy nhiên, tiến hành thòi gian ngắn, việc xây dựng tổng quan đòi hỏi phải có khái quát hoá tổng hợp cao, khối lượng kiến thức lớn, nên khố luận khơng thể tránh khỏi thiếu sót Rất mong nhận nhận xét, đánh giá góp ý thày, bạn 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Đàm Trung Bảo, Đặng Hồng Thuý: Selen sinh học - NXB Y học, 1983 Lê Thành Phước, Nguyễn Quang Thường: Phức chất gốc tự y dược - Trường ĐH Dược Hà Nội, 1998 Lê Thành Phước: Chống gốc tự do, mục tiêu Y - Dược đại, Trường Đại học Dược Hà Nội, 1999 Mims Vietnam, 2000/2001, Phạm Thiệp, Vũ Ngọc Thuý: Thuốc biệt dược cách dùng - NXB Y học, 0 Nguyễn Quang Thường: Gốc tự oxy y dược - Trường ĐH Dược Hà Nội, 1998 Alexander, A R.: The effect offood Processing on tho bioavaỉlabilỉty of selenium ỉn tuna and wheat: Human and rat studies - PhD thesis Ưniversity of Oregon, Corvallis, 1982 Baum, M.K et al.: Selenium and Interleukins in persons in/ected wỉth human immunodeflciency vỉrus type - The Joumal of Iníectious Diseases, volume 182, 2000; Beath, o A., H F Eppson, and c s Gillbert: Selenỉum distríbution in and seasonal variation of type vegetation occurring on seleni/erous soils - J Am Pharm Assoc, 1937 10 Clayton, c c., and c A Baumann: Diet and azo dye tumors: Effect of diet during a period when the dye is not/eđ - Cancer Res, 1949 11 Constans, J et al.: One-year antioxỉdant supplementation wỉth betacarotene or selenium for human immunodeýiciency virus-positive patients: a pilot study - Clinics in Iníectious Disease, volume 23, 1996 12 Constans, J et al.: Selenium andHIV inýection - Nutrition, volume 15, 1999 13 Cowgill, u M.: Selenium and human ỷertilỉty - Pittsburgh: Industrial Health Foundation, 1976 43 14 Delmas-Beauvieux, M.c et al.: Blood antỉoxỉdant enzymatic system and glutathione status ỉn HIV-ỉnfected patients; effects of selenium or beta-carotene supplementation - American Joumal of Clinical Nutrition, volume 64, 1996 15 Franke, K w : A new toxicant occurring naturally ỉn certain samples o f plant foodstuffs - J Nutr, 1934 16 Frost, D V., and D Ingvoldstad: Ecological aspects o f selenỉum and telluríum in human and animal health - Chem, Scr, 1975 17 Gochvin, K o.: Abnormal electrocardiograms in rats fed a low selenium diet - Q J Exp Physiol, 1965 18 Godwin, K o , c N Fuss: The entry of selenium into rabbỉt proteỉn folỉowing the administration of Na275S e03 - Aust J Biol Sci, 1972 19 Griííin, A c., and M M Jacobs: Effect o f selenium oti azo dye hepatocarcinogenesis - Cancer Lett, 1977 20 Latshaw, J D., and M D Biggert: Incoporation o f selenium ỉnto egg proteins aýter /eeding selenomethỉonine or sodỉum selenite - Poult, Sci, 1981 21 Look, M.p et al.: Serum selenium versus lymphocyte subsets and markers of disease progression and ỉnỊlammatory resoponse in humati immunodeýicỉency virus-1 infectíon - Biological Trace Element Research, volume 56,1997 22 Marshall, M V., et al: Selenỉum effect on the carcỉnogenỉcỉty and metabolỉsm o f 2-acetylaminofluorene - Cancer Lett, 1979 23 Rosenfeld, I., o A Beath: Selenium Geobotany, Bỉochemỉstry, Toxicity and Nutrition - New York: Academic Press, 1964 24 Schwarz, K., and c M Foltz: Selenium as an intergral part offactor against dietary necrotic liver degeneration - J Am Chem Soc, 1957 25 Schwarz, K., J A Stesney, and c M Foltz: Relation between selenium traces in L-cystìne and protection agaỉnst dỉetary lỉver necrosis - Metab Clin Exp, 1959 44 26 Seríass, R E., and H E Ganther: Deýective mỉcrobicidal actívity in glutathỉon peroxỉdase-deýícỉent neutrophỉls o f selenium-deficient rats -Nature 255, 1975 27 u s National Research Council: Selenium in nutrítìon: revised edition National Academy Press, 1983 28 Shamberger, R J., and D V Frost: Possibỉe protective effect of selenỉum against human cancer - Can Med Assoc J., 1969 29 The USP XXIV, 2001 30 The Australỉa Journal o f Pharmacy, Vol 83 - January 2002 31 Vidal Vietnam, 2001 32 Weekly news from Internet - N° 181, December 2001 33 Zhang, w et al.: Selenium-dependent glutathione peroxidase modules encoded by RNA viruses - Biological Trace Element Research, volume 70,1999 34 Zhao, L et al.: Molecular modelỉng and ỉn vitro actỉvỉty o f an HĨV-1encoded glutathione peroxidase - Proceedings of the National Acacemy of Sciences (PNAS), volume 97, 2000 45 ... nhiều dạng thuốc chứa Selen, chọn đề tài Tổng quan Selen dạng thuốc chứa Selen với mục tiêu sau: - Đưa nhìn tổng thể nguyên tố Selen - Các tác động Selen thể sống - Cập nhật số thông tin loại thuốc. .. thí nghiệm, Selen đưa vào thể dạng Selenomethionin hàm lượng Selen cao đưa vào thể Selen dạng Selenit (Se4+) Selenocystin Các thí nghiệm Lashaw Biggert (1981) cho thấy thức ăn có Selenomethionin... lượng Selen hấp thu qua phần ăn hàng ngày Khi lượng Selen đưa vào thể vượt ngưỡng bị đào thải Selen chứa thể không phụ thuộc vào hàm lượng Selen chứa thức ăn mà phụ thuộc vào dạng tồn Selen hợp