Đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của acid zoledronic (aclasta) sau một năm điều trị loãng xương ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

ĐẶT VẤN ĐỀ Loãng xương (LX) là một tình trạng rối loạn chuyển hóa của bộ xương, đặc trưng bởi sự suy giảm sức mạnh của xương và giảm mật độ xương, khiến xương trở nên giòn và dễ gãy. Loãng xương được chia làm 2 loại: LX nguyên phát và LX thứ phát: LX nguyên phát là tình trạng LX tìm thấy căn nguyên như tuổi cao và LX ở phụ nữ mạn kinh. Loãng xương thứ phát là thể LX tìm thấy nguyên nhân do một số bệnh hoặc do điều trị một số thuốc gây nên. Hiện nay Chứng loãng xương có xu hướng gia tăng ảnh hưởng nhiều đến khả năng vận động, sức khỏe, lao động và chất lượng cuộc sống của người bệnh. Hậu quả nghiêm trọng nhất của loãng xương là các biến chứng gãy xương như gãy cổ xương đùi, gãy lún đốt sống, gây tàn phế, giảm tuổi thọ, ảnh hưởng lớn đến kinh tế của quốc gia. Loãng xương chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố như: tuổi, giới, hormon, chế độ sinh hoạt, luyện tập, chiều cao, cân nặng, một số thuốc, một số bệnh mạn tính, trong đó có bệnh viêm khớp dạng thấp. Ở nước ta, tỉ lệ bệnh nhân mắc bệnh viêm khớp dạng thấp khoảng 0,5% dân số và chiếm tới 20% tổng số bệnh nhân bị bệnh xương khớp nằm điều trị nội trú tại các bệnh viện, bệnh thường gặp ở nữ nhiều gấp 4 đến 5 lần so với nam giới. Do bệnh diễn biến mạn tính, tiến triển nặng dần làm giảm khả năng lao động, bên cạnh đó, người bệnh còn điều trị bằng corticoid kéo dài nên ảnh hưởng rất nhiều đến chất lượng xương. Việc đánh giá mật độ xương ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được phát hiện và điều trị sớm tình trạng loãng xương nhằn hạn chế các biến chứng của loãng xương 1 Điều trị loãng xương nhằm phòng tránh các biến chứng gãy xương, trong đó các thuốc chống loãng xương cần sử dụng lâu dài. Nhóm bisphosphonate là sự lựa chọn đầu tiên trong điều trị bệnh LX với cơ chế ức chế các hủy cốt bào, giảm quá trình hủy xương. Trong nhóm thuốc này, các thuốc sử dụng đường uống như Alendronate đã được chứng minh về hiệu quả và tính an toàn tuy nhiên có một vài hạn chế như chống chỉ định với các bệnh nhân có hội chứng trào ngược dạ dày, bệnh nhân không ngồi được ít nhất 30 phút sau uống thuốc. Ngoài ra, việc phải uống thuốc hàng ngày hoặc uống hàng tuần làm ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân 2 . Từ năm 2007, acid zoledronic là thuốc thuộc nhóm Bisphosphonate với đường dùng truyền tĩnh mạch, mỗi năm chỉ cần sử dụng một liều đã khắc phục được các hạn chế trên. Theo nghiên cứu HORIZON Trial (2007), điều trị bằng acid zelodronic (biệt dược là Aclasta) trong 3 năm liên tục đã giảm nguy cơ gãy xương tại tất cả các vị trí so với giả dược: 70% tại cột sống; 41% tại xương hông. Ngoài ra, axid zoledronic còn làm tăng đáng kể mật độ khoáng của xương với sự cải thiện của các dấu ấn của chu chuyển xương 2. Acid zoledronic (Aclasta) đã được FDA cho phép chỉ định điều trị loãng xương nguyên phát và thứ phát từ năm 2007 song thuốc mới được đưa vào Việt Nam từ tháng 62010. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của Acid Zoledronic (Aclasta) sau 1 năm điều trị loãng xƣơng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp’’ nhằm hai mục tiêu sau: 1. Đánh giá hiệu quả điều trị của acid zoledronic (Aclasta sau 1 n trong điều trị lo ng ng ệnh nh n vi h p d ng th p. 2. Nhận ét các iểu hiện hông ong uốn trong và sau truyền 2 lần acid zoledronic (Aclasta).

ĐẶT VẤN ĐỀ

Loãng xương (LX) là một tình trạng rối loạn chuyển hóa của bộ xương, đặc trưng bởi sự suy giảm sức mạnh của xương và giảm mật độ xương, khiến xương trở nên giòn và dễ gãy Loãng xương được chia làm 2 loại: LX nguyên phát và LX thứ phát: LX nguyên phát là tình trạng LX tìm thấy căn nguyên như tuổi cao và LX ở phụ nữ mạn kinh Loãng xương thứ phát là thể LX tìm thấy nguyên nhân do một số bệnh hoặc do điều trị một số thuốc gây nên Hiện nay Chứng loãng xương có xu hướng gia tăng ảnh hưởng nhiều đến khả năng vận động, sức khỏe, lao động và chất lượng cuộc sống của người bệnh Hậu quả nghiêm trọng nhất của loãng xương là các biến chứng gãy xương như gãy cổ xương đùi, gãy lún đốt sống, gây tàn phế, giảm tuổi thọ, ảnh hưởng lớn đến kinh

tế của quốc gia

Loãng xương chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố như: tuổi, giới, hormon, chế độ sinh hoạt, luyện tập, chiều cao, cân nặng, một số thuốc, một số bệnh mạn tính, trong đó có bệnh viêm khớp dạng thấp

Ở nước ta, tỉ lệ bệnh nhân mắc bệnh viêm khớp dạng thấp khoảng 0,5% dân số và chiếm tới 20% tổng số bệnh nhân bị bệnh xương khớp nằm điều trị nội trú tại các bệnh viện, bệnh thường gặp ở nữ nhiều gấp 4 đến 5 lần so với nam giới Do bệnh diễn biến mạn tính, tiến triển nặng dần làm giảm khả năng lao động, bên cạnh đó, người bệnh còn điều trị bằng corticoid kéo dài nên ảnh hưởng rất nhiều đến chất lượng xương Việc đánh giá mật độ xương ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được phát hiện và điều trị sớm tình trạng loãng xương nhằn hạn chế các biến chứng của loãng xương [1]

Điều trị loãng xương nhằm phòng tránh các biến chứng gãy xương, trong đó các thuốc chống loãng xương cần sử dụng lâu dài Nhóm bisphosphonate là sự lựa chọn đầu tiên trong điều trị bệnh LX với cơ chế ức

chế các hủy cốt bào, giảm quá trình hủy xương Trong nhóm thuốc này, các thuốc sử dụng đường uống như Alendronate đã được chứng minh về hiệu quả

và tính an toàn tuy nhiên có một vài hạn chế như chống chỉ định với các bệnh nhân có hội chứng trào ngược dạ dày, bệnh nhân không ngồi được ít nhất 30 phút sau uống thuốc Ngoài ra, việc phải uống thuốc hàng ngày hoặc uống hàng tuần làm ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân [2] Từ năm

2007, acid zoledronic là thuốc thuộc nhóm Bisphosphonate với đường dùng truyền tĩnh mạch, mỗi năm chỉ cần sử dụng một liều đã khắc phục được các hạn chế trên Theo nghiên cứu HORIZON- Trial (2007), điều trị bằng acid zelodronic (biệt dược là Aclasta) trong 3 năm liên tục đã giảm nguy cơ gãy xương tại tất cả các vị trí so với giả dược: 70% tại cột sống; 41% tại xương hông Ngoài ra, axid zoledronic còn làm tăng đáng kể mật độ khoáng của xương với sự cải thiện của các dấu ấn của chu chuyển xương [2]

Acid zoledronic (Aclasta) đã được FDA cho phép chỉ định điều trị loãng xương nguyên phát và thứ phát từ năm 2007 song thuốc mới được đưa vào Việt Nam từ tháng 6/2010 Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài

“Đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của Acid Zoledronic

(Aclasta) sau 1 năm điều trị loãng xương ở bệnh nhân viêm khớp dạng

thấp’’ nhằm hai mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của acid zoledronic (Aclasta sau 1 n

trong điều trị lo ng ng ệnh nh n vi h p d ng th p

2 Nhận ét các iểu hiện hông ong uốn trong và sau truyền 2 lần

acid zoledronic (Aclasta)

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Bệnh loãng xương

1.1.1 Định nghĩa lo ng ng

Khái niệm về loãng xương (LX) đã được nhắc đến từ nửa đầu thế kỷ 18 bởi một nhà giải phẫu học J Martin Lostein người Pháp Năm 1930-1940, Albright và cộng sự tổng kết các kết quả của nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng: Loãng xương là sự calci hóa không đầy đủ ở khung xương Sau đó nhờ sự tiến

bộ trong kỹ thuật thăm dò hình thái và tổ chức học của xương, các công trình nghiên cứu của Bordier và Meunier đưa ra định nghĩa: LX là sự giảm toàn bộ khối lượng xương [3] Năm 2001 tổ chức y tế thế giới (WHO) đã thống nhất đưa ra định nghĩa LX như sau: LX được đặc trưng bởi sự thay đổi sức mạnh của xương Sức mạnh này được đặc trưng bởi mật độ xương và chất lượng của xương Chất lượng xương được đánh giá bởi các thông số: cấu trúc của xương, chu chuyển xương, độ khoáng hóa, tổn thương tích l y, tính chất của các chất cơ bản của xương [4]

Theo WHO 1994, LX được định nghĩa dựa trên mật độ chất khoáng của xương (BMD - Bone Mineral Density) theo chỉ số T- score: T- score của một cá thể là chỉ số mật độ xương (BMD) của cá thể đó so với BMD của nhóm người trẻ tuổi làm chứng

1.1.2 Ph n lo i lo ng ng

Theo nguyên nhân, LX được chia làm hai loại là: LX nguyên phát và

LX thứ phát

1.1.2.1 Loãng xương nguyên phát

LX nguyên phát là loại LX không tìm thấy căn nguyên nào khác ngoài tuổi tác và/hoặc tình trạng mãn kinh ở phụ nữ Nguyên nhân do quá trình lão

hóa của tạo cốt bào, làm xuất hiện tình trạng mất cân bằng giữa hủy và tạo xương, gây nên thiểu sản xương

LX nguyên phát được chia làm hai loại:

+ LX type I (hoặc sau mãn kinh): nguyên nhân là do sự giảm estrogen Loại này thường gặp ở phụ nữ khoảng từ 50 đến 60 tuổi, đã mãn kinh Tổn thương chủ yếu là mất chất khoáng ở xương xốp (xương bè), biểu hiện bằng

sự lún các đốt sống hoặc gãy xương Pouteau-Colles LX nhóm này thường xuất hiện sau mãn kinh từ 5 đến 15 năm Nguyên nhân của LX type I, ngoài

sự thiếu estrogen ra, còn có sự giảm tiết hormon cận giáp trạng, tăng thải calci qua nước tiểu, suy giảm hoạt động enzym 25-OH-Vitamin D1α hydroxylase

+ LX type II (hoặc LX tuổi già): liên quan tuổi và sự mất cân bằng tạo xương Loại này cả ở nam và nữ trên 70 tuổi Mất chất khoáng toàn thể cả xương xốp (xương bè) và xương đặc (xương vỏ) Biểu hiện chủ yếu là gãy cổ xương đùi, xuất hiện muộn thường sau 75 tuổi Loại LX này liên quan tới hai yếu tố quan trọng là: giảm hấp thu calci, giảm chức năng tạo cốt bào dẫn tới cường cận giáp thứ phát

1.1.2.2 Loãng xương thứ phát

- LX thứ phát là loại LX tìm thấy nguyên nhân do một số bệnh hoặc do điều trị một số thuốc gây nên như: suy sinh dục, cường vỏ thượng thận, dùng nội tiết tố vỏ thượng thận kéo dài, cường cận giáp, cường giáp, rối loạn hấp thu, thiếu calci, bất động dài ngày, điều trị bằng Heparin kéo dài, đặc biệt trong bệnh mãn tính viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp…

khối lượng xương Xương xốp được calci hóa 15-25% khối lượng xương Xương đặc có chức năng bào vệ còn xương xốp có chức năng chuyển hoá

- Các tế bào xương bao gồm:

+ Hủy cốt bào: là tế bào khổng lồ đa nhân, có nhiệm vụ tiêu xương + Tạo cốt bào: là tế bào có nhân hình thoi, có nhiệm vụ sản sinh ra các thành phần của nền xương (các sợi collagen và các chất nền), có vai trò quan trọng trong quá trình calci hóa

+ Quá trình tạo xương (bone formation) và hủy xương (bone resorption) diễn ra theo cơ chế thay xương c bằng xương mới Bình thường hai quá trình này được duy trì một cách cân bằng cho đến khoảng 40 tuổi Từ tuổi này trở lên hủy cốt bào hoạt động quá mức, hủy xương cao hơn tạo xương dẫn đến giảm khối lượng xương theo thời gian, đặc biệt ở giai đoạn mãn kinh gây nên tình trạng LX

1.1.3.2 Chu chuyển xương bình thường

Hình 1.1 C chế chu chuyển ng ình th ờng: 04 pha [3]

1.1.4 Các yếu tố ảnh h ng t i ật độ ng

- Tuổi: tuổi càng cao mật độ xương càng giảm Ở người già có sự mất cân bằng giữa tạo xương và hủy xương Chức năng của tạo cốt bào bị suy giảm là một nguyên nhân dẫn tới tình trạng mất xương ở tuổi già Một nguyên nhân thứ hai dẫn tới sự mất xương ở người già là sự suy giảm hấp thu Calci ở ruột và sự giảm tái hấp thu calci ở ống thận Tham gia vào quá trình hấp thu calci ở ruột có vai trò của 1-25 dihydroxy cholecalciferon (tiền chất của 1-25 hydroxy cholecalciferon) trong máu c ng giảm do chế độ dinh dưỡng, do giảm tiếp xúc với ánh sáng mặt trời [3]

- Estrogen: năm 1940 Albright là người đầu tiên đã tìm thấy được mối liên hệ giữa LX và giảm chức năng của buồng trứng ở phụ nữ Sau đó nhiều kết quả nghiên cứu đã khẳng định kết luận của Albright Mặc dù mất xương là hiện tượng sinh l xuất hiện sau tuổi 40 ở cả hai giới, song r ràng tốc độ mất xương ở cả nam và nữ là hoàn toàn khác nhau Ở tuổi 70 có tới 50% phụ nữ sau mãn kinh có biểu hiện mất xương trong khi ở nam giới chỉ có 25% có biểu hiện mất xương ở độ tuổi 80 [5] Sự mất xương ở nữ xuất hiện sớm hơn

từ 15-20 năm so với nam giới là hậu quả của sự suy giảm chức năng buồng trứng một cách nhanh chóng [6]

- Yếu tố dinh dưỡng: dinh dưỡng ảnh hưởng rất lớn đến tình trạng của

bộ xương Chế độ ăn không đầy đủ calci sẽ ảnh hưởng đến sự đạt được đỉnh cao của khối xương và sự mất xương sau này Một nghiên cứu được tiến hành trên 200 phụ nữ Trung Quốc 57 tuổi và được bổ sung 2 ly sữa giàu calci mỗi ngày, kết quả cho thấy ở nhóm nghiên cứu uống sữa có tốc độ mất xương chậm hơn r rệt so với nhóm không uống sữa [7]

- Yếu tố cân nặng: ở những phụ nữ nhẹ cân sự mất xương xảy ra nhanh hơn và tần suất gãy cổ xương đùi và xẹp đốt sống do LX cao hơn [8] Ngược lại cân nặng cao là một yếu tố bảo vệ cơ thể khỏi tình trạng mất xương thông

qua việc tăng tạo xương và tăng chuyển hóa androgen của tuyến thượng thận thành estron ở mô mỡ

- Yếu tố chiều cao: những người có tầm vóc nhỏ có khối lượng xương thấp hơn nên dễ có nguy cơ LX

- Yếu tố vận động: Sự giảm vận động ở những người lớn tuổi c ng là yếu tố nguy cơ dẫn đến sự mất xương Sự vận động của các cơ kích thích sự tạo xương và tăng khối lượng xương Ngược lại, sự giảm vận động dẫn tới mất xương nhanh [9]

- Các yếu tố khác: sử dụng một số thuốc: glucocorticoid, heparin…, di truyền, uống rượu, hút thuốc lá, tình trạng sinh đẻ đều có ảnh hưởng tới LX

- Các bệnh l ảnh hưởng tới LX: cường giáp, cường cận giáp, cushing, đái tháo đường, sau cắt dạ dày, ruột, rối loạn tiêu hóa kéo dài, suy thận, xơ gan, suy giáp, viêm khớp mạn tính: viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp

1.1.5 Triệu chứng học của LX

Hầu hết các tác giả khẳng định rằng tình trạng LX thường tiến triển thầm lặng trong một thời gian dài mà không gây một triệu chứng nào Trong nhiều trường hợp biểu hiện đầu tiên của LX lại là gãy xương [5]

Trên thực tế, triệu chứng cơ năng đầu tiên của LX có thể liên quan đến quá trình xẹp đốt sống hoặc gãy xương ngoại vi Với những biểu hiện: đau lưng, giảm chiều cao, biến dạng cột sống, đau chói do gãy xương cột sống và một số vị trí khác Theo Riggs, triệu chứng thường gặp nhất trong LX là đau cột sống gây nên do tình trạng lún, xẹp các đốt sống [10]

- Trường hợp đau cột sống do xẹp các đốt sống cấp tính: thường xuất hiện tự nhiên hoặc liên quan đến gắng sức hoặc chấn thương nhỏ Biểu hiện bằng đau cột sống cấp tính, khởi phát đột ngột không lan, không có triệu chứng chèn ép thần kinh kèm theo Đau giảm r rệt khi nằm và giảm dần rồi

biến mất trong vài tuần Đau xuất hiện khi có một đốt sống mới bị xẹp, hoặc đốt sống ban đầu bị xẹp nặng thêm

- Trường hợp đã có biến dạng cột sống: biểu hiện thông thường hơn của

LX là đau lưng mạn tính, âm ỉ, kéo dài, với kiểu đau cơ học, rất khó xác định thời điểm đầu tiên xuất hiện triệu chứng Đau lưng mạn tính là hậu quả của rối loạn tư thế cột sống Dần dần bệnh nhân gặp nhiều đợt đau mới trên nền đau cột sống mạn tính Và theo thời gian, bệnh nhân sẽ xuất hiện sự giảm chiều cao, gù đoạn lưng, có thể tới mức các xương sườn cuối cùng cọ sát vào xương chậu

- Gãy xương: nhiều trường hợp phát hiện LX khi bệnh nhân đã có biến chứng gãy xương, thường xuất hiện khi có chấn thương rất nhẹ Các vị trí gãy xương thường gặp là: đầu trên xương đùi, xương cánh tay, đầu dưới xương cẳng tay, xương sườn, xương chậu và xương cùng

1.1.6 Chẩn đoán lo ng ng:

Trên thực tế lâm sàng, việc chẩn đoán tình trạng LX có thể dựa vào mật

độ xương BMD (Tiêu chuẩn vàng) [4] [11] [12]

1.1.7 Điều trị lo ng ng

1.1.7.1 Mục đích điều trị loãng xương

- Phòng ngừa gãy xương, tái gãy xương

- Giữ ổn định và tăng cường khối lượng, sức mạnh của xương, ngăn ngừa tình trạng mất chất khoáng trong xương

- Nâng cao chất lượng cuộc sống

- Giảm tử vong do gãy xương loãng xương gây nên

1.1.7.2 Các biện pháp điều trị không dùng thuốc

- Tập thể thao, hoạt động thể lực rất quan trọng đối với việc củng cố chất lượng bộ xương

- Cần đảm bảo chế độ ăn giàu calci trong suốt cuộc đời Nếu cần thiết thì

bổ sung calci – vitamin D dưới dạng thuốc, tránh sử dụng thuốc lá và rượu

- Bệnh nhân đã có nguy cơ loãng xương thì phải tránh ngã

- Khi có biến dạng cột sống cần đeo thắt lưng cố định cột sống

- Tránh lạm dụng những thuốc gây tình trạng loãng xương

1.1.7.3 Điều trị bằng thuốc

- Kết hợp calci và vitamin D3

Trong mọi phác đồ, luôn phải cung cấp đủ calci trung bình 1 gam mỗi ngày Nếu chế độ ăn không đủ, cần cung cấp calci dưới dạng thuốc Người nhiều tuổi nên kết hợp calci (1 gam/ ngày) và vitamin D3 (800 UI/ ngày)

- Nhóm bisphosphonat

Là nhóm thuốc có hoạt tính kháng hủy xương với sự giảm tiêu xương, làm chậm chu trình tân tạo xương luôn kết hợp với calci và vitamin D Hiện nay được coi là thuốc có hiệu quả nhất trong điều trị loãng xương Khi chỉ số T- score < -2,5 nên dùng nhóm bisphosphonat Các thuốc thường được chỉ định điều trị: Alendronat (Fosamax), Acid zoledronic (Aclasta)

- SERM (Seletive estrogen receptor modifiers) thuốc điều hòa thụ thể

estrogen chọn lọc (Ralosifen, Bonmax, Evista) Đây được coi như trị liệu hormone thay thế song không phải hormon nên tránh được các nguy cơ của hormon như tăng sinh, ung thư nội mạc tử cung, ung thư buồng trứng…

- Các steroid tăng đồng hóa

Gồm các dẫn xuất tổng hợp của androgen testosterone (Durabulin)

- Hormon cận giáp trạng (PTH 1-34): Đây được coi là thuốc đầu tiên có khả năng tạo xương (Forsteo®) Chống chỉ định với các trường hợp loãng xương có nguy cơ ung thư

- Calcitonin: Là thuốc chống loãng xương duy nhất có tác dụng giảm đau

Sự hủy hoại màng hoạt dịch khớp mạn tính cuối cùng sẽ dẫn đến tàn phế [13] Bệnh VKDT đã được biết từ lâu nhưng gần đây mới có sự thống nhất về tên gọi, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh Năm 1819, Brondie mô tả VKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh hưởng tới nhiều khớp và cả các gân, dây chằng [14] Năm 1896, Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh

X quang các khớp trong VKDT, sau này Steinbrocker mô tả chi tiết hơn Năm

1909, Nichols và Rchardson đã phân biệt viêm khớp tăng sinh với viêm khớp

do thoái hóa khớp Sự phát hiện yếu tố dạng thấp bắt đầu từ giả thiết của Billings năm 1912 coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể với những tình trạng nhiễm trùng tại chỗ mạn tính Năm 1940, Waaler và sau đó năm 1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu [14] Năm 1958, Hội thấp khớp Mỹ đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT (ACR 1958: American Collegue of Rheumatology) gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh X quang, mô bệnh học của màng hoạt dịch, yếu tố miễn dịch trong huyết thanh Đến năm

1987, hội này đã hoàn thiện tiêu chuẩn chẩn đoán trên, cải tiến lại và đưa ra 7 tiêu chuẩn (ARC 1987) mà ngày nay được ứng dụng rộng rãi [14] [15] Điều hạn chế nhất của tiêu chuẩn này là không thể áp dụng đối với thể một khớp

- Dịch tễ bệnh: VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân

số [13], [16], [17], [14] Theo nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ (USNHES- United State National Health Examination Survey) (1960-1962) tỷ lệ mắc VKDT là 0,3% ở người lớn dưới 35 tuổi và hơn 10% ở người lớn trên 65 tuổi Ở Việt Nam tỷ lệ mắc là 0,5% trong nhân dân và 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện [13] [18] Trong một nghiên cứu về tình hình bệnh tật ở khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh VKDT chiếm tỉ lệ 21,94% trong các bệnh khớp, trong đó chủ yếu là nữ giới (92,3%), tuổi trung bình 49,2 và lứa tuổi chiếm đa số là từ 36-65 (72,6%) [19] Có thể nói VKDT là bệnh của phụ nữ tuổi trung niên vì 70-80% là nữ và 60-70% có tuổi lớn hơn 30 [13] Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp [13], [20]

- Cơ chế bệnh sinh của VKDT:

Cơ chế bệnh sinh của VKDT còn chưa r Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng một vai trò cơ bản trong bệnh viêm khớp dạng thấp

Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt Các tế bào lymphoT, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở khớp bị ảnh hưởng và phóng ra các cytokin: IL-1, IL-4, IL-

10, TNF-alpha

Vai trò của các cytokine này là tác động lên các tế bào khác, trong đó

có 3 loại tế bào chủ yếu là lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu mành hoạt dịch Dưới tác động của các cytokine trên, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp

và gây tổn thương khớp Tế bào lympho B là tế bào chính sản xuất ra yếu tố dạng thấp đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [21] Các cytokine c ng hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra ác cytokine khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn nguyên bào xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng hoạt dịch máu, Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, hủy haoij sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, biến dạng khớp

1.2.2 Triệu chứng l sàng và cận l sàng

- Lâm sàng

+ Các biểu hiện tại khớp:

Vị trí khớp: thương gặp ở các khớp nhỏ nhỡ trong đó có khớp cổ tay, bàn ngón tay và ngón gần, có tính chất đối sứng Tính chất: sưng đau và hạn chế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm (gần sáng) Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng (90%), khi thời gian cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ đạt tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Tùy theo mức độ viêm thời gian cứng khớp có thể kéo dài một đến vài giờ Diễn biến: các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm các khớp khác Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị dính và biến dạng

+ Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp

Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh

Hạt dưới da: được coi như dấu hiệu đặc hiệu Tổn thương cơ, gân, dây chằng, bao khớp Tổn thương nội tạng ít gặp và thường xuất hiện trong các đợt tiến triển của bệnh (tràn dịch màng phổi, màng tim)

- Triệu chứng ét nghiệ

+ Xét nghiệm chung biểu hiện phản ứng viêm: tốc độ máu lắng tăng, protein C phản Các xét nghiệm miễn dịch: ứng (CRP- C reaction protein) tăng, điện di protein: γ globulin tăng, tỉ lệ A/G đảo ngược

+ Phát hiện yếu tố dạng thấp (RF- Rheumatoid Factor) bằng phản ứng Waaler- Rose hoặc latex Gần đây có thể định lượng được nồng độ RF

Anti CCP được xác định bằng kỹ thuật hấp thụ miễn dịch liên kết enzym Các xét nghiệm khác ít sử dụng: điện di miễn dịch, định lượng bổ thể giảm, tế bào Hagraves, kháng thể kháng nhân

+ Các xét nghiệm dịch khớp:

Hội chứng viêm: dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độ nhớt, lượng muxin giảm r rệt (test Muxin dương tính), số lượng bạch cầu trong dịch khớp tăng cao (có thể tới 15.000- 30.000/mm3), chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính

Hội chứng miễn dịch: có tế bào hình nho (Ragocytes) ≥ 10% [13] Yếu tố dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao và sớm hơn trong huyết thanh

- Sinh thiết màng hoạt dịch: Thâm nhiễm tế bào viêm lan tỏa, tăng sinh mạch máu tân tạo, hoại tử dạng tơ huyết, tăng sinh hình lông màng hoạt dịch, quá sản lớp tế bào phủ hình lông, thâm nhiễm tế bào viêm thành nang, tăng sinh xơ

Khe khớp hẹp là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại Đây

là triệu chứng phổ biến, gây nên bởi sự phá hủy sụn khớp Hẹp khe khớp trong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là khe khớp hẹp đồng đều, mép vỏ xương dưới sụn còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn Dính và biến dạng khớp Tổn thương X quang được chia làm 4 giai đoạn theo Steinbrocker [13], [20],

1.2.3 Chẩn đoán theo giai đo n

Steinbrocker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang của khớp để chia ra 4 giai đoạn như sau

- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở phần mền, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần như bình thường

- Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn khớp Trên X quang có hình bào mòn, hẹp khe khớp khả năng vận động còn hạn chế, tay còn nắm được, đi được bằng nạng

- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp một phần, khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong sinh hoạt, không đi lại được

- Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng trần trọng, mất hết chức năng vận động, tàn phế hoàn toàn

1.2.4 Chẩn đoán đợt tiến triển của ệnh

- Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh (DAS 28-Diseaes activity score) Trước năm 1995 người ta thường áp dụng công thức DAS cổ điển gồm 3 hoặc 4 biến (số khớp sưng, số khớp đau, tốc độ máu lắng giờ đầu, điểm VAS, chỉ số Richie) Trong đó đếm số khớp sưng, đau trên tổng số 44 khớp chi trên và chi dưới Nhờ nghiên cứu của Prevoo và cộng sự, từ năm

1995 người ta đã sử dụng 28 khớp để đánh giá mức độ hoạt động bệnh thay

cho 44 khớp trước kia Việc sử dụng 28 khớp để đánh giá mức độ hoạt động bệnh là phương pháp đơn giản, dễ thực hiện và đáng tin cậy

- Điểm mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28 [22]

Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)

DAS 28 – CRP= 0.56*√(Số khớp đau) + 0.28*√(Số khớp sưng) +

- Kiểm soát quá trình miễn dịch và quá trình viêm khớp

- Phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng để bệnh nhân có thể có cuộc sống bình thường

- Tránh các biến chứng của bệnh và các thuốc điều trị

methotrexat, cloroquin, Salazopyrin

- Các phương pháp điều trị mới theo cơ chế bệnh sinh bằng các chế phẩm sinh học: ức chế tế bào B, ức chế tế bào T, ức chế các cytokin (ức chế IL-6, ức chế yếu tố hoại tử u TNFα )

- Điều trị ngoại khoa: nội soi khớp can thiệp, cắt bỏ màng hoạt dịch khớp, thay khớp nhân tạo

1.3 Mối liên quan giữa bệnh viêm khớp dạng thấp và loãng xương

Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến mật độ xương ở bệnh nhân mắc bệnh VKDT như: bệnh nhân nữ ở tuổi trung niên, sự thay đổi nội tiết liên quan đến tình trạng mãn kinh, ảnh hưởng của các yếu tố gây viêm, sự giảm hoạt động

do tình trạng bệnh, do sử dụng thuốc điều trị (đặc biệt là glucocorticoids), , tình trạng dinh dưỡng và sự giảm trọng lượng cơ thể do bệnh [23]

* Người ta cho rằng mất xương trong bệnh VKDT là do tăng nồng độ của các chất gây viêm (pro- inflammatory cytokines) dẫn đến tăng quá trình hủy xương Những nghiên cứu gần đây cho thấy, giảm mật độ xương ở bệnh nhân VKDT có liên quan đến sự ra tăng nồng độ của các chất chuyển hóa xương như: PICP (procollagen type I C- terminal propeptide), PINP (procollagen type I N- terminal propeptide) là những yếu tố phản ánh sự tạo xương và ICTP (procollagen type I C- terminal telopeptide) là yếu tố phản ánh sự hủy xương [24]

* Sử dụng thuốc điều trị ( Glucocorticoid ) kéo dài có tác động trực tiếp hoặc gián tiếp lên quá trình chuyển hóa của xương Một vài yếu tố ảnh hưởng có tính độc lập, một số yếu tố khác có tác động hợp lực.[25]:

Tình trạng mất xương do Glucocorticoid có thể xảy ra ngay từ vài tuần đầu sử dụng thuốc, là nguyên nhân hàng đầu gây loãng xương thứ phát Sự tác động của glucocorticoid trong loãng xương được thấy r thông qua ức chế tạo cốt bào và kích thích hủy cốt bào

- Tác động lên các yếu tố tại chỗ, thông qua:

+ Ức chế tạo cốt bào: thông qua ức chế sự biệt hóa cốt bào; điều chỉnh

sự sao chép các gen chịu tránh nhiệm tổng hợp khuôn xương tạo nên bởi tạo cốt bào như collagen typ 1 và osteocalcin; tác động lên sự tổng hợp và

sự hoạt động của những yếu tố tại chỗ mà có tác động lên tạo cốt bào, như các cytokins (IL1, IL6), GF, IGF kết nối protein (IGFBP -3, -4,5); tăng quá trình chết theo chương trình của tạo cốt bào, làm ngắn đời sống của tạo cốt bào và cốt bào

+ Tăng hoạt động của hủy cốt bào: do làm tăng thời gian tồn tại của hủy cốt bao; tăng HCB bằng cách ức chế tổng hợp osteoprotegerin, biệt hóa HCB; kích thích sinh RANK

- Tác động lên các yếu tố hệ thống thông qua:

+ Tăng PTH thứ phát do gây tình trạng thăng bằng calci âm tính

+ Giảm sự hấp thu calci ở ruột, tăng đào thải calci qua đường niệu + Ức chế sự sản sinh IGF1

+ Giảm testosterone ở nam giới, ức chế hormon sinh dục

* Yếu tố cơ học: sự giảm hoạt động do tình trạng bệnh, làm giảm sự kích thích cơ dẫn tới mất xương nhanh hoặc bất động kéo dài trên 6 tháng

1.4 Các nghiên cứu trong nước và thế giới về vấn đề LX trong bệnh viêm khớp dạng thấp

- Trên thế giới từ trước đến nay có rất nhiều nghiên cứu đi sâu tìm hiểu

về mật độ xương của bệnh nhân VKDT Cortet và cộng sự nghiên cứu các yếu

tố ảnh hưởng lên sự mất xương ở bệnh nhân VKDT đã kết luận rằng: sự mất xương ở bệnh nhân VKDT đặc biệt ở cổ xương đùi là do sự gia tăng tốc độ chuyển hóa luân hoàn của xương

- Urbanek và cộng sự cho biết tỉ lệ LX ở bệnh nhân VKDT liên quan đến thời gian mắc bệnh và giai đoạn bệnh theo phân loại bệnh của Steinbrocker

- Theo Toyoda và cộng sự, sự mất xương ở bệnh nhân VKDT không

những do Glucocorticoid mà còn do ảnh hưởng của các yếu tố gây viêm, sự tàn phế, tình trạng mất xương do mãn kinh và cường cận giáp trạng thứ phát [26]

- Ở Việt Nam, trong những năm gần đây do đời sống xã hội và kinh tế ngày một nâng cao, bệnh loãng xương c ng được nhiều tác giả quan tâm + Trần Ngọc Ân đã quan tâm nhiều đến LX thứ phát trong một số bệnh

lý [1], trong một nghiên cứu trên những bệnh nhân Kaler tác giả nhấn mạnh tình trạng LX và lún các đốt sống là một trong những biểu hiện lâm sàng sớm

+ Nguyễn Văn Quí và cộng sự đã nghiên cứu trên 81 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có độ tuổi từ 21 đến 79, nhận thấy nhóm tuổi trung bình là 51,3± 12 tuổi, có tỉ lệ loãng xương: 44,44%, giảm mật độ xương: 34,57% và không loãng xương: 20,99% [28]

1.5 Acid zoledronic trong điều trị loãng xương

1.5.1 Công thức hóa học, đặc tính sinh học, c chế tác dụng

1.5.1.1 Công thức hóa học:[29], [30]

(cấu tạo)

C5H10N2O7P2 1-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diyl bis(phosphonic acid)

1.5.1.2 Đặc tính sinh học

- Bisphosphonat đường uống hấp thu thấp qua đường tiêu hóa, với tỷ lệ

3% Sự hấp thu bị suy giảm nếu thuốc được sử dụng với thức ăn hay bia rượu Xương hấp thu nhanh chóng 50% lượng biphosphonat đưa vào Phần còn lại được thận bài tiết sau vài giờ Hợp chất bisphosphonat vẫn còn tồn tại nhiều tuần trên bề mặt xương trước khi chuyển hóa thành xương Từ mô xương thuốc được phóng thích rất chậm vào tuần hoàn toàn thân và được đào thải

qua thận [29], [31]

- Việc điều trị bằng Aclasta làm giảm nhanh tốc độ luân chuyển xương

từ các mức tăng cao do loãng xương, với điểm thấp nhất chỉ thị sự tiêu xương quan sát được sau 7 ngày, và chỉ thị sự tạo xương quan sát được sau 12 tuần Sau đó các chất chỉ thị về xương ổn định trong mức như trước khi loãng xương Không có sự giảm liên tục chất chỉ thị sự luân chuyển xương khi tiêm liều lặp lại hàng năm

Trong các nghiên cứu dài ngày trên động vật, acid zoledronic ức chế sự tiêu xương mà không tác dụng ngược lên sự tạo xương, sự khoáng hóa hoặc các tính chất cơ học của xương Các dữ liệu về đo hình thái mô khi thử nghiệm dài ngày trên chuột cống và khỉ cho thấy đáp ứng điển hình của xương với thuốc chống tiêu xương qua sự giảm hoạt tính của hủy cốt bào phụ thuộc liều dùng và tần suất hoạt hóa các vị trí tu sửa mới bộ xương ở cả xương bó và xương Havers Đã quan sát thấy có sự tiếp tục tu sửa bộ xương ở các mẫu xương của tất cả động vật được điều trị với liều acid zoledronic với liều dùng trong lâm sàng Chưa thấy bằng chứng về giảm khoáng hóa xương, sai lạc về tích l y dạng xương và chưa thấy dạng xương kết dính ở các động vật dùng thuốc [29], [30]

1.5.1.3 Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của thuốc trên khung xương Đích tác dụng chung của các bisphosphonat là các hủy cốt bào Các thuốc này gắn kết chặt chẽ lên bề mặt khoáng hóa và được thực bào bởi các hủy cốt bào trong quá trình tiêu xương Kết quả là các hủy cốt bào bị mất chức năng và chết theo chương trình Bisphosphonat làm giảm số lượng hủy cốt bào hoạt động; ức chế sự gắn hủy cốt bào vào bè xương (do mất bờ bàn chải); kìm hãm hoạt tính của hủy cốt bào đang hoạt động do làm ức chế sản xuất men tiêu thể, gây cảm ứng cho hiện tượng chết theo chương trình của hủy cốt bào

Ngoài ra các biphosphonat còn gián tiếp kích hoạt các tế bào tạo xương Các thuốc này cho phép ngăn cản quá trình tiêu xương, tức là làm giảm mất xương, và khi làm tăng khoáng hóa xương thì làm tăng độ bền của xương Bằng sự lấp đầy khoang tạo xương, quá trình kháng hóa thứ phát được cải thiện và tỷ lệ chu chuyển xương giảm xuống

Biphosphonat là nhóm chất có cấu trúc đặc biệt gắn kết với chất khoáng xương, rồi phóng thích rất chậm, làm giảm tập trung và hoạt động của các tế bào hủy xương (hủy cốt bào), ức chế sự gắn hủy cốt bào vào bè xương, ngăn cản quá trình tiêu xương Ngoài ra, biphosphonat c ng có tác dụng gián tiếp kích hoạt các tạo cốt bào làm tăng khoáng hóa xương, tăng độ bền của xương làm cho xương cứng có sức chịu lực lớn, sau khi ngừng thuốc khá lâu vẫn duy trì được hiệu quả [31]

Bisphosphonat có loại tiêm và uống Với đường uống, nó hấp thu thấp qua hệ tiêu hóa với tỷ lệ 3% Nếu dùng thuốc đồng thời với thức ăn, rượu, bia, thì sự hấp thu suy giảm Người ta thấy biphosphonat vẫn còn tồn tại nhiều tuần trên bề mặt xương, trước khi chuyển hóa thành xương và có trong xương nhiều năm và dần dần được bài tiết

1.5.2 Chỉ định điều trị

Hiện nay acid zoledronic đã được FDA cho phép chỉ định điều trị trong:

- Loãng xương ở phụ nữ mãn kinh

- Loãng xương ở nam giới

- Phòng gẫy xương lâm sàng sau gẫy xương ở nam giới và nữ giới

- Loãng xương do dùng corticoid

- Phụ nữ có thai và cho con bú

- Suy thận: Không dùng Aclasta cho bệnh nhân bị suy thận (hệ số thanh thải creatinine < 35ml/phút) để bảo đảm một mức an toàn đầy đủ tránh suy thận ở bệnh nhân dùng thuốc ngoài môi trường thử nghiệm Bệnh nhân cần được định lượng creatinin huyết thanh trước khi dùng Aclasta

1.5.4 Liều l ợng và cách dùng

- Liều lượng: Liều khuyến cáo là truyền tĩnh mạch một liều đơn 5 mg Aclasta 1 lần trong 1 năm trong các nghiên cứu và không có sự khác biệt đáng

kể nào trong bệnh loãng xương

Phải điều trị hạ calci có từ trước bằng cách bổ sung đầy đủ calci và vitamin D trước khi bắt đầu điều tri Aclacta Các rối loạn khác về chuyển hóa chất khoáng c ng phải điều trị hữu hiệu ( đặc biệt giản dự chữ hormon tuyến giáp, giảm hấp thu calci ở ruột)

- Cách dùng: Aclasta (5 mg trong 100 mL có sẵn cho dung dịch truyền) được dùng đường tĩnh mạch qua một dây truyền mở lỗ thông với tốc độ truyền hằng định Thời gian truyền không được dưới 15 phút

1.5.5 Các tác dụng hông ong uốn

C ng như các bisphosphonate dùng đường tĩnh mạch, Aclasta thường liên quan nhiều nhất với các triệu chứng sau đây khi dùng thuốc [30]:

r rệt khi dùng Aclasta liều kế tiếp

Tỷ lệ các triệu chứng sau khi dùng thuốc xảy ra trong vòng 3 ngày đầu sau khi dùng Aclasta có thể giảm khoảng 50% khi dùng paracetamol hoặc ibuprofen sớm sau khi dùng Aclasta

+Rối loạn chức năng thận

+ Hạ calci huyết thanh

+ Phản ứng tại chỗ: sưng, đỏ, đau

+ Hoại tử xương hàm: hiếm gặp, có thể gặp ở bệnh nhân ung thư được điều trị bằng bisphosphonate kéo dài, liều cao

+ Rung nhĩ

+ Đau cơ xương

Thỉnh thoảng đã có báo cáo về đau xương, khớp và/hoặc cơ dữ dội và đôi khi mất chức năng ở bệnh nhân dùng bisphosphonate, bao gồm cả Aclasta

+ Hoại tử xương hàm

Hoại tử xương hàm (ONJ): Đã có báo cáo về hoại tử xương hàm, chủ yếu ở bệnh nhân ung thư được điều trị bằng bisphosphonate, bao gồm cả acid zoledronic Nhiều bệnh nhân trong số này đang dùng hóa liệu pháp và

corticosteroid Đa số các trường hợp được báo cáo có liên quan với các thủ thuật về răng như nhổ răng Nhiều bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm khuẩn tại chỗ bao gồm cả viêm xương tủy Trong khi điều trị, những bệnh nhân này nên tránh các thủ thuật mạnh về răng nếu có thể được Đối với bệnh nhân phát sinh hoại tử xương hàm trong khi điều trị bằng bisphosphonate, phẫu thuật răng có thể làm nặng thêm tình trạng này

+ Gẫy xương không điển hình

1.6 Các nghiên cứu sử dụng acid zoledronic trong điều trị bệnh loãng xương trong và ngoài nước

1.6.1 Các nghi n cứu sử dụng acid zoledronic trong n c

- Năm 2010, Nguyễn Thị Ngọc Lan và cộng sự đã nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn ngay trong và ba ngày sau truyền tĩnh mạch Zoledronic acid (Aclasta) liều đầu tiên trong điều trị 101 bệnh nhân loãng xương tại khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai Kết quả cho nhận thấy truyền tĩnh mạch Aclasta có hiệu quả giảm đau r rệt ngay ngày đầu sau truyền tĩnh mạch và hiệu quả giảm đau ngày càng r ràng hơn ở những ngày tiếp theo Trong nghiên cứu này, tác giả nhận thấy các tác dụng không mong muốn có tỷ

lệ cao nhất là hội chứng giả cúm, sốt Các tác dụng phụ này xuất hiện ngay sau truyền tĩnh mạch 8h và giảm dần không tồn tại quá 4 ngày Tác giả không thấy

có rối loạn chức năng gan thận khi truyền tĩnh mạch Aclasta [32]

- Trần Thị Minh Hoa và cộng sự - 2011 đã đánh giá hiệu quả của Aclasta sau 1 năm điều trị bệnh loãng xương tại khoa khớp bệnh viện Bạch Mai trên

33 bệnh nhân loãng xương nguyên phát được truyền tĩnh mạch Zoledronic acid (Aclasta 5 mg) cho thấy thuốc có hiệu quả cải thiện mật độ xương tốt ở 100% bệnh nhân nghiên cứu sau 1 năm điều trị, thuốc không có tác dụng không mong muốn trầm trọng và việc điều trị Zoledronic acid (Aclasta) cho thấy thuốc có tính ưu việt hơn các Biphotphonat khác trong việc tuân thủ điều trị [33]

- Nguyễn Văn Lâm năm 2012 đã đánh giá đáp ứng của hiệu quả liệu phát Zolendronic acid (Aclasta 5mg) truyền tĩnh mạch mỗi năm mỗi lần trong điều trị loãng xương ở phụ nữ mạn kinh tại khoa khớp Bệnh Viện Bạch Mai ở 65 bệnh nhân cho thấy thuốc có hiệu quả cải thiện mật độ xương tốt ở 100% bệnh nhân nghiên cứu sau 1 năm điều trị, thuốc không có tác dụng không mong muốn trầm trọng và việc điều trị Zoledronic acid (Aclasta) cho thấy thuốc có tính ưu việt hơn các Biphotphonat khác trong việc thuận tuân thủ điều trị [34]

1.6.2 Các nghi n cứu sử dụng Zoledronic acid n c ngoài

- Năm 2007, Theo Dennis MB, Delmas PD, Eastell R, et al trong

nghiên cứu (HORIZON-PFT) trên 7736 phụ nữ thì hiệu quả và độ an toàn của Aclasta đã được chứng minh trong ở nhiều quốc gia [35]

+Aclasta làm giảm đáng kể tỷ lệ gãy mới một hoặc nhiều đốt sống tại thời điểm sau 1 năm, 3 năm dùng thuốc: 1 năm (58%), 2 năm (68%) và 3 năm (67%) (p < 0,0001) Aclasta làm giảm đáng kể nguy cơ của ít nhất một gãy mới đốt sống trung bình hoặc nặng vào thời điểm 1 năm (60%), 2 năm (71%)

và 3 năm (70%) (p < 0,0001) Đặc biệt đối với những bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, bệnh nhân dùng Aclasta giảm 61% nguy cơ gãy đốt sống so với bệnh nhân dùng giả dược (p < 0,0001)

+Aclasta làm giảm 40% nguy cơ gãy xương hông sau 3 năm Tỷ lệ biến

cố gãy xương hông là 1,45% ở bệnh nhân được điều trị bằng Aclasta so với 2,5% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược

+ Nhóm dùng Aclasta cho thấy ít giảm chiều cao hơn so với nhóm dùng giả dược trong 3 năm theo d i (4,2 mm ở nhóm dùng Aclasta so với 6,7mm ở nhóm dùng giả dược (p < 0,0001)

+ Aclasta làm giảm đáng kể số ngày bị hạn chế hoạt động và số ngày bất động tại giường do gãy xương so với giả dược (p < 0,01)

- Năm (2007), theo Lyles KW, et al N Engl J Med trong nghiên cứu

(HORIZON-RFT) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng Aclasta được dùng một lần mỗi năm dưới dạng 1 liều đơn 5 mg trong 100 mL dung dịch, được truyền tĩnh mạch ít nhất là 15 phút trung bình trong 2 năm Tất cả người tham gia nghiên cứu đã được cho uống bổ sung 1000-1500 mg calci nguyên tố và 800-1200 IU vitamin D mỗi ngày Các tác dụng không mong muốn như sốt , đau đầu, hội chứng giả cúm chỉ xảy ra trong 3 ngày đầu Hầu hết các phản ứng phụ đều ở mức từ nhẹ đến trung bình và không làm ngừng cuộc nghiên cứu Tuy nhiên, rung nhĩ xảy ra nhiều hơn ở nhóm acid

zoledronic (p <0.001) [29] Tỷ lệ các phản ứng phụ nghiêm trọng là 38% ở

nhóm dùng Aclasta và 41% ở nhóm dùng giả dược Việc điều trị bằng Aclasta làm giảm đáng kể tỷ lệ gãy xương trên lâm sàng là 35% Khi dùng Aclasta

c ng còn giảm 46% nguy cơ gãy đốt sống lâm sàng, giảm 27% nguy cơ gãy

xương không phải đốt sống Aclasta làm tăng đáng kể mật độ xương ở xương

hông và cổ xương đùi so với điều trị bằng giả dược: tăng 5,4% ở xương hông

và 4,3% ở cổ xương đùi sau 24 tháng so với giả dược Tác dụng trên gãy đốt sống: Aclasta làm giảm đáng kể tỷ lệ gãy mới một hoặc nhiều đốt sống ở thời điểm sau 3 năm và sớm sau 1 năm Tác dụng trên gãy xương hông: Aclasta đã

chứng tỏ làm giảm 40% nguy cơ gãy xương hông sau 3 năm Tỷ lệ biến cố gãy xương hông là 1,45% ở bệnh nhân được điều trị bằng Aclasta so với

2,50% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược Tỷ lệ giảm gãy xương hông

sau 3 năm cao hơn so với giả dược bất kể tuổi, vùng địa l , dân tộc, chỉ số khối cơ thể cơ bản, số trường hợp gãy đốt xương sống ở mức cơ bản, hoặc chỉ

số BMD-T của cổ xương đùi

Tác dụng trên tất cả gãy xương lâm sàng: Aclasta đã chứng tỏ trội hơn

giả dược trong việc làm giảm tỷ lệ tất cả gãy xương lâm sàng, gãy đốt sống

lâm sàng và gãy xương lâm sàng không phải đốt sống Tất cả gãy xương lâm sàng đã được xác minh dựa vào chứng cớ về X-quang và/hoặc lâm sàng

Tác dụng trên mật độ chất khoáng của xương: Aclasta làm tăng đáng kể

mật độ chất khoáng của xương ở xương sống thắt lưng, xương hông và đầu xa xương quay so với điều trị bằng giả dược ở tất cả thời điểm nghiên cứu (6 tháng, 12 tháng, 24 tháng và 36 tháng) Điều trị bằng Aclasta dẫn đến tăng 6,9% mật độ chất khoáng của xương ở xương sống thắt lưng, 6% ở toàn bộ xương hông, 5% ở cổ xương đùi và 3,2% ở đầu xa xương quay sau 3 năm so với điều trị bằng giả dược

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Gồm 32 bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp có tình trạng loãng xương được điều trị tại Khoa Cơ - Xương - Khớp bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 3/2012 đến tháng 8/2013

2.1.1 Ti u chuẩn chọn ệnh nh n nghi n cứu

Bệnh nhân nghiên cứu được chẩn đoán VKDT có tình trạng LX theo tiêu chuẩn sau

2.1.1.1 Bệnh nhân được chẩn đoán VKDT theo tiêu chẩn ACR 1987 [15]

+ Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

+ Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên

+ Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay,

cổ tay

+ Sưng đau có tính chất đối xứng

+ Có hạt dưới da

+ Yếu tố thấp huyết thanh dương tính

+ X quang điển hình ở khối xương cổ tay

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong 7 tiêu chuẩn (với điều kiện thời gian diễn biến của bệnh từ 6 tuần trở lên)

2.1.1.2 Được chẩn đoán loãng xương theo tiêu chuẩn WHO - 1994 [36] ,[37]

+ BMD bình thường: T- score ≥ -1: tức là BMD của đối tượng bằng và trên -1 độ lệch chuẩn (ecart-type) so với giá trị trung bình của người trưởng thành trẻ tuổi

+ Giảm mật độ xương: -1> T- score> -2,5: Khi BMD từ -1 đến -2,5 độ lệch chuẩn so với giá trị trung bình của người trưởng thành trẻ tuổi

+ Loãng xương: T- score ≤ -2,5: Khi BMD bằng và dưới ngưỡng cố định là -2,5 độ lệch chuẩn so với giá trị trung bình của người trưởng thành trẻ tuổi, tại bất cứ vị trí nào của xương

+ Loãng xương nặng: T- score ≤ -2,5 và có một hoặc nhiều gẫy xương

- Không có chống chỉ định với điều trị acid zoledronic

- Bệnh nhân đồng tham gia nghiên cứu

2.1.2 Ti u chuẩn lo i trừ

- Bệnh nhân mẫn cảm với các thành phần của thuốc

- Bệnh nhân suy gan, suy thận có độ thanh thải Creatinine < 35ml/ phút

- Bệnh nhân hiện tại hoặc tiền sử có rung nhĩ, bệnh l mạch vành, nhồi máu cơ tim

- Bệnh nhân không tái khám sau 1 năm truyền Aclasta

2.1.3 Cỡ ẫu và cách chọn ẫu:

- Đánh giá hiệu quả 1 liệu pháp điều trị

- Chọn cỡ mẫu thuận tiện

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết ế nghi n cứu:

Nghiên cứu tiến cứu, có can thiệp điều trị

2.2.2 Nội dung nghi n cứu

- Bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp (Theo tiêu chuẩn ACR 1987), có tình trạng loãng xương (Theo WHO)

- Bệnh nhân được truyền Aclasta: 2 lần cách nhau 1 năm

- Khảo sát các tác dụng không mong muốn

2.2.3 Các chỉ ti u nghi n cứu cụ thể nh sau:

2.2.3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân: tuổi, giới, đo chiều cao, cân nặng, nhiệt độ

2.2.3.2 Bệnh viêm khớp dạng thấp:

- Lâm sàng: Khai thác các triệu chứng cơ năng và thực thể

+ Thời gian bị bệnh

+ Đã mạn kinh chưa, thời gian mạn kinh

+ Tiền sử ngã, gãy xương lún xẹp đốt sống

+ Đã sử dụng những thuốc gì (hàm lượng, thời gian)

+ Sử dụng thuốc yếu tố nguy cơ (Glucocorticoid)

Liều lượng GC: được quy đổi ra liều tương đương với prednisolon Liều trung bình trong ngày (mg/24h), tổng liều tích l y (gram) Liều dùng GC phân chia ra mức độ: liều thấp, trung bình, cao, bolus như sau:

Liều dùng (tính theo perdnisolon): đường dùng GC (uống, tiêm, truyền) Liều thấp: 5 – 10mg/24h

+ Xác định mức độ đau theo thang điểm VAS (Visual Analog Scale)

- Cận lâm sàng: Bilan viêm, chức năng gan, thận, tế bào máu ngoại vi, XQ tim phổi, điện tim, siêu âm tim (nếu có nghi ngờ)

2.2.3.3 Tình trạng Loãng xương

- Đo mật độ xương tại cổ xương đùi và cột sống thắt lưng bằng máy Hologic của Mỹ, sử dụng tia X năng lượng kép, thực hiện tại trung tâm Y học hạt nhân bệnh viện Bạch Mai Đọc kết quả do các BS chuyên nghành khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai đọc

- Sự thay đổi mật độ xương sau 1 năm

2.2.3.4 Theo dõi các tác dụng phụ trong và sau khi truyền Aclasta (trong vòng ba ngày đầu sau truyền tại hai lần truyền thuốc)

- Sốt (thời điểm sốt, nhiệt độ, thời gian sốt )

- Đau xương khớp

- Nôn

- Rối loạn nhịp tim

- Phản ứng tại chỗ: sưng, đỏ, đau

- Thay đổi mạch, huyết áp

- Rối loạn chức năng gan, thận

- Điện tim sáu cần trước và sau mỗi lần truyền

2.2.4 Các b c tiến hành nghi n cứu

- Lựa chọn các bệnh nhân VKDT được chẩn đoán loãng xương thứ phát đáp ứng các tiêu chuẩn chọn và loại trừ bệnh nhân

Tất cả bệnh nhân VKDT lựa chọn đều được đo MĐX tại hai vị trí là CSTL và CXĐ bằng máy Hologic đặt tại khoa U Bướu và Y Học Hạt Nhân bệnh viện Bạch Mai và làm các xét nghiệm cận lâm sàng, điện tim

Hình 2.1 Acid zoledronic

- Tiến hành truyền Zoledronic acid (Aclasta) hàm lượng 5mg truyền qua dây truyền có bầu đếm nhỏ giọt với tốc độ hằng định 60 giọt/ phút, thời gian truyền trong 30 phút

- Cho uống bổ xung Calcium-sandoz 500mg ngày 2 viên vào sáng hàng ngày và Vitamin D3 800 UI hàng ngày

- Truyền Aclasta liều thứ 2 c ng tương tự truyền liều thứ 1 nhưng khoảng cách giữa hai liều truyền Aclasta là 1 năm

- Đánh giá hiệu quả can thiệp và khảo sát các biểu hiện không mong

muốn ở mỗi lần truyền Aclasta

Thời điểm đánh giá:

+ T1: Lần truyền năm thứ nhất

+ T2: Lần truyền năm thứ hai

+ Và đánh giá tác dụng không mong muốn:

Ngắn hạn: 3 ngày sau mỗi lần truyền (N1 -> N3)

Dài hạn: thời điểm từ T1 -> T2

Các chỉ tiêu đánh giá

Các thông số

Truyền tĩnh mạch Aclasta lần 1

Truyền tĩnh mạch Aclasta lần 2 N0 N1 N2 N3 N0 N1 N2 N3

2.2.5 Các chỉ số dùng trong nghi n cứu

- Đánh giá chỉ số khối cơ thể (BMI) dựa theo phân loại tình trạng dinh

dưỡng theo tiêu chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới khu vực Thái bình dương

BMI= cân nặng (kg)/ chiều cao (m²)

* BMI < 18,5 : Gầy

* BMI = 18,5 - 22,9 : Bình thường

* BMI = 23 - 24,9 : Thừa cân

* BMI  25 : Béo phì

- Số khớp sưng, số khớp đau

- Thang điểm VAS là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giác chủ quan của bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu Bệnh nhân nhìn vào một thước có biểu diễn các mức độ đau và chỉ vào mức độ đau mà bệnh nhân cảm nhận được tại thời điểm đánh giá Phần mặt sau của thước chia thành 10 vạch mỗi vạch cách nhau 10 mm, thầy thuốc xác định điểm tương ứng với điểm mà bệnh nhân vừa chỉ ở mặt trước của thước

Cấu tạo thước đo VAS như sau:

Mặt trước của thước: bệnh nhân tự đánh giá mức độ đau

Mặt sau của thước: lượng mặt trước của thước hóa mức độ đau tương ứng với

điểm mà bệnh nhân vừa chỉ ở

Hình 2.2: Thước đo thang điểm V.A.S

Mặt sau của thước dài 100 mm, chia thành 10 vạch mỗi vạch cách nhau

10 mm Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS theo 3 mức độ đau:

Từ 10 đến 30 (mm): đau nhẹ

Từ 40 đến 60 (mm): đau vừa

Từ 70 đến 100 (mm): đau nặng

- Nồng độ CRP huyết thanh: tăng khi CRP > 0,5mg/dl

- Tính điểm DAS 28-CRP bằng phần mền trên trang web

http://www.4s-dawn.com/DAS28/DAS28.html [38]

- Đo mật độ xương tại cổ xương đùi và cột sống thắt lưng :

Đánh giá mật độ xương theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO - 1994):

T - Score > - 1,0 Bình thường (Normal)

- 2,5 < T - Score ≤ - 1,0 Giảm mật độ xương ( Osteopenia )

T - Score  - 2,5 Loãng xương ( Osteoporosis )

T - Score  - 2,5 + gẫy xương: Loãng xương nặng

Hình 2.3 Đo MĐX bằng phương pháp DXA (Hologic)

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

2.3 Xử lý số liệu

- Phần mềm thống kê y học SPSS 16.0

- Sự khác biệt có nghĩa thống kê khi p < 0,05

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu

- Nghiên cứu được sự đồng của khoa Cơ - Xương - Khớp Bệnh viện Bạch Mai, bộ môn Nội tổng hợp và Khoa Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội

- Được bệnh nhân chấp nhận tham gia nghiên cứu; đối tượng nghiên cứu hoàn toàn có quyền từ chối tham gia chương trình nghiên cứu

- Các thông tin về bệnh nhân được giữ bí mật

- Dữ liệu thu thập chỉ phục vụ cho việc nghiên cứu và chẩn đoán, giúp cho việc điều trị bệnh được tốt hơn

- Khách quan trong đánh giá và phân loại, trung thực trong xử l số liệu

32 bệnh nhân đủ tiêu chẩn nghiên cứu: VKDT

có loãng xương

Truyền Zoledronic acid (Aclasta) 5mg hai liều

cách nhau 1 năm T1 và T2

1 Đánh giá kết quả điều trị về lâm sàng

và sự thay đổi mật độ xương ở 2 thời điểm T1 và T2

2 Các biểu hiện không mong muốn về lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trong và sau 2 lần truyền thuốc

KẾT LUẬN

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu (n=32)

3.1.2 Đặc điể về gi i

3,38%

90,63%

NamNữ

3.1.4 Đặc điể về giai đo n ệnh VKDT

Bảng 3.2 Ph n ố ệnh nh n theo giai đo n ệnh Steinbroker

Nhận ét: Bệnh nhân giai đo n 2 chủ yếu chiế 75%

3.1.5 Đặc điể về thời gian ắc ệnh

Bảng 3.3 Ph n ố ệnh nh n theo thời gian ắc ệnh

Nhận xét: Thời gian mắc bệnh trung bình là: 7,94 ± 7,75 năm, trong đó

có 46,88% bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ 5-10 năm

Nhận ét: Mật độ xương giảm nhiều khi DAS28-CRP hoạt động, không

có trường hợp nào mật độ xương T-score> -1,0 khi DAS28-CRP hoạt động

Bảng 3.5 Mật độ ng (g/cm 2 CSTL

MĐX (g/c 2 )

Vị trí

CSTL ( X ±SD)

Bảng 3.6 Mật độ ng (g/c 2 CXĐ

MĐX (g/cm 2 )

Vị trí

CXĐ (X ±SD)

3.1.7 Li n quan giữa ật độ ng ệnh nh n VKDT và ột số yếu tố

3.1.6.1 Mối liên quan giữa mật độ xương so với tuổi

Bảng 3.7 Mật độ ng (g/c 2 CSTL và CXĐ so v i tuổi

Vị trí

Tuổi

CSTL(g/cm 2 ) (X ±SD)

CXĐ (g/cm 2

) (X±SD)

≥ 70 -4,44 ± 0,623 15,63 -2,66 ± 0,537 15,63 Trung bình -3,91 ± 0,867 -3,17 ± 0,938

Nhận xét: Mật độ xương (tính theo T-score) ở CSTL và CXĐ giảm

dần theo độ tuổi có nghĩa thống kê (p<0,05)

3.1.6.2 Mối liên quan giữa mật độ xương so với thời gian mắc bệnh

CXĐ(g/cm 2

) (X ±SD)

) ở CSTL và CXĐ giảm theo thời gian

mắc bệnh (tính theo T-score) có nghĩa thống kê (p<0,05)