DƯỢC ĐỘNG học DH 5 TƯƠNG tác dược ĐỘNG

CYP Substrate Inducers Inhibitors 1A2 Acetaminophen, antipyrine, caffeine, clomipramine, phenacetin, tacrine, tamoxifen, theophylline, warfarin Smoking, charcoal-broiled foods, cruciferous vegetables, omeprazole Galangin, furafylline, fluvoxamine 2A6 Coumarin, tobacco nitrosamines, nicotine (to cotinine and 2′-hydroxynicotine) Rifampin, phenobarbital Tranylcypromine, menthofuran, methoxsalen 2B6 Artemisinin, bupropion, cyclophosphamide, efavirenz, ifosfamide, ketamine, S-mephobarbital, S-mephenytoin (N-demethylation to nirvanol), methadone, nevirapine, propofol, selegiline, sertraline, Ticlopidine Phenobarbital, Ticlopidine, clopidogrel cyclophosphamide 2C8 Taxol, all-trans-retinoic acid Rifampin, barbiturates Trimethoprim CYP Substrate 2C9 Celecoxib, flurbiprofen, ibuprofen, hexobarbital, losartan, phenytoin, Barbiturates, tolbutamide, trimethadione, rifampin sulfaphenazole, S-warfarin, ticrynafen 2C18 Tolbutamide, phenytoin Phenobarbital Diazepam, S-mephenytoin, naproxen, nirvanol, omeprazole, propranolol Barbiturates, rifampin N3-benzylnirvanol N3-benzylphenobarbital Fluconazole Acetaminophen, chlorzoxazone, enflurane, halothane, ethanol (a minor pathway) Ethanol, isoniazid 4-Methylpyrazole, disulfiram 2C19 2E1 Inducers Inhibitors Tienilic acid, sulfaphenazole CYP Substrate Inducers Inhibitors Bufuralol, bupranolol, clomipramine, clozapine, codeine, debrisoquin, dextromethorphan, encainide, flecainide, fluoxetine, guanoxan, haloperidol, hydrocodone, 2D6 4-methoxy-amphetamine, metoprolol, mexiletine, oxycodone, paroxetine, phenformin, propafenone, propoxyphene, risperidone, selegiline (deprenyl), sparteine, tamoxifen, thioridazine, timolol, tricyclic antidepressants Unknown Quinidine, paroxetine CYP 3A4 3A5 Substrate Inducers Inhibitors Acetaminophen, alfentanil, amiodarone, astemizole, cisapride, cocaine, cortisol, cyclosporine, dapsone, diazepam, dihydroergotamine, dihydropyridines, diltiazem, erythromycin, ethinyl estradiol, gestodene, indinavir, lidocaine, lovastatin, macrolides, methadone, miconazole, midazolam, mifepristone, nifedipine, paclitaxel, progesterone, quinidine, rapamycin, ritonavir, saquinavir, spironolactone, sulfamethoxazole, sufentanil, tacrolimus, tamoxifen, terfenadine, testosterone, tetrahydrocannabinol, triazolam, troleandomycin, verapamil Azamulin, clarithromycin, Barbiturates, diltiazem, carbamazepine, erythromycin, glucocorticoids, fluconazole, pioglitazone, grapefruit juice phenytoin, (furanocoumarins), rifampin, itraconazole, St John’s wort ketoconazole, ritonavir, troleandomycin has similar substrate and inhibitor profiles, but except for a few drugs is generally less active than CYP3A4 CYP2C9 In a recent study of 38,762 Medicare patients taking warfarin, researchers found that azole antifungals and all classes of antibiotics increased the risk of bleeding within two weeks, but to different degrees (American Journal of Medicine, Feb 2012) Ví dụ cảm ứng men gan Rifampicin 600mg + Ketoconazol 200mg Ketoconazol 200mg Ketoconazol + 600mg Rifampicin Tình trạng béo phì thay đổi lên dược động học diazepam:  Diazepam thuốc thân ………  Tỷ lệ mỡ người béo phì………., thuốc tập trung nhiều nên nồng độ thuốc máu…… Mà công thức: Vd = F * D / Cp Vậy Vd diazepam sẽ…………  Cl diazepam người béo phì thay đổi khơng có ý V nghĩ thống kê Ta có T½ = 0.693 Vd ……., Cl……., ClT T1/2 sẽ…………  Các thơng số dược động lại thay đổi khơng đáng kể  Người béo phì: o Thay đổi thể tích & lưu lượng máu qua gan  thay đổi dược động chất chịu ly trích … gan o Gia tăng thể tích máu lưu lượng tim, tăng lưu lượng máu thận vận tốc lọc quản cầu thận nên thường làm…………Cl thuốc thải qua thận aminoglycoside, gentamicin o Thường kèm bệnh gan mật → biến thiên tiết thuốc qua mật Chỉnh liều thuốc cho BN béo phì  VD: aminoglycoside tan mơ mỡ  cần chỉnh liều cho BN béo phì  Trọng lượng lý tưởng: IBW (Ideal body weight)  Trọng lượng thực: TBW (Total body weight)  Trọng lượng hiệu chỉnh: ABW (Adjusted body weight) Chỉnh liều thuốc cho BN béo phì  VD: aminoglycoside tan mơ mỡ  cần chỉnh liều cho BN béo phì  Nam: IBW = 50 kg + 2.3 kg/ inch > 60 inch = 50 kg + 0.9 kg/ cm > 152cm  Nữ: IBW = 45.5 kg + 2.3 kg/ inch > 60 inch = 45.5 kg + 0.9 kg/ > 152cm  ABW = IBW + 0.4 (TBW – IBW)  1cm= 0.3937 inches Chỉnh liều thuốc cho BN béo phì  Ví dụ:  BN nam, 25 tuổi, cao 1m72, nặng 105kg định dùng gentamicin liều 3mg/kg 24h • Tính liều gentamicin sử dụng cho bệnh nhân? Trả lời: IBW = 50 + (172 – 152 ) * 0.9 = 68 kg ABW = 68 + 0.4 * (105 – 68) = 83 kg Liều dùng = 83 * = 249 mg/24h DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở PHỤ NỮ CÓ THAI  Sự tiết HCl, hoạt tính pepsin:…… pH dày……  …………bài tiết chất nhầy  ……… progesterone  ……….làm rỗng dd & nhu động ruột non  …………hấp thu thuốc  Sự hấp thu ……………ko thay đổi / PNCT  V nước toàn phần, V huyết, lưu lượng máu toàn lưu lượng máu tim, thận, tử cung, phổi ……  Lưu lượng gan ………  …… tỉ lệ albumin HT  … gắn kết protein HT (acid yếu), ………tỉ lệ thuốc tự do/ huyết tương  Tích tụ mỡ / da  … Vd & T1/2 thuốc thân lipid  …… sản xuất progesterone, gây………hoạt tính enzyme gan  …… CH thuốc  Lưu lượng máu qua gan ………  Progesteron & estradiol ức chế tương tranh oxy hóa gan nên làm giảm tốc độ thải trừ ……………………  Lưu lượng máu qua tận, Clcr, GFR………  betalactam, aminosid, lithium chủ yếu thải qua thận nên tăng Cl, làm T ½ …  diazepam, pethidine, thiopental thân……, bị …… Vd nên T ½…………… Ảnh hưởng thức ăn & rượu, thuốc PK  Thức ăn ảnh hưởng quan trọng lên giai đoạn dược động học?  Bữa ăn làm giảm làm rỗng dày,…………thời gian lưu thuốc dày nên làm vận tốc hấp thu thuốc………, mức độ hấp thu thuốc………………  Ảnh hưởng thức ăn lên dược động học thuốc có thường gây hậu nghiêm trọng lâm sàng không? Ảnh hưởng rượu: o Ảnh hưởng quan trọng lên giai đoạn…… o Rượu làm… albumin máu, làm…….tỷ lệ thuốc tự o Dùng lượng rượu nhất:……enzyme gan o Dùng rượu mãn tính (nghiện rượu), gây …….enzyme gan o Bình thường phần lớn para glucuronic hóa sulfat hóa thải ngồi Một phần nhỏ chuyển hóa qua CYP tạo NAPQI NAPQI gắn với GSH thể để thải trừ o Ở người nghiện rượu hàm lượng GSH thể giảm o Ở người nghiện rượu có ….enzyme gan, vậy………tỷ lệ tạo thành NAPQI o Tỷ lệ NAPQI… , tỷ lệ GSH… nên NAPQI không thải trừ hết NAPQI gắn vào tế bào gan gây hoại tử tế bào gan o Vì liều cho phép paracetamol người nghiện rượu……… người bình thường  Khói thuốc chứa ~ 40 – 50 chất gây …  Khói thuốc cảm ứng ………, gây………Cl theophylline Vậy người nghiện thuốc cần liều theophylline………hơn người bình thường  Sau ngừng thuốc, tác dụng cảm ứng enzyme gan diễn… (nhanh hay chậm?)  cần giảm liều thuốc (ngay hay từ từ)   tiết corticoid  tăng chuyển hóa thuốc  Nicotin gây ph.thích acid béo  đẩy thuốc khỏi nơi gắn kết  Giảm albumin/ máu Làm tăng Cl thuốc Không ảnh hưởng Antipyrin Imipramin Pentazocin Phenacetin Theophyllin Diazepam Pethidin Phenytoin Warfarin Ethanol ... gây tác dụng phụ: do……nồng độ C nên gây ………… tác dụng phụ o Nêu C khơng có hoạt tính: do…………nồng độ B nên nguy cơ……… tác dụng điều trị 1 Một thuốc gây ức chế hay cảm ứng CYP nguy gây tương tác. .. protein, có đẩy lẫn khỏi protein huyết tương gọi (Ức chế tương tranh/ không tương tranh)  Đặc điểm thuốc bị ảnh hưởng nhiều cạnh tranh điểm gắn với protein huyết tương:  Phân bố nhiều ……  Vd………... huyết tương A có lực cao với protein huyết tương so với B Vậy đa số trường hợp:  ……….đẩy……… khỏi điểm gắn  ………tỷ lệ thuốc tự của…………  Tăng tác dụng, tăng độc tính của…………  Xác định chất gây tương