Đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của acid zoledronic( aclasta) sau một năm điều trị loãng xương ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Loãng xương chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố như: tuổi, giới, hormon,chế độ sinh hoạt, luyện tập, chiều cao, cân nặng, một số thuốc, một số bệnhmạn tính, trong đó có bệnh viêm khớp dạng t

ĐẶT VẤN ĐỀ

Loãng xương (LX) là một tình trạng rối loạn chuyển hóa của bộ xương,đặc trưng bởi sự suy giảm sức mạnh của xương và giảm mật độ xương, khiếnxương trở nên giòn và dễ gãy Loãng xương được chia làm 2 loại: LX nguyênphát và LX thứ phát: LX nguyên phát là tình trạng LX tìm thấy căn nguyênnhư tuổi cao và LX ở phụ nữ mạn kinh Loãng xương thứ phát là thể LX tìmthấy nguyên nhân do một số bệnh hoặc do điều trị một số thuốc gây nên Hiệnnay Chứng loãng xương có xu hướng gia tăng ảnh hưởng nhiều đến khả năngvận động, sức khỏe, lao động và chất lượng cuộc sống của người bệnh Hậuquả nghiêm trọng nhất của loãng xương là các biến chứng gãy xương như gãy

cổ xương đùi, gãy lún đốt sống, gây tàn phế, giảm tuổi thọ, ảnh hưởng lớn đếnkinh tế của quốc gia

Loãng xương chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố như: tuổi, giới, hormon,chế độ sinh hoạt, luyện tập, chiều cao, cân nặng, một số thuốc, một số bệnhmạn tính, trong đó có bệnh viêm khớp dạng thấp

Ở nước ta, tỉ lệ bệnh nhân mắc bệnh viêm khớp dạng thấp khoảng 0,5%dân số và chiếm tới 20% tổng số bệnh nhân bị bệnh xương khớp nằm điều trịnội trú tại các bệnh viện, bệnh thường gặp ở nữ nhiều gấp 4 đến 5 lần so vớinam giới Do bệnh diễn biến mạn tính, tiến triển nặng dần làm giảm khả nănglao động, bên cạnh đó, người bệnh còn điều trị bằng corticoid kéo dài nên ảnhhưởng rất nhiều đến chất lượng xương Việc đánh giá mật độ xương ở bệnhnhân viêm khớp dạng thấp được phát hiện và điều trị sớm tình trạng loãngxương nhằn hạn chế các biến chứng của loãng xương [1]

Điều trị loãng xương nhằm phòng tránh các biến chứng gãy xương,trong đó các thuốc chống loãng xương cần sử dụng lâu dài Nhómbisphosphonate là sự lựa chọn đầu tiên trong điều trị bệnh LX với cơ chế ức

chế các hủy cốt bào, giảm quá trình hủy xương Trong nhóm thuốc này, cácthuốc sử dụng đường uống như Alendronate đã được chứng minh về hiệu quả

và tính an toàn tuy nhiên có một vài hạn chế như chống chỉ định với các bệnhnhân có hội chứng trào ngược dạ dày, bệnh nhân không ngồi được ít nhất 30phút sau uống thuốc Ngoài ra, việc phải uống thuốc hàng ngày hoặc uốnghàng tuần làm ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân [2] Từ năm

2007, acid zoledronic là thuốc thuộc nhóm Bisphosphonate với đường dùngtruyền tĩnh mạch, mỗi năm chỉ cần sử dụng một liều đã khắc phục được cáchạn chế trên Theo nghiên cứu HORIZON- Trial (2007), điều trị bằng acidzelodronic (biệt dược là Aclasta) trong 3 năm liên tục đã giảm nguy cơ gãyxương tại tất cả các vị trí so với giả dược: 70% tại cột sống; 41% tại xươnghông Ngoài ra, axid zoledronic còn làm tăng đáng kể mật độ khoáng củaxương với sự cải thiện của các dấu ấn của chu chuyển xương [2]

Acid zoledronic (Aclasta) đã được FDA cho phép chỉ định điều trịloãng xương nguyên phát và thứ phát từ năm 2007 song thuốc mới được đưavào Việt Nam từ tháng 6/2010 Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài

“Đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của Acid Zoledronic

(Aclasta) sau 1 năm điều trị loãng xương ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp’’ nhằm hai mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của acid zoledronic (Aclasta sau 1 n

trong điều trị lo ng ng ệnh nh n vi h p d ng th p.

2 Nhận ét các iểu hiện hông ong uốn trong và sau truyền 2 lần acid zoledronic (Aclasta).

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Bệnh loãng xương

1.1.1 Định nghĩa lo ng ng

Khái niệm về loãng xương (LX) đã được nhắc đến từ nửa đầu thế kỷ 18bởi một nhà giải phẫu học J Martin Lostein người Pháp Năm 1930-1940,Albright và cộng sự tổng kết các kết quả của nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng:Loãng xương là sự calci hóa không đầy đủ ở khung xương Sau đó nhờ sự tiến

bộ trong kỹ thuật thăm dò hình thái và tổ chức học của xương, các công trìnhnghiên cứu của Bordier và Meunier đưa ra định nghĩa: LX là sự giảm toàn bộkhối lượng xương [3] Năm 2001 tổ chức y tế thế giới (WHO) đã thống nhấtđưa ra định nghĩa LX như sau: LX được đặc trưng bởi sự thay đổi sức mạnhcủa xương Sức mạnh này được đặc trưng bởi mật độ xương và chất lượngcủa xương Chất lượng xương được đánh giá bởi các thông số: cấu trúc củaxương, chu chuyển xương, độ khoáng hóa, tổn thương tích l y, tính chất củacác chất cơ bản của xương [4]

Theo WHO 1994, LX được định nghĩa dựa trên mật độ chất khoáng củaxương (BMD - Bone Mineral Density) theo chỉ số T- score: T- score của một

cá thể là chỉ số mật độ xương (BMD) của cá thể đó so với BMD của nhómngười trẻ tuổi làm chứng

1.1.2 Ph n lo i lo ng ng

Theo nguyên nhân, LX được chia làm hai loại là: LX nguyên phát và

LX thứ phát

1.1.2.1 Loãng xương nguyên phát

LX nguyên phát là loại LX không tìm thấy căn nguyên nào khác ngoàituổi tác và/hoặc tình trạng mãn kinh ở phụ nữ Nguyên nhân do quá trình lão

hóa của tạo cốt bào, làm xuất hiện tình trạng mất cân bằng giữa hủy và tạo xương, gây nên thiểu sản xương.

LX nguyên phát được chia làm hai loại:

+ LX type I (hoặc sau mãn kinh): nguyên nhân là do sự giảm estrogen.Loại này thường gặp ở phụ nữ khoảng từ 50 đến 60 tuổi, đã mãn kinh Tổnthương chủ yếu là mất chất khoáng ở xương xốp (xương bè), biểu hiện bằng

sự lún các đốt sống hoặc gãy xương Pouteau-Colles LX nhóm này thườngxuất hiện sau mãn kinh từ 5 đến 15 năm Nguyên nhân của LX type I, ngoài

sự thiếu estrogen ra, còn có sự giảm tiết hormon cận giáp trạng, tăng thải calciqua nước tiểu, suy giảm hoạt động enzym 25-OH-Vitamin D1α hydroxylase

+ LX type II (hoặc LX tuổi già): liên quan tuổi và sự mất cân bằng tạoxương Loại này cả ở nam và nữ trên 70 tuổi Mất chất khoáng toàn thể cảxương xốp (xương bè) và xương đặc (xương vỏ) Biểu hiện chủ yếu là gãy cổxương đùi, xuất hiện muộn thường sau 75 tuổi Loại LX này liên quan tới haiyếu tố quan trọng là: giảm hấp thu calci, giảm chức năng tạo cốt bào dẫn tớicường cận giáp thứ phát

1.1.2.2 Loãng xương thứ phát.

- LX thứ phát là loại LX tìm thấy nguyên nhân do một số bệnh hoặc dođiều trị một số thuốc gây nên như: suy sinh dục, cường vỏ thượng thận, dùngnội tiết tố vỏ thượng thận kéo dài, cường cận giáp, cường giáp, rối loạn hấpthu, thiếu calci, bất động dài ngày, điều trị bằng Heparin kéo dài, đặc biệttrong bệnh mãn tính viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp…

khối lượng xương Xương xốp được calci hóa 15-25% khối lượng xương.Xương đặc có chức năng bào vệ còn xương xốp có chức năng chuyển hoá.

- Các tế bào xương bao gồm:

+ Hủy cốt bào: là tế bào khổng lồ đa nhân, có nhiệm vụ tiêu xương.+ Tạo cốt bào: là tế bào có nhân hình thoi, có nhiệm vụ sản sinh ra cácthành phần của nền xương (các sợi collagen và các chất nền), có vai trò quantrọng trong quá trình calci hóa

+ Quá trình tạo xương (bone formation) và hủy xương (boneresorption) diễn ra theo cơ chế thay xương c bằng xương mới Bình thườnghai quá trình này được duy trì một cách cân bằng cho đến khoảng 40 tuổi Từtuổi này trở lên hủy cốt bào hoạt động quá mức, hủy xương cao hơn tạoxương dẫn đến giảm khối lượng xương theo thời gian, đặc biệt ở giai đoạnmãn kinh gây nên tình trạng LX

1.1.3.2 Chu chuyển xương bình thường.

Hình 1.1 C chế chu chuyển ng ình th ờng: 04 pha [3]

1.1.4 Các yếu tố ảnh h ng t i ật độ ng.

- Tuổi: tuổi càng cao mật độ xương càng giảm Ở người già có sự mấtcân bằng giữa tạo xương và hủy xương Chức năng của tạo cốt bào bị suygiảm là một nguyên nhân dẫn tới tình trạng mất xương ở tuổi già Một nguyênnhân thứ hai dẫn tới sự mất xương ở người già là sự suy giảm hấp thu Calci ởruột và sự giảm tái hấp thu calci ở ống thận Tham gia vào quá trình hấp thucalci ở ruột có vai trò của 1-25 dihydroxy cholecalciferon (tiền chất của 1-25hydroxy cholecalciferon) trong máu c ng giảm do chế độ dinh dưỡng, do giảmtiếp xúc với ánh sáng mặt trời [3]

- Estrogen: năm 1940 Albright là người đầu tiên đã tìm thấy được mốiliên hệ giữa LX và giảm chức năng của buồng trứng ở phụ nữ Sau đó nhiềukết quả nghiên cứu đã khẳng định kết luận của Albright Mặc dù mất xương làhiện tượng sinh l xuất hiện sau tuổi 40 ở cả hai giới, song r ràng tốc độ mấtxương ở cả nam và nữ là hoàn toàn khác nhau Ở tuổi 70 có tới 50% phụ nữsau mãn kinh có biểu hiện mất xương trong khi ở nam giới chỉ có 25% cóbiểu hiện mất xương ở độ tuổi 80 [5] Sự mất xương ở nữ xuất hiện sớm hơn

từ 15-20 năm so với nam giới là hậu quả của sự suy giảm chức năng buồngtrứng một cách nhanh chóng [6]

- Yếu tố dinh dưỡng: dinh dưỡng ảnh hưởng rất lớn đến tình trạng của

bộ xương Chế độ ăn không đầy đủ calci sẽ ảnh hưởng đến sự đạt được đỉnhcao của khối xương và sự mất xương sau này Một nghiên cứu được tiến hànhtrên 200 phụ nữ Trung Quốc 57 tuổi và được bổ sung 2 ly sữa giàu calci mỗingày, kết quả cho thấy ở nhóm nghiên cứu uống sữa có tốc độ mất xươngchậm hơn r rệt so với nhóm không uống sữa [7]

- Yếu tố cân nặng: ở những phụ nữ nhẹ cân sự mất xương xảy ra nhanhhơn và tần suất gãy cổ xương đùi và xẹp đốt sống do LX cao hơn [8] Ngượclại cân nặng cao là một yếu tố bảo vệ cơ thể khỏi tình trạng mất xương thông

qua việc tăng tạo xương và tăng chuyển hóa androgen của tuyến thượng thận thành estron ở mô mỡ.

- Yếu tố chiều cao: những người có tầm vóc nhỏ có khối lượng xương thấp hơn nên dễ có nguy cơ LX

- Yếu tố vận động: Sự giảm vận động ở những người lớn tuổi c ng làyếu tố nguy cơ dẫn đến sự mất xương Sự vận động của các cơ kích thích sựtạo xương và tăng khối lượng xương Ngược lại, sự giảm vận động dẫn tớimất xương nhanh [9]

- Các yếu tố khác: sử dụng một số thuốc: glucocorticoid, heparin…, di truyền, uống rượu, hút thuốc lá, tình trạng sinh đẻ đều có ảnh hưởng tới LX

-Các bệnh l ảnh hưởng tới LX: cường giáp, cường cận giáp, cushing, đáitháo đường, sau cắt dạ dày, ruột, rối loạn tiêu hóa kéo dài, suy thận, xơ gan, suygiáp, viêm khớp mạn tính: viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp

1.1.5 Triệu chứng học của LX.

Hầu hết các tác giả khẳng định rằng tình trạng LX thường tiến triểnthầm lặng trong một thời gian dài mà không gây một triệu chứng nào Trongnhiều trường hợp biểu hiện đầu tiên của LX lại là gãy xương [5]

Trên thực tế, triệu chứng cơ năng đầu tiên của LX có thể liên quan đếnquá trình xẹp đốt sống hoặc gãy xương ngoại vi Với những biểu hiện: đaulưng, giảm chiều cao, biến dạng cột sống, đau chói do gãy xương cột sống vàmột số vị trí khác Theo Riggs, triệu chứng thường gặp nhất trong LX là đaucột sống gây nên do tình trạng lún, xẹp các đốt sống [10]

- Trường hợp đau cột sống do xẹp các đốt sống cấp tính: thường xuấthiện tự nhiên hoặc liên quan đến gắng sức hoặc chấn thương nhỏ Biểu hiệnbằng đau cột sống cấp tính, khởi phát đột ngột không lan, không có triệuchứng chèn ép thần kinh kèm theo Đau giảm r rệt khi nằm và giảm dần rồi

biến mất trong vài tuần Đau xuất hiện khi có một đốt sống mới bị xẹp, hoặc đốt sống ban đầu bị xẹp nặng thêm.

- Trường hợp đã có biến dạng cột sống: biểu hiện thông thường hơn của

LX là đau lưng mạn tính, âm ỉ, kéo dài, với kiểu đau cơ học, rất khó xác địnhthời điểm đầu tiên xuất hiện triệu chứng Đau lưng mạn tính là hậu quả của rốiloạn tư thế cột sống Dần dần bệnh nhân gặp nhiều đợt đau mới trên nền đau cộtsống mạn tính Và theo thời gian, bệnh nhân sẽ xuất hiện sự giảm chiều cao, gùđoạn lưng, có thể tới mức các xương sườn cuối cùng cọ sát vào xương chậu

- Gãy xương: nhiều trường hợp phát hiện LX khi bệnh nhân đã có biếnchứng gãy xương, thường xuất hiện khi có chấn thương rất nhẹ Các vị trí gãyxương thường gặp là: đầu trên xương đùi, xương cánh tay, đầu dưới xươngcẳng tay, xương sườn, xương chậu và xương cùng

1.1.6 Chẩn đoán lo ng ng:

Trên thực tế lâm sàng, việc chẩn đoán tình trạng LX có thể dựa vào mật

độ xương BMD (Tiêu chuẩn vàng) [4] [11] [12]

1.1.7 Điều trị lo ng ng

1.1.7.1 Mục đích điều trị loãng xương

- Phòng ngừa gãy xương, tái gãy xương

- Giữ ổn định và tăng cường khối lượng, sức mạnh của xương, ngăn ngừa tình trạng mất chất khoáng trong xương

- Nâng cao chất lượng cuộc sống

- Giảm tử vong do gãy xương loãng xương gây nên

1.1.7.2 Các biện pháp điều trị không dùng thuốc

- Tập thể thao, hoạt động thể lực rất quan trọng đối với việc củng cố chấtlượng bộ xương

- Cần đảm bảo chế độ ăn giàu calci trong suốt cuộc đời Nếu cần thiết thì

bổ sung calci – vitamin D dưới dạng thuốc, tránh sử dụng thuốc lá và rượu.

- Bệnh nhân đã có nguy cơ loãng xương thì phải tránh ngã

- Khi có biến dạng cột sống cần đeo thắt lưng cố định cột sống

- Tránh lạm dụng những thuốc gây tình trạng loãng xương

- SERM (Seletive estrogen receptor modifiers) thuốc điều hòa thụ thể

estrogen chọn lọc (Ralosifen, Bonmax, Evista) Đây được coi như trị liệuhormone thay thế song không phải hormon nên tránh được các nguy cơ củahormon như tăng sinh, ung thư nội mạc tử cung, ung thư buồng trứng…

- Các steroid tăng đồng hóa

Gồm các dẫn xuất tổng hợp của androgen testosterone (Durabulin)

- Hormon cận giáp trạng (PTH 1-34): Đây được coi là thuốc đầu tiên cókhả năng tạo xương (Forsteo®) Chống chỉ định với các trường hợp loãngxương có nguy cơ ung thư

- Calcitonin: Là thuốc chống loãng xương duy nhất có tác dụng giảm đau

Sự hủy hoại màng hoạt dịch khớp mạn tính cuối cùng sẽ dẫn đến tàn phế [13].Bệnh VKDT đã được biết từ lâu nhưng gần đây mới có sự thống nhất vềtên gọi, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh Năm 1819, Brondie mô tảVKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh hưởng tới nhiều khớp và cả các gân,dây chằng [14] Năm 1896, Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh

X quang các khớp trong VKDT, sau này Steinbrocker mô tả chi tiết hơn Năm

1909, Nichols và Rchardson đã phân biệt viêm khớp tăng sinh với viêm khớp

do thoái hóa khớp Sự phát hiện yếu tố dạng thấp bắt đầu từ giả thiết củaBillings năm 1912 coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể với những tìnhtrạng nhiễm trùng tại chỗ mạn tính Năm 1940, Waaler và sau đó năm 1947Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phảnứng ngưng kết hồng cầu cừu [14] Năm 1958, Hội thấp khớp Mỹ đề ra tiêuchuẩn chẩn đoán bệnh VKDT (ACR 1958: American Collegue ofRheumatology) gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh X quang, môbệnh học của màng hoạt dịch, yếu tố miễn dịch trong huyết thanh Đến năm

1987, hội này đã hoàn thiện tiêu chuẩn chẩn đoán trên, cải tiến lại và đưa ra 7tiêu chuẩn (ARC 1987) mà ngày nay được ứng dụng rộng rãi [14] [15] Điềuhạn chế nhất của tiêu chuẩn này là không thể áp dụng đối với thể một khớp

- Dịch tễ bệnh: VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân

số [13], [16], [17], [14] Theo nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốcgia Mỹ (USNHES- United State National Health Examination Survey) (1960-1962) tỷ lệ mắc VKDT là 0,3% ở người lớn dưới 35 tuổi và hơn 10% ở ngườilớn trên 65 tuổi Ở Việt Nam tỷ lệ mắc là 0,5% trong nhân dân và 20% sốbệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện [13] [18] Trong một nghiêncứu về tình hình bệnh tật ở khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ1991-2000, bệnh VKDT chiếm tỉ lệ 21,94% trong các bệnh khớp, trong đóchủ yếu là nữ giới (92,3%), tuổi trung bình 49,2 và lứa tuổi chiếm đa số là từ36-65 (72,6%) [19] Có thể nói VKDT là bệnh của phụ nữ tuổi trung niên vì70-80% là nữ và 60-70% có tuổi lớn hơn 30 [13] Bệnh có tính chất gia đìnhtrong một số trường hợp [13], [20]

- Cơ chế bệnh sinh của VKDT:

Cơ chế bệnh sinh của VKDT còn chưa r Tuy nhiên, nhiều nghiên cứucho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng một vai trò cơ bảntrong bệnh viêm khớp dạng thấp

Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởiphát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóngvai trò then chốt Các tế bào lymphoT, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽtập trung nhiều ở khớp bị ảnh hưởng và phóng ra các cytokin: IL-1, IL-4, IL-

10, TNF-alpha

Vai trò của các cytokine này là tác động lên các tế bào khác, trong đó

có 3 loại tế bào chủ yếu là lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máumành hoạt dịch Dưới tác động của các cytokine trên, các tế bào lympho B sẽsản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo racác phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp

và gây tổn thương khớp Tế bào lympho B là tế bào chính sản xuất ra yếu tốdạng thấp đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [21] Cáccytokine c ng hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra ác cytokine khác gây kíchthích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn nguyên bào xơ… tăng sinh, xâmlấn vào sụn tạo thành màng hoạt dịch máu, Hậu quả của các quá trình này làhình thành màng máu, hủy haoij sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùngdẫn đến xơ hóa, biến dạng khớp.

1.2.2 Triệu chứng l sàng và cận l sàng.

- Lâm sàng.

+ Các biểu hiện tại khớp:

Vị trí khớp: thương gặp ở các khớp nhỏ nhỡ trong đó có khớp cổ tay,bàn ngón tay và ngón gần, có tính chất đối sứng Tính chất: sưng đau và hạnchế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm(gần sáng) Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng (90%), khi thời gian cứng khớpbuổi sáng trên 1 giờ đạt tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Tùy theo mức độ viêmthời gian cứng khớp có thể kéo dài một đến vài giờ Diễn biến: các khớp viêmtiến triển nặng dần, phát triển thêm các khớp khác Sau nhiều đợt viêm tiếntriển, các khớp dần bị dính và biến dạng

+ Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp

Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh

Hạt dưới da: được coi như dấu hiệu đặc hiệu Tổn thương cơ, gân, dâychằng, bao khớp Tổn thương nội tạng ít gặp và thường xuất hiện trong cácđợt tiến triển của bệnh (tràn dịch màng phổi, màng tim)

- Triệu chứng ét nghiệ

+ Xét nghiệm chung biểu hiện phản ứng viêm: tốc độ máu lắng tăng,protein C phản Các xét nghiệm miễn dịch: ứng (CRP- C reaction protein)tăng, điện di protein: γ globulin tăng, tỉ lệ A/G đảo ngược

+ Phát hiện yếu tố dạng thấp (RF- Rheumatoid Factor) bằng phản ứngWaaler- Rose hoặc latex Gần đây có thể định lượng được nồng độ RF.

Anti CCP được xác định bằng kỹ thuật hấp thụ miễn dịch liên kết enzym Các xét nghiệm khác ít sử dụng: điện di miễn dịch, định lượng bổ thể

giảm, tế bào Hagraves, kháng thể kháng nhân

+ Các xét nghiệm dịch khớp:

Hội chứng viêm: dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độnhớt, lượng muxin giảm r rệt (test Muxin dương tính), số lượng bạch cầutrong dịch khớp tăng cao (có thể tới 15.000- 30.000/mm3), chủ yếu là bạchcầu đa nhân trung tính

Hội chứng miễn dịch: có tế bào hình nho (Ragocytes) ≥ 10% [13] Yếu tố dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao và sớm hơn trong huyết thanh.

- Sinh thiết màng hoạt dịch: Thâm nhiễm tế bào viêm lan tỏa, tăng sinh mạch máu tân tạo, hoại tử dạng tơ huyết, tăng sinh hình lông màng hoạt dịch, quá sản lớp tế bào phủ hình lông, thâm nhiễm tế bào viêm thành nang, tăng sinh xơ.

Khe khớp hẹp là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại.Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên bởi sự phá hủy sụn khớp Hẹp khe khớptrong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là khe khớp hẹp đồng đều, mép vỏ xươngdưới sụn còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễmkhuẩn Dính và biến dạng khớp Tổn thương X quang được chia làm 4 giaiđoạn theo Steinbrocker [13], [20],

1.2.3 Chẩn đoán theo giai đo n

Steinbrocker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang của khớp để chia ra 4 giai đoạn như sau

- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ởphần mền, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần nhưbình thường

- Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụnkhớp Trên X quang có hình bào mòn, hẹp khe khớp khả năng vận độngcòn hạn chế, tay còn nắm được, đi được bằng nạng

- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp mộtphần, khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mìnhtrong sinh hoạt, không đi lại được

- Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng trần trọng, mất hết chức năng vận động, tàn phế hoàn toàn

1.2.4 Chẩn đoán đợt tiến triển của ệnh.

- Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh (DAS 28-Diseaesactivity score) Trước năm 1995 người ta thường áp dụng công thức DAS cổđiển gồm 3 hoặc 4 biến (số khớp sưng, số khớp đau, tốc độ máu lắng giờ đầu,điểm VAS, chỉ số Richie) Trong đó đếm số khớp sưng, đau trên tổng số 44khớp chi trên và chi dưới Nhờ nghiên cứu của Prevoo và cộng sự, từ năm

1995 người ta đã sử dụng 28 khớp để đánh giá mức độ hoạt động bệnh thay

cho 44 khớp trước kia Việc sử dụng 28 khớp để đánh giá mức độ hoạt động bệnh là phương pháp đơn giản, dễ thực hiện và đáng tin cậy.

- Điểm mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28 [22]

Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)

DAS 28 – CRP= 0.56*√(Số khớp đau) + 0.28*√(Số khớp sưng) +

- Kiểm soát quá trình miễn dịch và quá trình viêm khớp

- Phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng để bệnh nhân có thể có cuộc sống bình thường

- Tránh các biến chứng của bệnh và các thuốc điều trị

methotrexat, cloroquin, Salazopyrin

- Các phương pháp điều trị mới theo cơ chế bệnh sinh bằng các chếphẩm sinh học: ức chế tế bào B, ức chế tế bào T, ức chế các cytokin (ức chế IL-6, ức chế yếu tố hoại tử u TNFα )

- Điều trị ngoại khoa: nội soi khớp can thiệp, cắt bỏ màng hoạt dịch khớp, thay khớp nhân tạo

1.3 Mối liên quan giữa bệnh viêm khớp dạng thấp và loãng xương

Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến mật độ xương ở bệnh nhân mắc bệnhVKDT như: bệnh nhân nữ ở tuổi trung niên, sự thay đổi nội tiết liên quan đếntình trạng mãn kinh, ảnh hưởng của các yếu tố gây viêm, sự giảm hoạt động

do tình trạng bệnh, do sử dụng thuốc điều trị (đặc biệt là glucocorticoids), ,tình trạng dinh dưỡng và sự giảm trọng lượng cơ thể do bệnh [23]

* Người ta cho rằng mất xương trong bệnh VKDT là do tăng nồng độ củacác chất gây viêm (pro- inflammatory cytokines) dẫn đến tăng quá trình hủyxương Những nghiên cứu gần đây cho thấy, giảm mật độ xương ở bệnh nhânVKDT có liên quan đến sự ra tăng nồng độ của các chất chuyển hóa xương như:

PICP (procollagen type I C- terminal propeptide), PINP (procollagen type I terminal propeptide) là những yếu tố phản ánh sự tạo xương và ICTP (procollagen type I C- terminal telopeptide) là yếu tố phản ánh sự hủy xương [24].

N-* Sử dụng thuốc điều trị ( Glucocorticoid ) kéo dài có tác động trực tiếphoặc gián tiếp lên quá trình chuyển hóa của xương Một vài yếu tố ảnh hưởng

có tính độc lập, một số yếu tố khác có tác động hợp lực.[25]:

Tình trạng mất xương do Glucocorticoid có thể xảy ra ngay từ vài tuầnđầu sử dụng thuốc, là nguyên nhân hàng đầu gây loãng xương thứ phát Sự tácđộng của glucocorticoid trong loãng xương được thấy r thông qua ức chế tạo cốt bào và kích thích hủy cốt bào

- Tác động lên các yếu tố tại chỗ, thông qua:

+ Ức chế tạo cốt bào: thông qua ức chế sự biệt hóa cốt bào; điều chỉnh

sự sao chép các gen chịu tránh nhiệm tổng hợp khuôn xương tạo nên bởi tạocốt bào như collagen typ 1 và osteocalcin; tác động lên sự tổng hợp và sự hoạtđộng của những yếu tố tại chỗ mà có tác động lên tạo cốt bào, như cáccytokins (IL1, IL6), GF, IGF kết nối protein (IGFBP -3, -4,5); tăng quá trìnhchết theo chương trình của tạo cốt bào, làm ngắn đời sống của tạo cốt bào vàcốt bào

+ Tăng hoạt động của hủy cốt bào: do làm tăng thời gian tồn tại củahủy cốt bao; tăng HCB bằng cách ức chế tổng hợp osteoprotegerin, biệt hóa

- Tác động lên các yếu tố hệ thống thông qua:

+ Tăng PTH thứ phát do gây tình trạng thăng bằng calci âm tính

+ Giảm sự hấp thu calci ở ruột, tăng đào thải calci qua đường niệu+ Ức chế sự sản sinh IGF1

+ Giảm testosterone ở nam giới, ức chế hormon sinh dục

* Yếu tố cơ học: sự giảm hoạt động do tình trạng bệnh, làm giảm sự kích thích cơ dẫn tới mất xương nhanh hoặc bất động kéo dài trên 6 tháng

1.4 Các nghiên cứu trong nước và thế giới về vấn đề LX trong bệnh viêm khớp dạng thấp.

- Trên thế giới từ trước đến nay có rất nhiều nghiên cứu đi sâu tìm hiểu

về mật độ xương của bệnh nhân VKDT Cortet và cộng sự nghiên cứu các yếu

tố ảnh hưởng lên sự mất xương ở bệnh nhân VKDT đã kết luận rằng: sự mấtxương ở bệnh nhân VKDT đặc biệt ở cổ xương đùi là do sự gia tăng tốc độchuyển hóa luân hoàn của xương

- Urbanek và cộng sự cho biết tỉ lệ LX ở bệnh nhân VKDT liên quan đếnthời gian mắc bệnh và giai đoạn bệnh theo phân loại bệnh của Steinbrocker

- Theo Toyoda và cộng sự, sự mất xương ở bệnh nhân VKDT không

những do Glucocorticoid mà còn do ảnh hưởng của các yếu tố gây viêm, sự tàn phế, tình trạng mất xương do mãn kinh và cường cận giáp trạng thứ phát [26].

- Ở Việt Nam, trong những năm gần đây do đời sống xã hội và kinh tế ngày một nâng cao, bệnh loãng xương c ng được nhiều tác giả quan tâm.+ Trần Ngọc Ân đã quan tâm nhiều đến LX thứ phát trong một số bệnh

lý [1], trong một nghiên cứu trên những bệnh nhân Kaler tác giả nhấn mạnhtình trạng LX và lún các đốt sống là một trong những biểu hiện lâm sàng sớm

+ Nguyễn Văn Quí và cộng sự đã nghiên cứu trên 81 bệnh nhân viêmkhớp dạng thấp có độ tuổi từ 21 đến 79, nhận thấy nhóm tuổi trung bình là51,3± 12 tuổi, có tỉ lệ loãng xương: 44,44%, giảm mật độ xương: 34,57% vàkhông loãng xương: 20,99% [28]

1.5 Acid zoledronic trong điều trị loãng xương

1.5.1 Công thức hóa học, đặc tính sinh học, c chế tác dụng

1.5.1.1 Công thức hóa học: [29], [30]

(cấu tạo)

C 5 H 10 N 2 O 7 P 2 1-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diyl bis(phosphonic acid)

1.5.1.2 Đặc tính sinh học

- Bisphosphonat đường uống hấp thu thấp qua đường tiêu hóa, với tỷ lệ3% Sự hấp thu bị suy giảm nếu thuốc được sử dụng với thức ăn hay bia rượu.Xương hấp thu nhanh chóng 50% lượng biphosphonat đưa vào Phần còn lạiđược thận bài tiết sau vài giờ Hợp chất bisphosphonat vẫn còn tồn tại nhiềutuần trên bề mặt xương trước khi chuyển hóa thành xương Từ mô xươngthuốc được phóng thích rất chậm vào tuần hoàn toàn thân và được đào thảiqua thận [29], [31]

- Việc điều trị bằng Aclasta làm giảm nhanh tốc độ luân chuyển xương

từ các mức tăng cao do loãng xương, với điểm thấp nhất chỉ thị sự tiêu xươngquan sát được sau 7 ngày, và chỉ thị sự tạo xương quan sát được sau 12 tuần.Sau đó các chất chỉ thị về xương ổn định trong mức như trước khi loãngxương Không có sự giảm liên tục chất chỉ thị sự luân chuyển xương khi tiêmliều lặp lại hàng năm

Trong các nghiên cứu dài ngày trên động vật, acid zoledronic ức chế sựtiêu xương mà không tác dụng ngược lên sự tạo xương, sự khoáng hóa hoặccác tính chất cơ học của xương Các dữ liệu về đo hình thái mô khi thửnghiệm dài ngày trên chuột cống và khỉ cho thấy đáp ứng điển hình củaxương với thuốc chống tiêu xương qua sự giảm hoạt tính của hủy cốt bào phụthuộc liều dùng và tần suất hoạt hóa các vị trí tu sửa mới bộ xương ở cảxương bó và xương Havers Đã quan sát thấy có sự tiếp tục tu sửa bộ xương ởcác mẫu xương của tất cả động vật được điều trị với liều acid zoledronic vớiliều dùng trong lâm sàng Chưa thấy bằng chứng về giảm khoáng hóa xương,sai lạc về tích l y dạng xương và chưa thấy dạng xương kết dính ở các độngvật dùng thuốc [29], [30]

1.5.1.3 Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của thuốc trên khung xương Đích tác dụng chung củacác bisphosphonat là các hủy cốt bào Các thuốc này gắn kết chặt chẽ lên bềmặt khoáng hóa và được thực bào bởi các hủy cốt bào trong quá trình tiêuxương Kết quả là các hủy cốt bào bị mất chức năng và chết theo chươngtrình Bisphosphonat làm giảm số lượng hủy cốt bào hoạt động; ức chế sự gắnhủy cốt bào vào bè xương (do mất bờ bàn chải); kìm hãm hoạt tính của hủycốt bào đang hoạt động do làm ức chế sản xuất men tiêu thể, gây cảm ứng chohiện tượng chết theo chương trình của hủy cốt bào

Ngoài ra các biphosphonat còn gián tiếp kích hoạt các tế bào tạo xương.Các thuốc này cho phép ngăn cản quá trình tiêu xương, tức là làm giảm mấtxương, và khi làm tăng khoáng hóa xương thì làm tăng độ bền của xương.Bằng sự lấp đầy khoang tạo xương, quá trình kháng hóa thứ phát được cảithiện và tỷ lệ chu chuyển xương giảm xuống

Biphosphonat là nhóm chất có cấu trúc đặc biệt gắn kết với chất khoángxương, rồi phóng thích rất chậm, làm giảm tập trung và hoạt động của các tếbào hủy xương (hủy cốt bào), ức chế sự gắn hủy cốt bào vào bè xương, ngăncản quá trình tiêu xương Ngoài ra, biphosphonat c ng có tác dụng gián tiếpkích hoạt các tạo cốt bào làm tăng khoáng hóa xương, tăng độ bền của xươnglàm cho xương cứng có sức chịu lực lớn, sau khi ngừng thuốc khá lâu vẫn duytrì được hiệu quả [31]

Bisphosphonat có loại tiêm và uống Với đường uống, nó hấp thu thấpqua hệ tiêu hóa với tỷ lệ 3% Nếu dùng thuốc đồng thời với thức ăn, rượu, bia,thì sự hấp thu suy giảm Người ta thấy biphosphonat vẫn còn tồn tại nhiềutuần trên bề mặt xương, trước khi chuyển hóa thành xương và có trong xươngnhiều năm và dần dần được bài tiết

1.5.2 Chỉ định điều trị

Hiện nay acid zoledronic đã được FDA cho phép chỉ định điều trị trong:

- Loãng xương ở phụ nữ mãn kinh

- Loãng xương ở nam giới

- Phòng gẫy xương lâm sàng sau gẫy xương ở nam giới và nữ giới

- Loãng xương do dùng corticoid

- Phụ nữ có thai và cho con bú

- Suy thận: Không dùng Aclasta cho bệnh nhân bị suy thận (hệ số thanhthải creatinine < 35ml/phút) để bảo đảm một mức an toàn đầy đủ tránh suythận ở bệnh nhân dùng thuốc ngoài môi trường thử nghiệm Bệnh nhân cầnđược định lượng creatinin huyết thanh trước khi dùng Aclasta

1.5.4 Liều l ợng và cách dùng

- Liều lượng: Liều khuyến cáo là truyền tĩnh mạch một liều đơn 5 mgAclasta 1 lần trong 1 năm trong các nghiên cứu và không có sự khác biệt đáng

kể nào trong bệnh loãng xương

Phải điều trị hạ calci có từ trước bằng cách bổ sung đầy đủ calci vàvitamin D trước khi bắt đầu điều tri Aclacta Các rối loạn khác về chuyển hóachất khoáng c ng phải điều trị hữu hiệu ( đặc biệt giản dự chữ hormon tuyếngiáp, giảm hấp thu calci ở ruột)

- Cách dùng: Aclasta (5 mg trong 100 mL có sẵn cho dung dịch truyền)được dùng đường tĩnh mạch qua một dây truyền mở lỗ thông với tốc độtruyền hằng định Thời gian truyền không được dưới 15 phút

1.5.5 Các tác dụng hông ong uốn

C ng như các bisphosphonate dùng đường tĩnh mạch, Aclasta thường liên quan nhiều nhất với các triệu chứng sau đây khi dùng thuốc [30]:

r rệt khi dùng Aclasta liều kế tiếp

Tỷ lệ các triệu chứng sau khi dùng thuốc xảy ra trong vòng 3 ngày đầusau khi dùng Aclasta có thể giảm khoảng 50% khi dùng paracetamol hoặcibuprofen sớm sau khi dùng Aclasta

+Rối loạn chức năng thận

+ Hạ calci huyết thanh

+ Phản ứng tại chỗ: sưng, đỏ, đau

+ Hoại tử xương hàm: hiếm gặp, có thể gặp ở bệnh nhân ung thư được điều trị bằng bisphosphonate kéo dài, liều cao

+ Rung nhĩ

+ Đau cơ xương

Thỉnh thoảng đã có báo cáo về đau xương, khớp và/hoặc cơ dữ dội và đôi khi mất chức năng ở bệnh nhân dùng bisphosphonate, bao gồm cả Aclasta

+ Hoại tử xương hàm

Hoại tử xương hàm (ONJ): Đã có báo cáo về hoại tử xương hàm, chủyếu ở bệnh nhân ung thư được điều trị bằng bisphosphonate, bao gồm cả acidzoledronic Nhiều bệnh nhân trong số này đang dùng hóa liệu pháp và

corticosteroid Đa số các trường hợp được báo cáo có liên quan với các thủthuật về răng như nhổ răng Nhiều bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm khuẩn tạichỗ bao gồm cả viêm xương tủy Trong khi điều trị, những bệnh nhân này nêntránh các thủ thuật mạnh về răng nếu có thể được Đối với bệnh nhân phátsinh hoại tử xương hàm trong khi điều trị bằng bisphosphonate, phẫu thuậtrăng có thể làm nặng thêm tình trạng này.

+ Gẫy xương không điển hình

1.6 Các nghiên cứu sử dụng acid zoledronic trong điều trị bệnh loãng xương trong và ngoài nước

1.6.1 Các nghi n cứu sử dụng acid zoledronic trong n c

- Năm 2010, Nguyễn Thị Ngọc Lan và cộng sự đã nghiên cứu đánh giáhiệu quả và tác dụng không mong muốn ngay trong và ba ngày sau truyền tĩnhmạch Zoledronic acid (Aclasta) liều đầu tiên trong điều trị 101 bệnh nhân loãngxương tại khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai Kết quả cho nhận thấy

truyền tĩnh mạch Aclasta có hiệu quả giảm đau r rệt ngay ngày đầu sau truyềntĩnh mạch và hiệu quả giảm đau ngày càng r ràng hơn ở những ngày tiếp theo.Trong nghiên cứu này, tác giả nhận thấy các tác dụng không mong muốn có tỷ

lệ cao nhất là hội chứng giả cúm, sốt Các tác dụng phụ này xuất hiện ngaysau truyền tĩnh mạch 8h và giảm dần không tồn tại quá 4 ngày Tác giả khôngthấy có rối loạn chức năng gan thận khi truyền tĩnh mạch Aclasta [32]

- Trần Thị Minh Hoa và cộng sự - 2011 đã đánh giá hiệu quả của Aclastasau 1 năm điều trị bệnh loãng xương tại khoa khớp bệnh viện Bạch Mai trên 33bệnh nhân loãng xương nguyên phát được truyền tĩnh mạch Zoledronic acid(Aclasta 5 mg) cho thấy thuốc có hiệu quả cải thiện mật độ xương tốt ở 100%bệnh nhân nghiên cứu sau 1 năm điều trị, thuốc không có tác dụng không mongmuốn trầm trọng và việc điều trị Zoledronic acid (Aclasta) cho thấy thuốc có tính

ưu việt hơn các Biphotphonat khác trong việc tuân thủ điều trị [33]

- Nguyễn Văn Lâm năm 2012 đã đánh giá đáp ứng của hiệu quả liệuphát Zolendronic acid (Aclasta 5mg) truyền tĩnh mạch mỗi năm mỗi lần trongđiều trị loãng xương ở phụ nữ mạn kinh tại khoa khớp Bệnh Viện Bạch Mai ở

65 bệnh nhân cho thấy thuốc có hiệu quả cải thiện mật độ xương tốt ở 100%bệnh nhân nghiên cứu sau 1 năm điều trị, thuốc không có tác dụng khôngmong muốn trầm trọng và việc điều trị Zoledronic acid (Aclasta) cho thấythuốc có tính ưu việt hơn các Biphotphonat khác trong việc thuận tuân thủđiều trị [34]

1.6.2 Các nghi n cứu sử dụng Zoledronic acid n c ngoài

- Năm 2007, Theo Dennis MB, Delmas PD, Eastell R, et al trongnghiên cứu (HORIZON-PFT) trên 7736 phụ nữ thì hiệu quả và độ an toàn củaAclasta đã được chứng minh trong ở nhiều quốc gia [35]

+Aclasta làm giảm đáng kể tỷ lệ gãy mới một hoặc nhiều đốt sống tạithời điểm sau 1 năm, 3 năm dùng thuốc: 1 năm (58%), 2 năm (68%) và 3 năm(67%) (p < 0,0001) Aclasta làm giảm đáng kể nguy cơ của ít nhất một gãymới đốt sống trung bình hoặc nặng vào thời điểm 1 năm (60%), 2 năm (71%)

và 3 năm (70%) (p < 0,0001) Đặc biệt đối với những bệnh nhân từ 75 tuổi trởlên, bệnh nhân dùng Aclasta giảm 61% nguy cơ gãy đốt sống so với bệnhnhân dùng giả dược (p < 0,0001)

+Aclasta làm giảm 40% nguy cơ gãy xương hông sau 3 năm Tỷ lệ biến

cố gãy xương hông là 1,45% ở bệnh nhân được điều trị bằng Aclasta so với2,5% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược

+ Nhóm dùng Aclasta cho thấy ít giảm chiều cao hơn so với nhóm dùnggiả dược trong 3 năm theo d i (4,2 mm ở nhóm dùng Aclasta so với 6,7mm ởnhóm dùng giả dược (p < 0,0001)

+ Aclasta làm giảm đáng kể số ngày bị hạn chế hoạt động và số ngày bấtđộng tại giường do gãy xương so với giả dược (p < 0,01)

- Năm (2007), theo Lyles KW, et al N Engl J Med trong nghiên cứu(HORIZON-RFT) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứngAclasta được dùng một lần mỗi năm dưới dạng 1 liều đơn 5 mg trong 100 mLdung dịch, được truyền tĩnh mạch ít nhất là 15 phút trung bình trong 2 năm.Tất cả người tham gia nghiên cứu đã được cho uống bổ sung 1000-1500 mgcalci nguyên tố và 800-1200 IU vitamin D mỗi ngày Các tác dụng khôngmong muốn như sốt , đau đầu, hội chứng giả cúm chỉ xảy ra trong 3 ngày đầu.Hầu hết các phản ứng phụ đều ở mức từ nhẹ đến trung bình và không làmngừng cuộc nghiên cứu Tuy nhiên, rung nhĩ xảy ra nhiều hơn ở nhóm acidzoledronic (p <0.001) [29] Tỷ lệ các phản ứng phụ nghiêm trọng là 38% ởnhóm dùng Aclasta và 41% ở nhóm dùng giả dược Việc điều trị bằng Aclastalàm giảm đáng kể tỷ lệ gãy xương trên lâm sàng là 35% Khi dùng Aclasta

c ng còn giảm 46% nguy cơ gãy đốt sống lâm sàng, giảm 27% nguy cơ gãyxương không phải đốt sống Aclasta làm tăng đáng kể mật độ xương ở xươnghông và cổ xương đùi so với điều trị bằng giả dược: tăng 5,4% ở xương hông

và 4,3% ở cổ xương đùi sau 24 tháng so với giả dược Tác dụng trên gãy đốt sống: Aclasta làm giảm đáng kể tỷ lệ gãy mới một hoặc nhiều đốt sống ở thời điểm sau 3 năm và sớm sau 1 năm Tác dụng trên gãy xương hông: Aclasta đã

chứng tỏ làm giảm 40% nguy cơ gãy xương hông sau 3 năm Tỷ lệ biến cốgãy xương hông là 1,45% ở bệnh nhân được điều trị bằng Aclasta so với2,50% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược Tỷ lệ giảm gãy xương hôngsau 3 năm cao hơn so với giả dược bất kể tuổi, vùng địa l , dân tộc, chỉ sốkhối cơ thể cơ bản, số trường hợp gãy đốt xương sống ở mức cơ bản, hoặc chỉ

số BMD-T của cổ xương đùi

Tác dụng trên tất cả gãy xương lâm sàng: Aclasta đã chứng tỏ trội hơn

giả dược trong việc làm giảm tỷ lệ tất cả gãy xương lâm sàng, gãy đốt sống

lâm sàng và gãy xương lâm sàng không phải đốt sống Tất cả gãy xương lâmsàng đã được xác minh dựa vào chứng cớ về X-quang và/hoặc lâm sàng.

Tác dụng trên mật độ chất khoáng của xương: Aclasta làm tăng đáng kể

mật độ chất khoáng của xương ở xương sống thắt lưng, xương hông và đầu xaxương quay so với điều trị bằng giả dược ở tất cả thời điểm nghiên cứu (6tháng, 12 tháng, 24 tháng và 36 tháng) Điều trị bằng Aclasta dẫn đến tăng6,9% mật độ chất khoáng của xương ở xương sống thắt lưng, 6% ở toàn bộxương hông, 5% ở cổ xương đùi và 3,2% ở đầu xa xương quay sau 3 năm sovới điều trị bằng giả dược

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Gồm 32 bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp có tình trạngloãng xương được điều trị tại Khoa Cơ - Xương - Khớp bệnh viện Bạch Maitrong thời gian từ tháng 3/2012 đến tháng 8/2013

2.1.1 Ti u chuẩn chọn ệnh nh n nghi n cứu

Bệnh nhân nghiên cứu được chẩn đoán VKDT có tình trạng LX theo tiêu chuẩn sau

2.1.1.1 Bệnh nhân được chẩn đoán VKDT theo tiêu chẩn ACR 1987 [15].

+ Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

+ Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên

+ Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay,

cổ tay

+ Sưng đau có tính chất đối xứng

+ Có hạt dưới da

+ Yếu tố thấp huyết thanh dương tính

+ X quang điển hình ở khối xương cổ tay

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong 7 tiêu chuẩn (với điều kiện thời gian diễn biến của bệnh từ 6 tuần trở lên)

2.1.1.2 Được chẩn đoán loãng xương theo tiêu chuẩn WHO - 1994 [36] ,[37]

+ BMD bình thường: T- score ≥ -1: tức là BMD của đối tượng bằng vàtrên -1 độ lệch chuẩn (ecart-type) so với giá trị trung bình của người trưởngthành trẻ tuổi

+ Giảm mật độ xương: -1> T- score> -2,5: Khi BMD từ -1 đến -2,5 độ lệch chuẩn so với giá trị trung bình của người trưởng thành trẻ tuổi.

+ Loãng xương: T- score ≤ -2,5: Khi BMD bằng và dưới ngưỡng cốđịnh là -2,5 độ lệch chuẩn so với giá trị trung bình của người trưởng thành trẻtuổi, tại bất cứ vị trí nào của xương

+ Loãng xương nặng: T- score ≤ -2,5 và có một hoặc nhiều gẫy

xương - Không có chống chỉ định với điều trị acid zoledronic

- Bệnh nhân đồng tham gia nghiên cứu

2.1.2 Ti u chuẩn lo i trừ.

- Bệnh nhân mẫn cảm với các thành phần của thuốc

- Bệnh nhân suy gan, suy thận có độ thanh thải Creatinine < 35ml/ phút

- Bệnh nhân hiện tại hoặc tiền sử có rung nhĩ, bệnh l mạch vành, nhồi máu cơ tim

- Bệnh nhân không tái khám sau 1 năm truyền Aclasta

2.1.3 Cỡ ẫu và cách chọn ẫu:

- Đánh giá hiệu quả 1 liệu pháp điều trị

- Chọn cỡ mẫu thuận tiện

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết ế nghi n cứu:

Nghiên cứu tiến cứu, có can thiệp điều trị

2.2.2 Nội dung nghi n cứu

- Bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp (Theo tiêu chuẩn ACR 1987), có tình trạng loãng xương (Theo WHO)

- Bệnh nhân được truyền Aclasta: 2 lần cách nhau 1 năm

- Khảo sát các tác dụng không mong muốn

2.2.3 Các chỉ ti u nghi n cứu cụ thể nh sau:

2.2.3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân: tuổi, giới, đo chiều cao, cân nặng,

nhiệt độ

2.2.3.2 Bệnh viêm khớp dạng thấp:

- Lâm sàng: Khai thác các triệu chứng cơ năng và thực thể

+ Thời gian bị bệnh

+ Đã mạn kinh chưa, thời gian mạn kinh

+ Tiền sử ngã, gãy xương lún xẹp đốt sống

+ Đã sử dụng những thuốc gì (hàm lượng, thời gian)

+ Sử dụng thuốc yếu tố nguy cơ (Glucocorticoid)

Liều lượng GC: được quy đổi ra liều tương đương với prednisolon.Liều trung bình trong ngày (mg/24h), tổng liều tích l y (gram) Liều dùng GCphân chia ra mức độ: liều thấp, trung bình, cao, bolus như sau:

Liều dùng (tính theo perdnisolon): đường dùng GC (uống, tiêm, truyền)

Liều thấp: 5 – 10mg/24hTrung bình: 20 -30mg/24h (0,5mg/kg/24h)Liều cao: 60 – 120mg/24h (1-2mg/kg/24h)Bolus: 750 – 1000mg/24h x 2-3 ngày+ Các bệnh nội khoa: Cường cận giáp, cường giáp, đái tháo đường, rối loạn Lipid máu, viêm dạ dày…

+ Xác định mức độ đau theo thang điểm VAS (Visual Analog Scale)

- Cận lâm sàng: Bilan viêm, chức năng gan, thận, tế bào máu ngoại vi, XQ

tim phổi, điện tim, siêu âm tim (nếu có nghi ngờ)

2.2.3.3 Tình trạng Loãng xương

- Đo mật độ xương tại cổ xương đùi và cột sống thắt lưng bằng máyHologic của Mỹ, sử dụng tia X năng lượng kép, thực hiện tại trung tâm Y họchạt nhân bệnh viện Bạch Mai Đọc kết quả do các BS chuyên nghành khoa cơxương khớp bệnh viện Bạch Mai đọc

- Sự thay đổi mật độ xương sau 1 năm

2.2.3.4 Theo dõi các tác dụng phụ trong và sau khi truyền Aclasta (trong vòng ba ngày đầu sau truyền tại hai lần truyền thuốc).

- Sốt (thời điểm sốt, nhiệt độ, thời gian sốt )

- Đau xương khớp.

- Nôn

- Rối loạn nhịp tim

- Phản ứng tại chỗ: sưng, đỏ, đau

- Thay đổi mạch, huyết áp

- Rối loạn chức năng gan, thận

- Điện tim sáu cần trước và sau mỗi lần truyền

2.2.4 Các b c tiến hành nghi n cứu.

- Lựa chọn các bệnh nhân VKDT được chẩn đoán loãng xương thứ phát đáp ứng các tiêu chuẩn chọn và loại trừ bệnh nhân

Tất cả bệnh nhân VKDT lựa chọn đều được đo MĐX tại hai vị trí làCSTL và CXĐ bằng máy Hologic đặt tại khoa U Bướu và Y Học Hạt Nhânbệnh viện Bạch Mai và làm các xét nghiệm cận lâm sàng, điện tim

Hình 2.1 Acid zoledronic

- Tiến hành truyền Zoledronic acid (Aclasta) hàm lượng 5mg truyền quadây truyền có bầu đếm nhỏ giọt với tốc độ hằng định 60 giọt/ phút, thời giantruyền trong 30 phút

- Cho uống bổ xung Calcium-sandoz 500mg ngày 2 viên vào sáng hàng ngày và Vitamin D3 800 UI hàng ngày

- Truyền Aclasta liều thứ 2 c ng tương tự truyền liều thứ 1 nhưng

khoảng cách giữa hai liều truyền Aclasta là 1 năm

- Đánh giá hiệu quả can thiệp và khảo sát các biểu hiện không mong

muốn ở mỗi lần truyền Aclasta.

Thời điểm đánh giá:

+ T1: Lần truyền năm thứ nhất

+ T2: Lần truyền năm thứ hai

+ Và đánh giá tác dụng không mong muốn:

Ngắn hạn: 3 ngày sau mỗi lần truyền (N1 -> N3)

Dài hạn: thời điểm từ T1 -> T2

2.2.5 Các chỉ số dùng trong nghi n cứu

- Đánh giá chỉ số khối cơ thể (BMI) dựa theo phân loại tình trạng dinh dưỡng theo tiêu chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới khu vực Thái bình dương

BMI= cân nặng (kg)/ chiều cao (m²)

* BMI = 18,5 - 22,9 : Bình thường

* BMI = 23 - 24,9 : Thừa cân

* BMI  25 : Béo phì

- Số khớp sưng, số khớp đau

- Thang điểm VAS là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giácchủ quan của bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu Bệnh nhân nhìn vào mộtthước có biểu diễn các mức độ đau và chỉ vào mức độ đau mà bệnh nhân cảmnhận được tại thời điểm đánh giá Phần mặt sau của thước chia thành 10 vạchmỗi vạch cách nhau 10 mm, thầy thuốc xác định điểm tương ứng với điểm màbệnh nhân vừa chỉ ở mặt trước của thước

Cấu tạo thước đo VAS như sau:

Mặt trước của thước: bệnh nhân tự đánh giá mức độ đau

Mặt sau của thước: lượng mặt trước của thước hóa mức độ đau tương ứng với

điểm mà bệnh nhân vừa chỉ ở

Hình 2.2: Thước đo thang điểm V.A.S

Mặt sau của thước dài 100 mm, chia thành 10 vạch mỗi vạch cách nhau

10 mm Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS theo 3 mức độ đau:

Từ 10 đến 30 (mm): đau nhẹ

Từ 40 đến 60 (mm): đau vừa

Từ 70 đến 100 (mm): đau nặng

- Nồng độ CRP huyết thanh: tăng khi CRP > 0,5mg/dl

- Tính điểm DAS 28-CRP bằng phần mền trên trang web

- Đo mật độ xương tại cổ xương đùi và cột sống thắt lưng :

Đánh giá mật độ xương theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới(WHO - 1994):

T - Score > - 1,0 Bình thường (Normal)

-2,5 < T - Score ≤ - 1,0Giảm mật độ xương ( Osteopenia )

T - Score  - 2,5 Loãng xương ( Osteoporosis )

T - Score  - 2,5 + gẫy xương: Loãng xương nặng

Hình 2.3 Đo MĐX bằng phương pháp DXA (Hologic)

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

32 bệnh nhân đủ tiêu chẩn nghiên cứu: VKDT

có loãng xương

Truyền Zoledronic acid (Aclasta) 5mg hai liều

cách nhau 1 năm T1 và T2

1 Đánh giá kết quả điều trị về lâm sàng

và sự thay đổi mật độ xương ở 2 thời điểm T1 và T2

2 Các biểu hiện không mong muốn về lâm sàng,cận lâm sàng của bệnh nhân trong và sau 2 lần truyền thuốc

KẾT LUẬN

2.3 Xử lý số liệu

- Phần mềm thống kê y học SPSS 16.0

- Sự khác biệt có nghĩa thống kê khi p < 0,05

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu

- Nghiên cứu được sự đồng của khoa Cơ - Xương - Khớp Bệnh viện Bạch Mai, bộ môn Nội tổng hợp và Khoa Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội

- Được bệnh nhân chấp nhận tham gia nghiên cứu; đối tượng nghiên cứuhoàn toàn có quyền từ chối tham gia chương trình nghiên cứu

- Các thông tin về bệnh nhân được giữ bí mật

- Dữ liệu thu thập chỉ phục vụ cho việc nghiên cứu và chẩn đoán, giúp cho việc điều trị bệnh được tốt hơn

- Khách quan trong đánh giá và phân loại, trung thực trong xử l số liệu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu (n=32)

3.1.2 Đặc điể về gi i

3,38%

Nam Nữ

Bảng 3.2 Ph n ố ệnh nh n theo giai đo n ệnh Steinbroker

Nhận ét: Bệnh nhân giai đo n 2 chủ yếu chiế 75%

3.1.5 Đặc điể về thời gian ắc ệnh

Bảng 3.3 Ph n ố ệnh nh n theo thời gian ắc ệnh

Nhận xét: Thời gian mắc bệnh trung bình là: 7,94 ± 7,75 năm, trong đó

có 46,88% bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ 5-10 năm.

Nhận ét: Mật độ xương giảm nhiều khi DAS28-CRP hoạt động, không

có trường hợp nào mật độ xương T-score> -1,0 khi DAS28-CRP hoạt động

3.1.7 Li n quan giữa ật độ ng ệnh nh n VKDT và ột số yếu tố

3.1.6.1 Mối liên quan giữa mật độ xương so với tuổi

Nhận xét: Mật độ xương (g/cm2) ở CSTL và CXĐ giảm dần theo độ

tuổi có nghĩa thống kê (p<0,05)

≥ 70 -4,44 ± 0,623 15,63 -2,66 ± 0,537 15,63Trung bình -3,91 ± 0,867 -3,17 ± 0,938

Nhận xét: Mật độ xương (tính theo T-score) ở CSTL và CXĐ giảm

dần theo độ tuổi có nghĩa thống kê (p<0,05)

3.1.6.2 Mối liên quan giữa mật độ xương so với thời gian mắc bệnh

Nhận xét: Mật độ xương (g/cm2) ở CSTL và CXĐ giảm theo thời gian

mắc bệnh (tính theo T-score) có nghĩa thống kê (p<0,05)