Trong các tự kháng thể, yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factorRF) được coi là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT của ACR 1987, có mặt ở 6080% bệnh nhân VKDT. Tuy nhiên yếu tố dạng thấp không thực sự đặc hiệu với bệnh VKDT. Có thể tìm thấy yếu tố dạng thấp trong một số bệnh tự miễn khác, một số tình trạng nhiễm khuẩn cấp và mạn... và thậm chí ở cả người bình thường. Các nghiên cứu gần đây cho thấy nếu sử dụng cả yếu tố dạng thấp và kháng thể antiCCP sẽ hỗ trợ tốt cho chẩn đoán VKDT và việc chẩn đoán bệnh sẽ chính xác hơn Trong chuyên đề này chúng tôi trình bày các nội dung liên quan đến cơ chế bệnh sinh, nguyên nhân, lâm sàng, chẩn đoán và điều trị VKDT.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ HỌ VÀ TÊN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP CHUYÊN ĐỀ CHUYÊN KHOA CẤP II CẦN THƠ - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ HỌ VÀ TÊN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Chứng chỉ: Miễn dịch học lâm sàng CHUYÊN ĐỀ CHUYÊN KHOA CẤP II HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS Trần Ngọc Dung CẦN THƠ - 2018 MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Mục lục Danh mục chữ viết tắt, hình, bảng ĐẶT VẤN ĐỀ NỘI DUNG SƠ LƯỢC VỀ LỊCH SỬ VÀ DỊCH TỄ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1.1 Lịch sử .3 1.2 Dịch tễ học NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH VKDT 2.1 Nguyên nhân gây bệnh 2.2 Cơ chế bệnh sinh .5 TRIỆU CHỨNG BỆNH VKDT 3.1 Giai đoạn khởi phát 3.2 Giai đoạn toàn phát CẬN LÂM SÀNG .11 4.1 Xét nghiệm chung 11 4.2 Xét nghiệm miễn dịch 12 4.3 Xét nghiệm dịch khớp 12 4.4 Sinh thiết màng hoạt dịch 13 4.5 Chẩn đốn hình ảnh .13 CHẨN ĐOÁN BỆNH VKDT 15 5.1 Chẩn đoán xác định bệnh VKDT 15 5.2 Chẩn đoán giai đoạn bệnh .17 5.3 Chẩn đoán đợt tiến triển bệnh 17 5.4 Chẩn đoán phân biệt 20 ĐIỀU TRỊ 20 6.1 Mục đích, nguyên tắc chung 20 6.2 Điều trị toàn thân 20 6.3 Điều trị chỗ .25 6.4 Các phương pháp điều trị khác .25 TIÊN LƯỢNG 26 KẾT LUẬN 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VKDT: Viêm khớp dạng thấp MDH: Màng hoạt dịch DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Sơ đồ chế bệnh sinh VKDT Hình Cơ chế miễn dịch VKDT .8 Hình Viêm khớp ngón gần Hình Bàn tay gió thổi 10 Hình Hạt thấp da .11 Hình Hình ảnh X quang VKDT .14 Hình Tóm tắt phác đồ điều trị viêm khớp dạng thấp 25 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Bảng điểm chẩn đoán VKDT 17 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh khớp phổ biến Trong cộng đồng Việt nam nhiều nước giới, tỷ lệ mắc bệnh từ 0,5% đến 3% người trưởng thành Bệnh xếp vào nhóm tự miễn dịch Đặc trưng bệnh tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịch khớp, dẫn đến tổn thương không hồi phục khớp bị viêm Sự phá huỷ sụn khớp, xương sụn dẫn đến hậu dính biến dạng khớp, cuối nhiều bệnh nhân trở thành tàn phế Việc chẩn đoán điều trị bệnh kịp thời giúp hạn chế phá huỷ khớp cải thiện chất lượng sống cho người bệnh Hiện chẩn đoán VKDT dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán Hội Thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology - ACR 1987) Tiêu chuẩn chẩn đoán chủ yếu dựa vào dấu hiệu lâm sàng, mặt yếu tố dạng thấp RF Tuy nhiên, giai đoạn đầu bệnh dấu hiệu thường khơng điển hình, yếu tố dạng thấp xuất muộn, thường sau năm Chính mà việc chẩn đốn sớm bệnh gặp nhiều khó khăn Những năm gần đây, tự kháng thể kháng peptide citrullin dạng vòng anti cyclic citrullinated peptide antibodies (anti-CCP antibodies) tìm thấy huyết bệnh nhân VKDT Tự kháng thể phát xét nghiệm ELISA Xét nghiệm tìm kháng thể anti-CCP Schellekens cộng báo cáo lần đầu vào năm 1998 với độ nhậy 76% độ đặc hiệu cao tới 96% chẩn đoán bệnh VKDT Đến nay, giới cú nhiều cơng trình nghiên cứu đánh giá giá trị xét nghiệm tìm kháng thể anti-CCP lâm sàng Các nghiên cứu cho thấy có mặt kháng thể anti-CCP ngồi việc góp phần khẳng định chẩn đốn bệnh có giá trị tiên lượng bệnh Việc xét nghiệm tìm kháng thể xem cơng cụ chẩn đốn hữu ích, đặc biệt giai đoạn sớm bệnh Trong tự kháng thể, yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor-RF) coi tiêu chuẩn chẩn đốn VKDT ACR 1987, có mặt 6080% bệnh nhân VKDT Tuy nhiên yếu tố dạng thấp không thực đặc hiệu với bệnh VKDT Có thể tìm thấy yếu tố dạng thấp số bệnh tự miễn khác, số tình trạng nhiễm khuẩn cấp mạn chí người bình thường Các nghiên cứu gần cho thấy sử dụng yếu tố dạng thấp kháng thể anti-CCP hỗ trợ tốt cho chẩn đoán VKDT việc chẩn đoán bệnh xác Trong chuyên đề chúng tơi trình bày nội dung liên quan đến chế bệnh sinh, nguyên nhân, lâm sàng, chẩn đoán điều trị VKDT NỘI DUNG SƠ LƯỢC VỀ LỊCH SỬ VÀ DỊCH TỄ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh toàn thân, có biểu viêm mạn tính màng hoạt dịch khớp mà nguyên nhân chưa biết rõ Những đặc điểm bệnh tổn thương có tính chất đối xứng khớp nhỏ ngoại biên, có cứng khớp buổi sáng, bệnh tiến triển đợt ngày nặng dần, cuối tình trạng hủy khớp khiến bệnh nhân trở thành tàn phế không chẩn đoán sớm điều trị kịp thời 1.1 Lịch sử Bệnh VKDT dường bệnh khớp nghiên cứu kỹ Hiện bệnh có mã số M05 (yếu tố dạng thấp dương tính) M06 (yếu tố dạng thấp âm tính) theo ICD 10, có tiêu chuẩn chẩn đốn rõ ràng Khi nghiên cứu đặc điểm số xương người cổ xưa, nhà khoa học cho bệnh VKDT tồn từ cách 3000 năm Bắc Mỹ Năm 1858, Garrod đề thuật ngữ viêm khớp dạng thấp Năm 1896, Bannatyne lần mô tả đặc điểm hình ảnh X quang khớp VKDT Sau này, Steinbrocker mô tả chi tiết đưa tiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp VKDT X quang vào năm 1949 Năm 1912, Billings có giả thiết yếu tố dạng thấp việc coi bệnh VKDT đáp ứng thể với tình trạng nhiễm trùng chỗ mạn tính Năm 1940, Waaler sau năm 1947, Rose chứng minh giả thiết phát yếu tố dạng thấp phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu Năm 1958, Hội thấp khớp học Mỹ (ACR: American collegue of rheumatology) đề tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh X quang, mơ bệnh học màng hoạt dịch, yếu tố miễn dịch huyết Năm 1987, ACR hoàn thiện tiêu chuẩn chẩn đoán trên, cải tiến đưa tiêu chuẩn (ACR 1987) mà ngày ứng dụng rộng rãi 1.2 Dịch tễ học Viêm khớp dạng thấp bệnh gặp nơi giới với tỷ lệ khoảng 1% dân số Ở Việt Nam tỷ lệ mắc 0,5% nhân dân khoảng 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị bệnh viện VKDT nói bệnh phụ nữ tuổi trung niên 70% - 80% bệnh nhân nữ 60% -70% có tuổi 30 Bệnh có tính chất gia đình số trường hợp Theo nghiên cứu tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ (1960-1962) tỷ lệ mắc VKDT 0,3% người lớn 35 tuổi 10% người lớn 65 tuổi Trong nghiên cứu tình hình bệnh tật khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991- 2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% bệnh khớp, chủ yếu nữ giới (92,3%), tuổi trung bình 49,2 lứa tuổi chiếm đa số từ 36 - 65 (72,6%) NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH VKDT 2.1 Nguyên nhân gây bệnh Nguyên nhân bệnh chưa biết rõ, có nhiều giả thuyết: - Thuyết tự miễn dịch: với tham gia nhiều yếu tố Có giả thuyết cho số virus hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố địa thuận lợi yếu tố môi trường (nhiễm trùng không nhiễm trùng) làm khởi phát bệnh Các tác nhân nhiễm trùng là: + Virus: Epstein-Barr virus, Parvo virus Lenti virus, Rubella virus + Vi khuẩn: Mycoplasma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột - Yếu tố di truyền: bệnh VKDT có tính chất gia đình Mối liên quan VKDT yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA-DR4, 60%-70% bệnh nhân VKDT có yếu tố người bình thường có 15% HLA-DR4 dương tính - Yếu tố mơi trường: VKDT thể cân mơi trường tự nhiên, q trình phát triển vấn đề dinh dưỡng, quan trọng yếu tố môi trường tác động lên thể có sẵn yếu tố di truyền đặc biệt Cho đến chưa có cơng trình xác định rõ yếu tố môi trường yếu tố di truyền cụ thể 2.2 Cơ chế bệnh sinh Các nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy màng hoạt dịch đóng vai trò bệnh VKDT Kháng nguyên tác nhân gây bệnh xâm nhập vào thể gây khởi phát chuỗi phản ứng miễn dịch tế bào lympho T đóng vai trò then chốt Các tế bào lympho T sau tiếp xúc với kháng nguyên hoạt hoá (chủ yếu TCD4) tiết cytokin Các cytokin tế bào T tiết tác động lên tế bào khác, có loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch + Các cytokin tế bào T tiết hoạt hoá tế bào B sản xuất yếu tố thấp có chất immunoglobulin, từ tạo phức hợp miễn dịch lắng đọng khớp gây tổn thương khớp Tế bào lympho B tiết tự kháng thể yếu tố thấp (rheumatoid factor - RF), kháng thể đặc hiệu với cylic citrulinated peptide (anti - CCP) Tế bào lympho B khớp viêm tiết cytokin gây viêm trình diện nhiều loại peptid mang tính kháng nguyên đến tế bào T, làm cho tế bào T hoạt hóa tiết cytokin gây viêm tạo nên vòng xoắn bệnh lý Đây sở cho việc điều trị VKDT nhằm đích tế bào B 16 Trong có khớp thuộc vị trí sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay Có tính chất đối xứng Hạt da Yếu tố dạng thấp huyết dương tính X quang điển hình (hình bào mòn, chất khoáng thành dải) Thời gian diễn biến bệnh phải tuần Chẩn đoán xác định có 4/7 tiêu chuẩn Hiện tiêu chuẩn ACR 1987 ứng dụng rộng rãi toàn giới để chẩn đoán VKDT Tuy nhiên, với bệnh nhân giai đoạn đầu bị VKDT, tiêu chuẩn chưa đáp ứng Vì vậy, liên đồn chống Thấp khớp Châu Âu 2010 (ACR/EULAR 2010 - American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism) đưa tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT để áp dụng cho bệnh nhân giai đoạn sớm, trước tuần Các tiêu chuẩn sau: Các khớp liên quan 0-5 Điểm khớp lớn 2- 10 khớp lớn 1 - khớp nhỏ (có khơng có biểu khớp lớn) - 10 khớp nhỏ (có khơng có biểu khớp lớn) > 10 khớp (có khớp nhỏ) Xét nghiệm huyết (cần kết xét nghiệm) 0-3 Điểm RF Anti CCP (âm tính) RF Anti CCP (dương tính thấp - gấp < lần) RF Anti CCP (dương tính cao - gấp ≥ lần) 17 Phản ứng viêm cấp (cần xét nghiệm) 0-1 Điểm Protein phản ứng C máu lắng (bình thường) Protein phản ứng C Máu lắng (tăng) Thời gian bị bệnh 0-1 Điểm < tuần ≥ tuần Chẩn đoán tổng số điểm ≥ 6/10 Bảng Bảng điểm chẩn đoán VKDT 5.2 Chẩn đoán giai đoạn bệnh Steinbrocker dựa vào chức vận động khớp X - quang chia thành bốn giai đoạn - Giai đoạn 1: tổn thương khu trú màng hoạt dịch, sưng đau phần mềm, X - quang xương khớp chưa có thay đổi, bệnh nhân vận động gần bình thường - Giai đoạn 2: tổn thương ảnh hưởng phần đến đầu xương, sụn khớp Trên X - quang có hình bào mòn, hẹp khe khớp Khả vận động bị hạn chế ít, tay nắm được, chân lại - Giai đoạn 3: tổn thương nhiều đầu xương, sụn khớp, dính khớp phần Khả vận động ít, bệnh nhân tự phục vụ sinh hoạt, khơng lại - Giai đoạn 4: dính biến dạng khớp trầm trọng, tàn phế hoàn toàn Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển bệnh VKDT 5.3 Chẩn đoán đợt tiến triển bệnh - Các yếu tố đánh giá: 18 + Thời gian cứng khớp buổi sáng: 45 phút, thời gian dài mức độ hoạt động bệnh nặng + Số khớp sưng, số khớp đau: mức độ hoạt động bệnh tỷ lệ thuận với số lượng khớp sưng, đau + Chỉ số Ritchie: Được đánh giá cách ấn đầu ngón tay lên diện khớp với lực vừa phải, tính điểm 26 vị trí khớp gồm: * Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp ngón gần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân, khớp sờn gút, khớp sên hộp, khớp bàn ngón chân - có 22 vị trí khớp (tính hai bên) * Khớp thái dương hàm, khớp ức đòn, khớp mừm cựng vai (cả hai bên tính vị trí), cột sống cổ - có vị trí khớp Cách tính điểm cho vị trí khớp sau: điểm: Khơng đau điểm: Đau ít, bệnh nhân nói thao tác gây đau điểm: Đau vừa, bệnh nhân kêu đau nhăn mặt điểm: Đau nhiều, bệnh nhân rút chi lại Kết quả: đau tối đa 78 điểm, hoàn toàn không đau điểm, đợt tiến triển bệnh phải từ điểm trở lên + Điểm mức độ hoạt động bệnh (DAS 28- disease activity score): DAS 28 tính cơng thức tốn học, có biến số số khớp sưng, số khớp đau, tốc độ máu lắng Với biến đứng độc lập đánh giá phần mức độ hoạt động bệnh, chúng phối hợp với để đánh giá cho kết xác DAS 28 ≤ 2,9 Bệnh không hoạt động 2,9 ≤ DAS 28 ≤ 3,2 Bệnh hoạt động mức độ nhẹ 3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1 Bệnh hoạt động mức độ trung bình 19 DAS 28 ≥5,1 Bệnh hoạt động mức độ mạnh Mức độ đau: Dùng thang điểm VAS (visual analog scale) Thang điểm dựa đánh giá chủ quan bệnh nhân mức độ đau, mức độ đau ghi nhận nhiều mức khác từ đến 100 (không đau: 0, mức độ đau tối đa mà bệnh nhân tưởng tượng được: 100) + Yếu tố dạng thấp + Tình trạng viêm xét nghiệm: Tốc độ máu lắng, protein C phản ứng (CRP) tăng cao đợt bệnh tiến triển - Các tiêu chuẩn đánh giá hoạt động bệnh + Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển bệnh theo AULAR: Được coi đợt tiến triển bệnh nhân có khớp sưng đau tiêu chuẩn sau: * Chỉ số Ritchie ≥ * Cứng khớp buổi sáng 45 phút * Tốc độ máu lắng đầu ≥28 mm Gần đây, EULAR đề nghị tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển bệnh theo số DAS 28 sau: Dựa vào số hoạt động bệnh (DAS DAS 28- Disease Activity Score) * Đợt tiến triển: DAS > 2,2 DAS 28 > 3,3 * Đợt thuyên giảm: DAS < 1,6 DAS 28 < 2,6 + Tiêu chuẩn đánh giá thuyên giảm bệnh theo ACR Bệnh nhân coi có đợt thun giảm có số tiêu chuẩn sau thời gian kéo dài hai tháng liên tục *Thời gian cứng khớp buổi sáng không 15 phút *Không mệt mỏi *Không đau khớp 20 *Không đau khớp thăm khám vận động *Không sưng phần mềm quanh khớp bao gân Tốc độ máu lắng đầu 30 mm nữ, 20 mm nam theo phương pháp Westergren 5.4 Chẩn đoán phân biệt - Trong giai đoạn sớm: cần phân biệt với thấp khớp cấp, viêm khớp phản ứng, hội chứng Reiter - Giai đoạn muộn: Bệnh khớp luput ban đỏ, bệnh gút; hội chứng Pierre-Marie, thấp khớp vẩy nến, thoái hoá khớp hoạt hố, viêm cột sống dính khớp Biểu khớp bệnh tiêu hoá, thần kinh, bệnh máu, ung thư ĐIỀU TRỊ 6.1 Mục đích, nguyên tắc chung Mục đích: Kiểm sốt q trình viêm khớp, phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ trì chức chung khớp Tránh biến chứng bệnh thuốc điều trị Tùy theo mức độ bệnh, giai đoạn bệnh đáp ứng với chế độ điều trị bệnh nhân mà lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Nguyên tắc chung: Viêm khớp dạng thấp bệnh mạn tính kéo dài, việc điều trị phải kiên trì liên tục, có đời người bệnh - Sử dụng nhiều biện pháp: nội khoa, ngoại khoa, vật lý trị liệu, chỉnh hình, lao động liệu pháp, đông y châm cứu - Tùy theo giai đoạn bệnh mà điều trị: nội trú, ngoại trú, điều dưỡng, đơng - tây y kết hợp - Phải có thầy thuốc theo dõi, phải gia đình xã hội quan tâm 6.2 Điều trị toàn thân 21 Hiện nay, có nhiều quan điểm điều trị thuốc bệnh VKDT Dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán sớm với ứng dụng cận lâm sàng chụp cộng hưởng từ, xét nghiệm yếu tố miễn dịch kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide (anti CCP) tiến hành nhằm chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm Vì vậy, quan điểm điều trị sớm kết hợp thuốc từ ban đầu đề xuất Quá trình điều trị đánh giá mức độ hoạt động bệnh Trong năm gần đây, vấn đề điều trị đích tác nhân sinh học liên tục nghiên cứu ứng dụng Một số nghiên cứu điều trị VKDT thuốc thấp khớp tác dụng chậm kết hợp tác nhân sinh học tiến hành Việt Nam Đa số nghiên cứu ứng dụng bệnh nhân không đáp ứng với corticoid Tuy nhiên, giá thành chế phẩm sinh học cao hiệu chưa thật mong muốn nên chưa phù hợp với số đông bệnh nhân VKDT nước ta Vì vậy, nhóm thuốc điều trị sau sử dụng phổ biến: - Nhóm thuốc giảm đau đơn thuần: Sử dụng kết hợp thuốc giảm đau theo sơ đồ bậc thang Tổ chức Y tế giới (World health Organization - WHO) Trong VKDT, thường dùng thuốc giảm đau bậc bậc - Nhóm thuốc kháng viêm khơng Steroid: Có thể sử dụng thuốc chống viêm ức chế chọn lọc COX2 Celecoxib, Meloxicam, Etoricoxib sử dụng thuốc kháng viêm không ức chế chọn lọc Diclofenac - Nhóm Glucocorticoid: Các nghiên cứu nên dùng liều công, ngắn ngày để tránh huỷ khớp tránh phụ thuộc thuốc Đến đạt hiệu quả, giảm liều dần, thay thuốc chống viêm không steroid Thường bắt đầu liều - 1,5 mg/kg/ngày Giảm dần 10% liều dùng tuần tuỳ theo triệu chứng lâm sàng xét nghiệm Nếu đợt tiến triển 22 nặng, thường dùng mini bolus: truyền tĩnh mạch 80 - 125mg methylprednisolon pha 250ml dung dịch nước muối sinh lý - ngày liên tiếp, sau trì đường uống liều 1,5 - 2mg/kg/24h tính theo prednisolon Trường hợp phụ thuộc corticoid: trì - 7,5mg/24h, uống lần vào lúc 08 sau ăn - Nhóm thuốc thấp khớp tác dụng chậm (Disease Modyfing Anti Rheumatic Drugs - DMADRs): Sử dụng corticoid có tác dụng chống viêm khớp mà không thay đổi diễn biến bệnh Vì vậy, kết hợp thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm có vai trò quan trọng DMADRs định từ đầu, dù bệnh giai đoạn Thường kết hợp thuốc nhóm với thuốc điều trị triệu chứng (các thuốc chống viêm giảm đau) Khi nhóm thuốc tác dụng đạt hiệu (sau 1-2 tháng), giảm liều bỏ hẳn thuốc điều trị triệu chứng Thường kết hợp - loại thuốc nhóm tuỳ trường hợp Có thể tăng giảm liều để đạt hiệu tối ưu, song thường phải trì suốt đời với liều tối thiểu có tác dụng Các thuốc thấp khớp tác dụng chậm Methotrexat, thuốc chống sốt rét tổng hợp Hydroxychloroquine (HCQ), Sulfasalazine (SSZ), Cyclosporine A Trong thuốc thấp khớp tác dụng chậm Methotrexat sử dụng phổ biến Methotrexat chất kháng chuyển hoá, ức chế sinh tổng hợp DNA có cấu trúc tương tự acid folic Cơ chế thuốc tranh chấp với vị trí hoạt động acid folic trình tổng hợp pyrimidin, dẫn đến giảm tổng hợp DNA Ngoài ra, Methotrexat có tính chất chống viêm ức chế miễn dịch Hiện nay, Methotrexat thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm hàng đầu định VKDT thấp khớp vẩy nến Một số chống định Methotrexat hạ bạch cầu, suy gan, suy thận, tổn thương phổi mạn tính Liều dùng: 7,5mg - 25mg/tuần, tiêm bắp uống 23 Thông thường khởi đầu liều 7,5 mg/tuần Liều Methotrexat tăng giảm tuỳ hiệu điều trị Đánh giá hiệu sau - tháng Khi đạt hiệu quả, với liều Methotrexat ổn định, giảm liều thuốc kết hợp: giảm corticoid, chống viêm không steroid, thuốc giảm đau Khi bệnh giai đoạn ổn định, giảm liều dần Duy trì suốt đời có hiệu khơng có tác dụng phụ Nếu khơng có hiệu nên đổi thuốc khác nhóm phối hợp với DMADRs Chloroquin Salazopyrin - Nhóm thuốc tác nhân sinh học: Mặc dù DMADRs coi tảng điều trị bệnh VKDT, có tỷ lệ đáng kể bệnh nhân VKDT không đáp ứng đáp ứng không đầy đủ với Methotrexat Từ tiến hiểu biết chế bệnh sinh bệnh VKDT, đặc biệt hiểu biết rối loạn đáp ứng miễn dịch với phát triển công nghệ sinh học mà tác nhân sinh học đời Các tác nhân sinh học tác nhân gây chẹn tương tác với chức cytokin hoạt động chế bệnh sinh VKDT Các tác nhân sinh học định với ca bệnh VKDT nặng, khó điều trị, đáp ứng với liệu pháp DMADRs Các tác nhân sinh học gồm thuốc có tác dụng kháng TNFα, thuốc ức chế tế bào B, thuốc ức chế lympho bào B, thuốc kháng Interleukin (IL-1), thuốc ức chế Interleukin (IL - 6) + Các thuốc kháng TNFα: TNFα cytokin viêm đóng vai trò quan trọng chế bệnh sinh bệnh VKDT Các thuốc kháng TNFα Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa kỳ (U.S Food and Drug Administration - FDA) cấp phép bao gồm: Etanercept (Enbrel), Infliximab (Remicade), Adalimumad (Humira) + Thuốc ức chế lympho bào B: Tế bào lympho B chứng minh tế bào trình diện kháng nguyên quan trọng tế bào lympho T, 24 nơi sản xuất cytokin gây viêm, RF anti - CCP Thuốc ức chế lympho B FDA thơng qua Rituximad (MabThera, Rituxan) + Thuốc ức chế tế bào T: Các thuốc ức chế tế bào T định cho bệnh nhân VKDT với trường hợp bệnh nhân kháng với TNFα Abatacept Leflunomide FDA thông qua cho phép sử dụng kết hợp với Methotrexat điều trị VKDT + Thuốc ức chế IL - (Anakinra): Đây kháng thể đơn dòng kháng lại thụ thể IL - 1, có tác dụng chống viêm vừa phải VKDT có tác dụng làm thay đổi bệnh Tác dụng phụ chủ yếu phản ứng chỗ tiêm tăng nguy nhiễm khuẩn + Thuốc ức chế IL - 6: IL - cytokin đóng vai trò kích thích hoạt động lympho bào B việc sản sinh kháng thể tham gia vào trình biệt hóa tế bào lympho T Tocilizumab kháng thể đơn dòng kháng lại thụ thể IL - Tocilizumab FDA thông qua sử dụng kết hợp Methotrexat trường hợp không đáp ứng điều trị với TNFα Gần đây, Tocilizumab cho liệu pháp sinh học với bệnh VKDT nặng Tocilizumab thuốc ức chế IL- chứng minh qua thử nghiệm lâm sàng điều trị hiệu an toàn bệnh nhân VKDT, đặc biệt bệnh nhân không đáp ứng với thuốc giảm đau, chống viêm, thuốc thấp khớp tác dụng chậm thuốc ức chế TNFα Tóm lại, điều trị VKDT cần phối hợp nhiều nhóm thuốc Việc phối hợp nhóm thuốc theo nguyên tắc sau: 25 Hình Tóm tắt phác đồ điều trị viêm khớp dạng thấp 6.3 Điều trị chỗ Khi điều trị toàn thân tốt, điều trị chỗ ngày sử dụng Tiêm cortison khớp với khớp viêm điều trị tồn thân 6.4 Các phương pháp điều trị khác * Phục hồi chức Có nhiều tập để giảm cứng đau khớp, chống dính khớp Cần tránh vận động mức khớp tổn thương, làm khớp đau tăng lên * Điều trị ngoại khoa Phẫu thuật đặt cho bệnh nhân VKDT chức phá hủy khớp, biến dạng khớp, đe dọa đứt gân Tùy theo mức độ tổn thương 26 mà áp dụng hình thức phẫu thuật cắt màng hoạt dịch, nối gân, thay khớp Các phẫu thuật chỉnh hình gân, cơ, khớp nhỏ bàn tay triển khai Thay khớp nhân tạo chủ yếu khớp gối khớp háng TIÊN LƯỢNG Các yếu tố liên quan đến trình bệnh tiến triển nhanh, thương tổn nặng, báo hiệu tiên lượng xấu: - Giới nữ, tuổi cao, học vấn thấp, mức sống thấp, hút thuốc - Khi phát bệnh mà triệu chứng kéo dài dai dẳng, chức hạn chế nhiều - Huyết dương tính với RF, gen HLA mang “epitop tham dự”, giảm khả ơxy hóa sulfua - Cú mặt tự kháng thể peptid citrullin (ví dụ anti-CCP) - Sớm cú cỏc dấu hiệu tổn thương khớp X quang 27 KẾT LUẬN Bệnh viêm khớp dạng thấp bệnh thường gặp nữ, tuổi trung niên, đa số bệnh nhân đến khám điều trị VKDT giai đoạn muộn Có nhiều giả thuyết nguyên nhân gây bệnh thuyết tự miễn dịch, virus, vi khuẩn, yếu tố di truyền, yếu tố môi trường Cơ chế bệnh sinh miễn dịch VKDT phức tạp với tham gia tế bào lympho T, cytokin, lympho B, đại thực bào, Interleukin (IL - 1), Interleukin (IL - 6), TNFα… Triệu chứng bệnh biểu chủ yếu khớp nhỏ cổ tay, ngón tay, cổ chân, ngón chân Ngồi biểu ngồi da (VD: hạt thấp da…) quan khác Các xét nghiệm miễn dịch VKDT: tìm RF (yếu tố dạng thấp) huyết thanh, Phản ứng waaler-rose, Phản ứng γlatex, Hình ảnh cánh hồng dạng thấp, Tìm kháng thể kháng nhân, Tìm tế bào Hargrave Nhưng xét nghiệm có giá trị chẩn đốn bệnh viêm khớp dạng thấp Ngồi kết hợp thêm Xquang hay MRI để phân giai đoạn bệnh Chẩn đoán xác định VKDT thường dựa vào tiêu chuẩn ACR 1987 với tiêu chuẩn Tuy nhiên với tiêu chuẩn Châu Âu 2010 chẩn đoán bệnh nhân giai đoạn đầu bị VKDT Việc điều trị bệnh nên dựa nguyên tắc chung: Sử dụng nhiều biện pháp: nội khoa, ngoại khoa, vật lý trị liệu, chỉnh hình, lao động liệu pháp, đông y châm cứu Tùy theo giai đoạn bệnh mà điều trị: nội trú, ngoại trú, điều dưỡng, đơng - tây y kết hợp Phải có thầy thuốc theo dõi, phải gia đình xã hội quan tâm TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Trần Ngọc Ân, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2013) Viêm khớp dạng thấp Phác đồ chẩn đoán điều trị bệnh xương khớp thường gặp, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, - 20 Nguyễn Quốc Anh, Ngô Quý Châu (2011) Viêm khớp dạng thấp Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội khoa, Nhà xuất Y học, 609 - 613 Ngô Quý Châu (2012) Viêm khớp dạng thấp Bệnh học nội khoa tập 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 105 - 120 Nguyễn Đăng Dũng, Lê Văn Đông, Phạm Mạnh Hùng (2011) Miễn dịch học điều trị VKDT Tạp chíThơng tin Y Dược, Bộ Y tế, 2-7 Nguyễn Thị Ngọc Lan (2012) Viêm khớp dạng thấp Bệnh học xương khớp nội khoa, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, Hà Nội, – 35 Nguyễn Ngọc Lanh, Văn Đình Hoa (2003) Miễn dịch học Trường đại học Y Hà Nội, Nhà xuất Y học Nguyễn Đình Khoa (2009) Tác nhân sinh học - Lựa chọn điều trị VKDT số bệnh lý tự miễn khác Hội nghị khoa học toàn quốc lần thứ VIII, Hội thấp khớp học Việt Nam, Nội khoa, 4, 7-11 Miễn dịch học sở, Đỗ Ngọc Liên, NXB Đại Học Quốc Gia Hà Nội Lê Đình Sáng (2010), “Miễn dịch học lâm sàng”, Đại học Y khoa Hà Nội TIẾNG ANH 10 Arnett, F.C et al (1988) The American Rheumatism Association 1987 classification of revised criteria rheumatoid for arthritis the Arthritis Rheum, 31(3), 315 - 24 11 Maxine A Papadakis and Stephen J McPhee (2015) Rheumatoid arthritis Current medical Diagnosis and treatment, Mc Graw Hill, 816 - 819 12 Anthony S Fauci, MD (2010) Rheumatoid Arthritis Harrison, Rheumatology, Mc Graw Hill Medical, 82-99 13 Epstein, WV (1996) Expectation bias in rheumatoid arthritis clinical trials The anti CD4 monoclonal antibody experience Arhtritis Rheum, 39, 1773 14 Furst DE, Emery P (2014) Rheumatoid arthritis pathophysiology: update on emerging cytokine and cytokine-associated cell targets Rheumatology (Oxford), 53(9), 1560 - 15 Feldmann, M, Cytokines in Brennan, FM, autoimmune Maini, disorders R (1998) Int Rev Immunol, 17, 217 16 Edwards, JC, Szczepanski, L, Szechinski, J, et al (2004) Efficacy of B- cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 350, 2572 17 Arend, WP (1991) Interleukin-1 recepter antagonist, A new member of the interleukin family Jclin invest, 88 18 Jonathan Kay and Katherine S Upchurch (2012) ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria Rheumatology, 51: vi5-vi9 19 Harris E.D (1993) Rheumatoid arthritis Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthitis, Textbook of Rheumatology, 1, 833 - 873 20 Paul P Tak1 and Joachim R Kalden2 (2011) Advances in rheumatology: new targeted therapeutics Arthritis Res Ther, 13 ... vị trí khớp gồm: * Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp ngón gần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân, khớp sờn gút, khớp sên hộp, khớp bàn ngón chân - có 22 vị trí khớp (tính... BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh tồn thân, có biểu viêm mạn tính màng hoạt dịch khớp mà nguyên nhân chưa biết rõ Những đặc điểm bệnh tổn thương có tính chất đối xứng khớp. .. nghiệm có giá trị chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp 4.3 Xét nghiệm dịch khớp Có ý nghĩa chẩn đốn bệnh, thường chọc hút dịch khớp gối 13 - Trong viêm khớp dạng thấp số lượng dịch từ 10-50ml loãng,