Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin d ở trẻ em

Ó nước ta, trong thập nicn 80 của thể kỷ XX có một số công trình nghiên cứu về nguyên nhân, lâm sàng,cận lâm sàng và điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D bằng vitamin DỊ liều cao của

1.1.1 Bệnh còi xương thiếu vitamin D 3

1.1.2 Bệnh còi xương kháng vitamin D 3

1.1.3 Còi xương kháng vitamin D hạ phospho máu có tính chất gia đình 3

1.1.4 Bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D 3

1.2 Lịch sử nghiên cứu bệnh còi xương kháng vitamin D 4

1.2.1 Lịch sử nghiên cứu 4

1.2.2 Một số nghiên cứu bệnh còi xương kháng vitamin D 5

1.3 Tồng quan về chất khoáng và xương 7

1.3.1 Chuyển hóa xương 7

1.3.2 Canxi 7

1.3.3 Phospho 8

1.3.4 Các hormon điều hòa chuyển hóa chất khoáng và xương 9

1.4 Vài nét về enzym phosphatase kiềm 15

1.4.1 Định nghĩa và nguồn gốc 15

1.4.2 Tổng hợp 15

1.5 Phân loại bệnh còi xương 16

1.5.1 Bệnh còi xương do thiếu vitamin D 16

1.5.2 Bệnh còi xương kháng vitamin D 16

1.5.3 Các bệnh còi xương do thiếu sót ở khuôn xương 17

1.6 Bệnh còi xương kháng vitamin D 17

1.6.1 Giải phẫu bệnh lý 17

1.6.2 Đặc điểm chung của bệnh còi xương kháng vitamin D 18

1.6.3 Đặc điểm một số thể bệnh còi xương kháng vitamin D 18

1.6.4 Điều trị một số thể bệnh còi xương kháng vitamin D 23

1.6.5 Kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D 25

Chương 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cửu 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Chọn bệnh nhân 26

2.1.2 Tiêu chuẩn chấn đoán 26

2.2 Thời gian 26

2.4.4 Điều trị 34

2.5 Xử lý số liệu 35

Chương 3: KÉT QUẢ NGHIÊN cứu 36

3.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh còi xương kháng vitamin D 36

3.2 Kết quá điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D ờ trẻ em 50

Chương 4: BÀN LUẬN 55

4.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh còi xương kháng vitamin D 55

4.1.1 Tuổi 55

4.1.2 Giới 56

4.1.3 Địa dư, tháng vào viện 56

4.1.4 Lý do đến khám bệnh 57

4.1.5 Phân bố các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện 59

4.1.6 Tình trạng dinh dưỡng 61

4.1.7 Tiền sử 62

4.1.8 Cận lâm sàng 64

4.2 Kết quá điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D 66

4.2.1 Kết quả điều trị 66

4.2.2 Tuổi bắt đầu điều trị 67

4.2.3 Thời gian theo dõiđiều trị 67

4.2.4 Sự tuân thủ điều trị 68

4.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị 69

KÉT LUẬN 71

KHUYẾN NGHỊ 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.2 Lý do đến khám bệnh 38

Bảng 3.3 Phân bố các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện 39

Bảng 3.4 Phân bố các triệu chứng biến dạng xương 40

Bảng 3.5 Triệu chứng biến dạng xương theo tuổi 42

Bảng 3.6 Phân bố theo tình trạng dinh dưỡng 42

Bảng 3.7 Phân bố tình trạng suy dinh dưỡng 43

Bảng 3.8 Tiền sử bệnh tật 44

Bảng 3.9 Nồng độ canxi, phospho, ALP, vitamin D, PTII trong máu 46

Bảng 3.10 Mối tương quan giũa chiều cao đímg/ tuổi và nồng độ phospho máu 47

Bảng 3.11 Phân bố biểu hiện bất thường trên hình ảnh Xquang xương 47

Bảng 3.12 Kết quả điều trị 50

Bảng 3.13 Tuổi bắt đầu được điều trị 51

Bảng 3.14 Thời gian theo dõi điều trị 51

Băng 3.15 Sự tuân thủ điều trị sau khi chấn đoán xác định 52

Bàng 3.16 Sự ảnh hưởng cúa thời gian theo dõi điều trị 53

Bảng 3.17 Sự ảnh hướng của tuồi bắt đầu điều trị 53

Báng 3.18 Sự ánh hưởng của sự tuân thú điều trị 54

Biểu đồ 3.1 Phân bổ bệnh nhân theo nhóm tuổi 36 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 37 Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân vào nhập viện theo tháng trong năm 38 Biểu đồ 3.4.Tiền sử nuôi dưỡng 43

Biểu đồ 3.5 Tiền sử phát triển vận động 44

Hình 3.4 Hình ánh điềm cốt hóa nham nhở, đầu xương to bò ớ trò trai 6 tuổi 48

Hình 3.5 Hình ảnh loãng xương, mất chất vôi ở trẻ gái 4 tuôi, 48

Hình 3.6 Hình ảnh xương chi dưới cong, loãng xương ở trẻ trai 4 tuối 49

Hình 3.7 Hình ảnh biến dạng xương lồng ngực ở trẻ gái 16 tuổi, 49

Hình 3.8 Hình ảnh Xquang xương tốt sau điều trị của bệnh nhân nữ 21 tháng, (A) và nữ 18 tháng (B) 50

Hình 3.9 Hình ảnh biến dạng xương của trẻ nữ lúc 19 tháng tuổi và 8 tuổi, bỏ điều trị 52

Còi xương kháng vitamin D có nhiều thế bệnh, có thế gặp từ nhẹ đến nặng Đặc biệt, từ khi tìm ravitamin D và hiếu rõ được bản chất, sự chuyến hoá vitamin D trong cơ thể, việc ứng dụng vitamin D để điềutrị cũng như phòng bệnh còi xương cho trẻ đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh, nhất là các thế bệnh nặng[4], [5], [6] Thê bệnh nặng biếu hiện rối loạn quá trình khoáng hóa, hậu quả đế lại di chứng nặng nề nhưbiến dạng xương nặng, cân nặng và chiều cao thấp, sẽ ảnh hưởng đến khả năng lao động, học tập và thấm

mỹ của trẻ [3], [7], [8], Nhận thức được vấn đề này, đã có nhiều nghiên cứu và thấy rằng nếu trẻ được pháthiện sớm, điều trị đúng, kịp thời sẽ hạn chế biến dạng xương, cân nặng và chiều cao phát triển tương đối tốt,đặc biệt trẻ học tập, lao động và hòa nhập cộng đồng tốt hơn [8], [9], [10]

Ó nước ta, trong thập nicn 80 của thể kỷ XX có một số công trình nghiên cứu về nguyên nhân, lâm sàng,cận lâm sàng và điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D bằng vitamin DỊ liều cao của các tác giả Lê NamTrà và Lc Thị Hoà Năm 2002, Nguyễn Thị Hồng Thanh đã có nghicn cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâmsàng và điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D bằng vitamin D2 và l,25-(OH)2-D

Cho đến nay, nghiên cứu về bệnh còi xương kháng vitamin D còn ít Đặc biệt là đánh giá kết quả điều trị

và một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị bệnh còn chưa được quan tâm nghiên cứu

Chính vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:

1.Mô tả đặc điếm dịch tễ học lâm sàng bệnh còi xương kháng vitamin D tại bệnh viện Nhi Trung ương.

2.Ket quá điều trị bệnh còi xương kháng vỉtamin D ở trẻ em.

Bệnh còi xương thiếu vitamin D hay còn gọi là còi xương dinh dưỡng là bệnh còi xương do ăn uống vàthiếu ảnh sáng, gồm thể còi xương ờ trẻ sơ sinh; thổ ở trẻ bú mẹ; thể muộn; Thiếu vitamin D do rối loạn hấpthụ, như các bệnh kém hấp thụ (còn gọi là bệnh còi xương đường ruột) hoặc do tắc mật [1], [2],

1.1.2 Bệnh còi xương kháng vitamin D

Còi xương kháng vitamin D là một nhóm bệnh gây loạn dưỡng xương do nhiều nguycn nhân gây ncn,bệnh thường xuất hiện muộn và điều trị bằng vitamin D2 liều thông thường không kết quả [1], [2],

1.1.3 Còi xương kháng vitamin D hạ phospho máu có tính chất gia đình (còi xương kháng vitamin D)

Là một hội chứng lâm sàng, sinh học của rất nhiều bệnh lý khác nhau về mặt sinh bệnh học và di truyềnhọc Triệu chứng lâm sàng biểu hiện còi xương nặng, hạ phospho máu nặng, tăng phospho niệu, enzymphosphatase kiềm tăng Nguyên nhân do ton thương ống thận, gây đái tháo PO4 Bệnh thường gặp là ditruyền trội có liên quan đến nhiễm sắc thế X [3], [5], [12]

1.1.4 Bệnh còi xương phụ thuộc vitumin D

Đây là nhóm bệnh do rối loạn chuyển hóa vitamin D tiên phát Có hai typc, typc I và II, nguycn nhân

đều là di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường Sự kháng vitamin D thế hiện ở chỗ có một số bệnh nhân được

điều trị khói hoàn toàn bằng liều cao vitamin D Tuy nhiên, sau khi ngừng điều trị vitamin D một thời gianthì bệnh tái phát trở lại Do vậy một số tác giả gọi bệnh này là bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D, còixương kháng vitamin D của Prader, còi xương di truyền giả thiếu vitamin D [3], [13]

1.2 Lịch sử nghiên cứu bệnh còi xu' 0 'ng kháng vitamin D

1.2.1 Lịch sử nghiên cứu

Còi xương là một bệnh thường gặp ờ trẻ em và đã được biết đến từ lâu [3] IChoảng 100 năm sau côngnguyên, Sormus đã có những mô tả đầu tiên về còi xương và cho đây là bệnh của người sống ở thành phố[5]

Năm 1972 Deluca và cộng sự tống hợp được 1,25-dihydroxyvitamin D (l,25-(OH)2-D) Năm 1973,Holick và cộng sự tổng hợp được 1-a- dihydroxyvitamin D Từ đó cho tới nay, có nhiều công trình nghiêncứu về cấu trúc hóa học cũng như tác dụng sinh học của các chất chuyển hóa của vitamin D trong bệnh còi

xương [14], [15] Tuy nhiên, vào những năm 30 của thế ký XX, người ta lại nhận thấy ở một số trẻ, mặc dầu

được điều trị bằng vitamin D nhưng bệnh còi xương vẫn tiến triển Những công trình đầu tiên về còi xươngkháng vitamin D đã được Bornschauer, Stearns, Wilson, Shelling, Mc Cune và Halbcrstman công bố, nhưngcòn có tính chất lẻ tẻ từng trường hợp [5], [16] Cho đến năm 1937, khi Albright, Butler và Bloomberg công

bố về bệnh còi xương giảm phospho có tính chất gia đình, thì thuật ngừ bệnh còi xương kháng vitamin D

(1961) mà còi xương giả thiếu vitamin D có tính chất gia đình được xác định rõ như là một dạng mớicủa còi xương kháng vitamin D có tính chất gia đình.

Rổi loạn chức năng các bộ phận trong bệnh còi xuong cũng được Flechter (1910), Apert (1928), Detoni(1933), Debre (1934), Fanconi (1936), Albright (1935), Lowe (1952) nghiên cứu và các tác giả cho ràng,nguyên nhân các bệnh còi xưong kháng vitamin D là do bộ phận đích không cảm thụ hoặc kháng lại vitamin

D Vì vậy, một số thuật ngữ khác dùng để chỉ các bệnh còi xương kháng vitamin D như còi xương thận, còixương ruột, còi xương mật ra đời Sau này nhờ những thành tựu nghiên cứu về chuyển hóa vitamin D mànhiều cơ chế bệnh sinh của các bệnh còi xương, đặc biệt là nhóm còi xương kháng vitamin D đã được sáng

Năm 2002, Nguyễn Thị Hồng Thanh khi nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của trẻ còixương kháng vitamin D [4], thấy bệnh xuất hiện nhiều ở trẻ 2-3 tuổi, với các biến dạng xương nặng nề đặcbiệt là xương chi và lồng ngực Bệnh ảnh hưởng rất lớn đến sự phát triển thể chất và vận động của trẻ, có89,7% trẻ SDD thể còi cọc, 70,7% trẻ SDD thể nhẹ cân 36,2% trẻ có tiền sử gia đỉnh với 2 hoặc 3 thế hệ bịbệnh Đặc điếm cận lâm sàng có nồng độ canxi, phospho máu giảm, phosphatase kiềm tăng rất cao, hầu hếtcác bệnh nhân đều thấy có hình ảnh còi xương điển hình trên phim xquang Kết quả điều trị tốt còn thấp22,4% Thời gian điều trị ngắn trung bình là 12,25% Sự tuân thủ điều trị còn chưa tốt, điều trị liên tục saukhi chan đoán xác định chỉ có 25,9% Khi so sánh kết quả điều trị giữa 2 nhóm dùng vitamin D2 liều cao vàl,25-(OH)2-D thì thấy trẻ dùng

l,25- (OH)2-D CÓ sự phục hồi xương tốt hơn

1.2.2.2 Trên thế giới

(5%) ở trẻ em Gen PHEX đã được tìm thấy chiếm 83% và đã xác định them một gen mới ở trỏ em là DMPl.

Năm 2014, tại Pháp đã có một nghiên cứu của Agnefs Linglart và cộng sự [38] theo dõi quá trình điềutrị bệnh còi xương hạ phospho máu từ tuổi ấu thơ đến tuổi trường thành Ket quả cho thấy ngoài đột biến

gen PHEX còn có các gen khác như DMP1, ENPPl, FGF23 việc tìm ra các gen khác gây bệnh đã mờ ra một

tương lai mới cho điều trị cũng như tư vấn di truyền nhằm hạn chế tỷ lệ bệnh

1.3. Tổng quan về chất khoáng và xương

1.3.1 Chuyển hóa xương

1.3.1.1 Các tế bào xương

Xương được cấu thành từ 4 loại tế bào chính: tế bào tạo xưong (osteoblast), tế bào hủy xương(osteoclast), cốt bào (ostocyte), và tế bào liên kết (lining cells) [15], [19] Ở điều kiện bình thường, tế bàohủy xương và tế bào tạo xương hoạt động song song với mức độ tương đương, tín hiệu của tế bào này ảnhhưởng đến loại tế bào kia

1.3.1.2 Quá trình chu chuyên xương

Quá trình tạo hình xương: Là quá trình chu chuyển xương diễn ra lúc còn nhò (tuổi vị thành niên) Kết

quả của quá trình này là tạo chiều dài và tạo hình dạng cho xương Quá trình này xảy ra trên bề mặt xương,trong đó sự tạo và phân hủy xương xảy ra một cách độc lập [15]

Quá trình tái cấu trúc xương: Bộ xương liên tục sửa chữa và đổi mới trong quá trình tái cấu trúc

xương, xảy ra theo trình tự 4 bước: khới động, phân hủy, tạm dừng và tạo xương [15] Quá trình tái cấu trúcxương diễn ra suốt cuộc đời và theo chu kỳ Một chu kỳ này kéo dài từ 6 đến 9 tháng Thời kỳ trướng thành(trên 30 tuổi) xương được thay thế theo chu kỳ khoáng 10 năm/ lần

Xương cần những chất dinh dưỡng như canxi, phospho, magie, và vitamin D đề xây dựng mô xương[15], [20] Một hệ thống phức tạp gồm các hormon đảm bảo sự cung cấp các chất khoáng cần thiết trongnhiều trường hợp khác nhau Những hormon này hoạt động không chỉ trên xương mà còn trên các mô khác(ruột, thận) đề cung cấp các yếu tố cần thiết cho cơ thể

1.3.2 Canxi

Canxi là cation phố biến nhất trong cơ thể Canxi tự do là dạng hoạt động sinh lý cùa canxi Nồng độcanxi trong máu được điều hòa chặt chõ bới parathyroid hormon (PTH) và vitamin D3 Do canxi gắn vào vịtrí tích điện âm của protein nên quá trình gan này phụ thuộc vào pH cùa huyết tương [15], [19], [21], Canxiphức hợp, chiếm khoảng 10%, gắn với những chất anion vô cơ

về sinh lý, bộ xương là nguồn cung cấp chính canxi cho cá khu vực nội bào và ngoại bào Canxi nội bào

có vai trò quyết định trong nhiều chức năng sinh lý, bao bồm: co cơ, bài tiết hormon, chuyển hóa glycogen

giáp hoặc điều trị u máu Đặc điếm lâm sàng, canxi máu giảm gây sự kích thích thần kinh cơ, trcn lâm sàngbệnh nhân biểu hiện có thể co giật, tctani, nặng có thể rối loạn nhịp tim, ngừng tim, suy tim Nguyên nhântăng canxi máu có thể do: tăng hấp thu ở thận (ngộ độc vitamin D), tăng giữ canxi ở thận (dùng thuốc lợitiểu thiazide), tăng hấp thu của xương hoặc kết hợp nhiều cơ chế (cường cận giáp nguyên phát) Triệu chứngcủa tăng canxi máu không đặc hiệu, bao gồm mệt mỏi, yếu cơ với tăng canxi máu nhẹ, mất tập trung, trầmcảm khi mức độ tăng canxi máu cao hơn.

1.3.3 Phospho

Phospho của cơ thể gồm hợp chất phospho vô cơ và hữu cơ [15] Phospho có nhiều chức năng, nhưng

nó đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành và phát triển cúa xương ớ thời thơ ấu và giúp duy trì độ cứngcủa xương của tuổi trưởng thành Phospho vô cơ là thành phần chính của hydroxyapatit cùa xương, do đóđóng vai trò quan trọng trong nâng đỡ cơ thế và cung cấp phospho cho các khoang nội bào và ngoại bào.Nồng độ phospho được kiếm soát chính bới thận [15], [19] Thận bình thường bài tiết phospho theonước tiểu và sẽ hấp thu trở lại tuần hoàn máu khi cần thiết Tuy nhiên ở những bệnh nhân còi xương hạphospho máu, thận không thể tái hấp thu phospho hiệu quả và quá nhiều phospho bị thải ra ngoài theo nướctiểu Vì thế, nồng độ phospho máu không đủ để duy trì và phát triển xương bình thường

Trên lâm sàng có thể gặp hạ phospho máu Biểu hiện lâm sàng của hạ phospho máu phụ thuộc vào mức

độ thiếu hụt phospho Hạ phospho mức độ trung bình (0,48-0,77mmol/l) thường không có biểu hiện lâmsàng Khi nồng độ thấp hơn 0,48mmol/l có thề có biểu hiện lâm sàng Bởi vì phospho cần để hình thànhATP, thủy phân glucose và chức năng tế bào bị ánh hường bởi nồng độ phospho thấp Nhược cơ, suy hô hấpcấp và giảm cung lượng tim có thể xảy ra trong tình trạng hạ phospho máu Ớ mức độ phospho máu rất thấp,dưới 0,32mmol/l, globin niệu có thề xảy ra Hạ phospho máu nặng <0,16mmol/l có thể gây ra tan máu Rốiloạn tinh thần và hôn mê có thể đến sau thiếu ATP và thiếu oxy mô Neu hạ phospho mạn tính, quá trìnhkhoáng hóa xương bị suy giảm dẫn tới bệnh còi xương ở tré em và loãng xương ớ người trường thành

1.3.4 Các hormon điều hòa chuyển hóa chất khoániỊ và xương

PTH và 1,25-hydroxyvitamỉnD là những hormon chủ yếu điều hòa chuyền hóa xương và chất khoáng

1.3.4.1 Vitamin D

> Nguồn gốc của vitamin D trong cơ thê

- Vitamin D là một nhóm của các tiền hormon tan trong dầu Một số dạng của vitamin D đã được pháthiện

Vitamin D|: Phức họp phân tử của ergocalciíerol với lumisterol, 1:1

Vitamin D2: Ergocalciíèrol (sản xuất từ ergosterol)

Vitamin Dj: Cholecalciferol (sàn xuất từ 7-dehydrocholesterol trong da) Vitamin D4: dihydroergocalciferoI

22-cực tím trong ánh sáng mặt trời.

+ Trong thức ăn và các chất bồ sung dưới dạng vitamin D hoặc tiền vitamin D

+ Ngoài ra, ờ trẻ nhũ nhi có lượng vitamin D dự trừ trong thời kỳ bào thai

- Nhu cầu hàng ngày của vitamin D

Nhu cầu vitamin D cho trẻ đẻ non và đủ tháng vào khoảng 100-400 IU/ngày Tuổi càng tăng thì nhu cầuvitamin D càng thấp nhưng phụ nữ khi mang thai và cho con bú có thế tăng lên 200 IU/ngày [1]

> Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thê

Vitamin D là một tiền hormon, có nghĩa là tự nó không có hoạt tính hormon [15] Nhưng sau hai phảnứng hydroxy hóa vitamin D được chuyển thành l,25-dihydroxycholecalciferol là dạng có hoạt tính hormoncủa vitamin D tìm thấy trong cơ thể thông qua một cơ chế tổng họp được điều hòa chặt chẽ [19], [22]

- Sự sản xuất ở trong da: Vitamin D3 được sản xuất bằng cách quang hóa trong da từ dehydrocholesterol

7 Cơ chế tổng hợp:

Vitamin D được hydroxyl hóa ờ vị trí C25 xấy ra chủ yếu ờ microsome gan để tạo thành 25-OH-D và ởruột, thận Sau khi tạo thành ở gan, 25-OH-D gắn với protein vận chuyền tới thận đê hydroxyl hóa thêmhoặc ở vị trí C1

máu sẽ kích thích enzym l,oc-hydroxylase Một số chất như prolactin, GH, oestrogen, glucocorticoid,insulin và calcitonin cũng kích thích tống hợp 1,25- (OH)2-D Sau khi được tống hợp, l,25-(OH)2-D đượcgiải phóng vào hệ tuần hoàn và bằng cách gắn với một protcin mang trong huyết tương, protcin gắn vitamin

D, nó được chuyến tới các cơ quan đích l,25-(OH)2-D thế hiện tác dụng sinh học của nó bằng các gắn vớireceptor của vitamin D (VDR), thường ở trong nhân của tế bào đích Sự kết hợp của 1, 25-(OH)2 -D vớiVDR cho phép VDR hoạt động như một yếu tố phiên mã điều hòa gen tổng hợp các protein vận chuyến liênquan đến quá trình hấp thụ vitamin D ở ruột [23]

- Hấp thu canxi ở ruột và cân bằng canxi

Ở trẻ em, sự điều hòa tông hợp l,25-(OH)2-D này ít chặt chẽ hơn với người lớn l,25-(OH)2-D cũng thamgia điều hòa l,a-hyđroxylase l,25-(OH)2- D cũng ánh hưởng đến chuyển hóa 25-OH-D ở thận bằng giảmhoạt động l,a- hydroxylase và tăng chuyển hóa 24R,25-dihyđroxy vitamin D [24, 25 (OH)2DJ 24,25 (OH)2D

là chất chuyển hóa lưu hành của 25-OH-D và cũng là chất nền cho 1 ,a-hydroxylase ở thận để chuyển thành

1 a,24,25-trihydroxyvitamin D [1,24,25 (OHhD] Thận cũng chuyển hóa 25-OH-D thành 25,26dihydroxyvitamin D [25,26 (OH)2D], rồi 25,26 (OH)2D cùng được chuyển hóa ở thận thành la,25,26-trihydroxyvitamin D [1,25,26(OH);ỊD] [15],

- Bài tiết vitamin D

Vitamin D và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua đường mật vào ruột và được tái hấpthu tại ruột

> Vai trò sinh học của vitamin D

- Vai trò sinh học của vitamin D đối với chuyển hóa canxi, phospho trong cơ thể:

1, 25-(OH)2 -D đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì hoạt động của một số cơ quan Tuy nhiên vaitrò chính cùa nó là tăng canxi máu bằng cách tăng hấp thụ canxi tại một, tăng tái hấp thụ canxi tại thận, chophép sự khoáng hóa bình thường của xương và ngăn chặn các cơn tetani hạ canxi [15], [19] Nó cũng cầnthiết đối với sự phát triển xương và tái tạo (remodeling) xương bởi các tạo cốt bào và hủy cốt bào

+ Vai trò của l,25-(OH)2-D tại một: Chức năng hormon chính cùa 1,25- (OH)2-D là kích thích vậnchuyển canxi và phospho từ một vào máu Quá trình hấp thu canxi tích cực xảy ra suốt chiều dài của mộtnhưng chủ yếu ở tá tràng

l,25- (OH)2-D cũng kích thích sự hấp thụ phospho tại ruột nhưng kém hơn canxi rất nhiều Chonên khi thiếu vitamin D hoặc rối loạn chuyển hóa vitamin D như trong suy thận mãn tính thì sự hấp thụphospho tại ruột vẫn bình thường trong khi sự hấp thụ canxi gần như bị ngừng lại l,25-(OH)2-D có tác dụnglàm tăng tổng hợp protein vận chuyển canxi, tăng sự tổng hợp enzym Ca'

+ Vai trò của l,25-(OH)?-D tại xương: l,25-(OH)2-D tham gia tiêu hủy xương cùng với tác dụng cúaPTH Quá trình tiêu xương làm giải phóng ra canxi, phospho đi vào dịch tế bào

Trong xương, l,25-(OH)2-D làm tăng hoạt động của các tế bào giống húy cốt bào và ức chế hoạt độngcủa các tế bào giống tạo cốt bào Sự huy động canxi từ xương cần có tác dụng của PTH Các tạo cốt bào cócác receptor l,25-(OH)2-D và l,25-(OH)2-D làm cho các tạo côt bào có thê thay đổi hình dạng, tổng hợpprotcin và bài tiết prostaglandin Các hũy cốt bào không có receptor l,25-(OH)2-D và không nhạy cảm vớil,25-(OH)2-D khi bị cô lập ra ngoài cơ thể Quá trình khoáng hóa của xương không thể thiếu sự có mặt củavitamin D nhưng cơ chế tác động của nó lên quá trình này còn chưa rõ ràng

+ Vai trò của l,25-(OH)2-D tại thận: l,25-(OH)2-D có tác dụng kích thích hydroxy hóa vị trí C24 và ứcchế hydroxy hóa vị trí Clcủa 25-OH-D Trong điều kiện sinh lý, vitamin D kích thích tái hấp thu canxi và ứcchế tái hấp thu phospho tại thận thông qua tác dụng của PTH tại ống thận là không đáng kể Sự tăng hấp thụcanxi ở ruột và tăng tiêu xương và thậm chí đến mức tăng canxi niệu trong những trường hợp ngộ độcvitamin D là kết quá tác dụng của vitamin D lên ruột và xương chứ không phải tác động lên thận Như vậyl,25-(OH)2-D CÓ vai trò rất quan trọng trong việc duy trì canxi của cơ thể Vai trò cùa vitamin D trong điềuhòa miễn dịch: Có tác dụng chong tăng sinh, tăng cường biệt hóa và điều hòa chức năng miễn dịch bao gồm

cà chức năng tăng cường miễn dịch và ức chế miễn dịch Hormon vitamin D hoạt động cũng tăng sự sảnxuất cathelicidin, một peptid chống vi sinh vật được sản xuất trong đại thực bào bị kích thích bới vi khuấn,virus và nấm [23]

> Ngộ độc vitamin D

Ngộ độc vitamin D được biết là gây ra huyết áp cao Các triệu chứng dạ dày ruột của ngộ độc vitamin Dbao gồm chán ăn, buồn nôn và nôn Tiếp theo là đái nhiều, khát nhiều, mệt mỏi, kích thích, ngứa và thậm

chí suy thận Những dấu hiệu cùa bệnh thận bao gồm tăng mức protein trong nước tiếu, trụ niệu và cũng cóthể tăng tích tụ chất thải trong máu [15] Ngộ độc vitamin D được điều trị bằng cách ngừng dùng vitamin D

và hạn chế lượng canxi vào Neu ngộ độc nặng, mức canxi máu có thể được giâm nhiều hơn bằngcorticosteroid hoặc biphosphanates

mở kcnh canxi ở màng tế bào Tăng canxi từ ngoài tế bào ức chế tổng hợp và bài tiết PTH, tăng cườngchuyển hóa PTH Mối quan hệ nghịch đảo giữa PTH và nồng độ canxi tự do luôn tồn tại Khi nồng độ canxi

máu hạ sẽ kích thích bài tiết PTH Khi nồng độ canxi còn bằng Vì nồng độ canxi tối đa thì PTH sẽ được kích

thích bài tiết

Vitamin D3, phospho và magie cũng ảnh hưởng tới tống hợp và bài tiết PTH Vitamin D3 cùng vớirecepter vitamin D ở tuyến cận giáp làm giám sự tổng họp PTH bàng cách giảm sao chép gen PTH và do đógiảm bài tiết Tăng phospho và hạ phospho máu lần lượt làm tăng và giám tổng hợp, bài tiết PTH

- Chức năng sinh lý

Ớ thận, PTH tăng cường tái hấp thu canxi ở ống thận, đoạn xa và giảm bài xuất canxi, đồng thời bài xuấtphospho và bicarbonat bằng cách ức chế tái hấp thu ở ống thận, đoạn gần Sự bài xuất phospho qua nướctiểu do PTH duy trì hằng định nội môi của những ion - phospho ở dịch ngoài tế bào, và hoạt động cùa 25-hydroxylase ở ống thận, do đó kích thích sự chuyển hóa vitamin D3 thành dẫn xuất 1,25-dihydroxyvitamin

D [1,25- (OH)2 D], một chất có tác dụng làm tăng canxi huyết

Ở ruột, PTH kích thích hấp thu canxi ở ruột, tác dụng này có thế do cơ chế gián tiếp tác dụng của (OH)2 D nói trên

1,25-Ở xương, PTH tăng cường giải phóng canxi từ xương vào dịch ngoài tế bào

1.4 Vài nét về enzym phosphatase kiềm

- Sinh lý: Phosphatase kiềm tăng cao sinh lý gặp ở phụ nữ có thai 3 tháng cuối (vì phosphatase kiềm làmột isoenzym cùa rau thai) và ớ tuổi thiếu nicn khi hộ xương phát triển mạnh (vì enzym này cũng là mộtisoenzym cùa xương) Phosphatase kiềm tăng cao trong huyết thanh ở thời điếm sơ sinh nhưng giảm nhanhngay sau đó Phosphatase kiềm tăng trở lại trong suốt tuối vị thành nicn phát triển rồi giám vè bằng mứcbình thường ở người lớn vì lúc này xương ngừng phát triển.

- Bệnh lý: Nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng cao rõ rệt nhất (tăng cao gấp 5 lần trị sốtrung bình), thường gặp nhất trong bệnh ứ mật trong và ngoài gan, các bệnh về xương như bệnh Pagct (bệnhviêm xương biến dạng), bệnh còi xương Tăng ít hơn trong ưu năng tuyến cận giáp trạng, xơ gan Khôngtăng trong loãng xương trừ khi loãng xương nặng phải nằm một chỗ hoặc gãy xương Tăng cao dưới 5 lầntrị sổ trung bình ở u xương (nguyên phát và thứ phát), bệnh còi xương do thận, bệnh xương do tăng năngcận giáp nguyên phát, u gan (nguyên phát và thứ phát), viêm túy xương do nhiễm trùng, gãy xương, bệnhthâm nhiễm ở gan

Phosphatase kiềm huyết thanh thường được kiểm tra để phát hiện các trường hợp bệnh lý ở xương vàgan mà dấu hiệu lâm sàng và các xét nghiệm sinh hóa khác trên bệnh nhân không rõ ràng

1.5 Phân loại bệnh còi xưong

Bệnh còi xương không chỉ do thiếu vitamin D mà còn do nhiều nguyên nhân khác Theo những hiểu biếthiện nay về cơ chế bệnh sinh của bệnh còi xương, có thể phân loại như sau:

7.5.7 Bệnh còi xương do thiếu vitamin D (còn gọi là bệnh còi xương do dinh dưỡng) Thiểu vitamin

D do ăn uống và ánh sáng mặt trời [3], [25]

- Thể thông thường ở trẻ bú mẹ

- Thể ở trẻ sơ sinh (bẩm sinh)

- Thể muộn, thể thiếu vitamin D do rối loạn hấp thu, như các bệnh kém hấp thu (còn gọi là còi xươngđường ruột) hoặc do tắc mật

7.5.2. Bệnh còi xương kháng vitamin D

1.5.2.1 Do rói loạn chuyên hóa vitamin D tiên phát

- Còi xương kháng vitamin D giảm phospho máu có tính chất gia đình (hay bệnh đái tháo phospho) [3],[26]

+ Còi xương hạ phospho máu di truyền trội, liên quan đến nhiễm sắc thế X + Còi xương hạ phospho máu di truyền trội, liên quan đến nhiễm sắc thể thường

+ Còi xương hạ phospho máu, có tăng canxi niệu

- Còi xương phụ thuộc vitamin D [3]

+ Typ I: Do thiếu la-hydroxylaza ờ thận + Typ II: Do kháng với l,25-(OH)2-D di truyền

- Còi xương do giảm enzym phosphatase

- Còi xương hạ phospho máu kèm tăng canxi niệu và đái ra globulin trọng lượng phân tử thấp

1.5.2.2 Do rối loạn chuyển hóa vitamin D thứ phát

- Do thiếu phospho

- Do thiếu canxi

- Do dùng thuốc kháng động kinh kéo dài

- Suy thận mạn

- Bệnh lý ống thận

+ Nhiễm toan ống thận + Hội chứng Fanconi

- Còi xương hạ phospho máu phụ thuộc khối u

- Còi xương hạ phospho máu “vô căn” rải rác

1.5.3 Các bệnh còi xương do thiếu sót ở khuôn xương

- Bệnh loạn dưỡng hành xương

- Bệnh thiếu men phosphataza

- Bệnh giả thiếu men phosphataza

1.6 Bệnh còi xu'O’ng kháng vitamin D

1.6.1 Giải phẫu bệnh ¡ý

Đố khoáng hóa mô xương, canxi, phospho phải có mặt đầy đủ ở vị trí khoáng hóa Chức năng của các tếbào xương và tế bào sụn phải nguyên vẹn, khuôn hữu cơ phái đầy đũ và nồng độ các chất ức chế thấp thìquá trình khoáng hóa mới xảy ra bình thường Nếu tế bào tạo xương tiếp tục sản xuất thành phần khuônxương, mà thành phần này không được khoáng hóa đầy đủ, thì sự sản xuất khuôn xương hữu cơ cũng giảmdần

Còi xương còn biếu hiện ớ sự khoáng hóa không đầy đủ của sụn tiếp hợp ở đầu xương (sụn nối) Sụntiếp hợp tăng về độ dày, những cột tế bào sụn bị phá húy và sự xắp xếp các cột sụn có thể biến mất hoàntoàn, nhường chõ cho các tế bào sụn không cấu trúc Các mạch máu phân bố lộn xộn, vò xương mỏng đi, hệthống Havers không đều và mô xương không được canxi hóa, vùng xương xốp cũng mởng đi Tăng quátrình hủy xương và hormon PTH tăng thứ phát cũng góp phần làm các rối loạn trôn nặng nề hơn Hậu quả làlàm mất sự cứng rắn của xương, gây biến dạng xương Nếu còi xương không được điều trị, sự phát triển sụntiếp họp đầu xương bị chậm lại và chiều dài của xương dài bị giảm đi [25],

1.6.2 Đặc điêm chung của bệnh còi xương kháng vitamin D

- Bệnh có tính chất gia đình hoặc đơn phát [3],

- Nhóm bệnh còi xương kháng vitamin D thường gặp ờ những trẻ > 1 tuổi, trong khi bệnh còi xươngthiếu vitamin D thường dưới 1 tuổi Tuổi này là tuổi tập đi cùng với sự co cơ và sức nặng của cơ thể khiếncho các biến dạng xương bộc lộ rõ, đặc biệt là sự biến dạng ở các chi và cột sống [3], [25],

- Điều trị với liều lượng vitamin D thông thường không có kết quả [3]

1.6.3 Đặc điếm một số the bệnh còi xương kháng vitamin D

1.6.3.1 Còi xương hạ phospho máu có tỉnh chất gia đình (hay bệnh đái tháo phospho)

Còi xương hạ phospho máu là một dạng còi xương đặc trưng bởi nồng độ phospho máu thấp và khángđiều trị với tia cực tím hoặc vitamin D liều thông thường [3], [5],

Trong số những ưẻ còi xương dinh dưỡng kéo dài và nặng thấy rằng đa số nồng độ phospho máu thấp,đồng thời có tiền sử gia đình lặp đi lặp lại dần đến chẩn đoán bệnh còi xương có tính chất gia đình Khi điềutrị bằng vitamin D không thay đổi tình trạng bệnh ở những bệnh nhân này, thậm chí với liều cao, dần tới từcòi xương kháng vitamin D [28]

Với những tiến bộ hiện nay, sự hiểu biết về gen trong bệnh còi xương hạ phospho máu có tính chất giađình ngày càng được sáng tỏ Trong đó, còi xương hạ phospho máu di truyền trội, liên quan đến nhiễm sắcthể X là thể thường gặp nhất, chiếm khoảng 80% (do sản xuất l,25-(OH)2-D khiếm khuyết) trôn lâm sàng đãđược Albright và cộng sự mô tả 1937 [29] Winter và cộng sự tìm ra kiều di truyền trội liên quan đến nhiễmsắc thể X, sau đó đã được khắng định.

Còn 20% bệnh nhân hạ phospho máu di truyền là di truyền trội trên nhiễm sắc thê thường, còi xương hạphospho máu với tăng canxi niệu [26]

+ Bệnh sinh: về cơ chế bệnh sinh của bệnh còi xương giám phospho máu liên quan đến nhiễm sắc thổ X

còn nhiều điều chưa sáng tò Đầu tiên Albright và cộng sự cho là do rối loạn hấp thu canxi ở ruột làm giảmcanxi máu, dần đến tình trạng ưu năng cận giáp trạng và kết quả làm bài tiết PO4 niệu tăng gây giảmphospho máu Nhưng khi truyền canxi kco dài, thì không thấy rối loạn tái hấp thu PO4 ờ ống thận nữa vàđiều này khiến các tác giả cho rằng do tác dụng kìm hãm bài tiết nội tiết tố cận giáp trạng hoặc là có cơ chếtái hấp thu P04 tại ống thận phụ thuộc nồng độ canxi máu Scriver và cộng sự thấy rằng, không có hiệntượng ức chế tái hấp thu PO4 ở ống thận, trong quá trình tiêm PTH, vì vậy họ cho rằng rối loạn cơ chế táihấp thu PO4 tại ống thận là rối loạn cơ bán của bệnh lý này Bình thường khi hạ phospho máu sẽ kích thích

cơ thể tổng hợp l,25-(OH)2-D và vì thế nồng độ chất này thường tăng khi thiếu cung cấp phospho Thếnhưng trong bệnh này nồng độ

l,25- (OH)2-D trong huyết thanh lại bình thường hoặc giâm nhẹ, vậy có phái có bất thường trong

hệ thống enzym 25-OH-D l,a-hydroxylase? Như vậy, ngoài rối loạn tái hấp thu PO4 tại ổng thận, còn có rốiloạn điều hòa sự tống hợp l,25-(OH)2-D trong bệnh lý này

về mặt di truyền' Còi xương hạ phospho máu di truyền liên kết nhiễm sắc thề giới tính X được xem là một

bệnh do đột biến gen điều hòa phospho máu (PHEX), tương đồng với enzym endopeptidase trên nhiễm sắc

thể giới tính X Người ta đà định vị được gen bệnh tại nhánh ngắn của nhiễm sắc thể X tại vị trí Xp 22.1 đến

Xp 22.2 Tuy nhiên, tiến bộ lớn nhất thu được qua nghiên cứu về bệnh còi xương hạ phospho máu là xác

định được dạng đột biến gen PHEX Sự đột biến làm gcn mất chức năng, giảm giáng hóa yếu tố tăng trưởng

nguyên bào sợi 23 (FGF-23) FGF-23 ở thận có vai trò gây tăng tiết phospho và giảm hoạt động của alpha-1hydroxylasc Gcn sản xuất được biết là zinc- metallopcptidase (một loại enzym phân cắt pcptid cần có kẽm

đổ hoạt động) [30], [31] FGF-23 cần hcparin và Klotho để bám trên ống lượn gần giải phóng phospho niệu.Nồng độ FGF-23 trong máu cao gấp 65 lần ở bệnh nhân còi xương hạ phospho máu di truyền, gây tăngphospho niệu đáng kế [32],

và áp xe lợi tự phát Tuổi mọc răng và men răng ít anh hưởng Trương lực cơ giảm nhẹ, dễ bị bỏ qua ở trẻnhò với biểu hiện yếu cơ, chậm phát triển vận động Trẻ lớn có biểu hiện đau xương do loãng xương.Biến chứng: Trẻ chậm lớn và lùn là biểu hiện đáng chú ý của còi xương hạ phospho máu di truyền [33],Trong các nghiên cứu lâm sàng gần đây đặc biệt chú ý tầm vóc bệnh nhân được điều trị hormone GH đếkích thích sự tăng trưởng nền của xương dài [34], [35].

+ Cận lâm sàng

Nồng độ phospho máu giảm tùy theo lứa tuổi Triệu chứng giảm phospho trong máu có thể có từ khi trẻ

ra đời, nhưng chỉ khi có biến dạng của hệ xương mới được chú ý

Nồng độ canxi trong máu bình thường, trẻ không có biểu hiện co giật của cơn tetani do hạ canxi máu.Hoạt tính enzym phosphatase kiềm trong máu luôn luôn tăng cao, và cũng có từ rất sớm

Nồng độ PTH, 25-OH-D trong máu bình thường Nồng độ l,25-(OH)2-D máu bình thường hoặc hơi thấpkhông tương xứng ờ bệnh nhân hạ phospho máu di truyền liên kết giới tính X

Canxi niệu bình thường

Xquang xương: Thấy hình ảnh còi xương điến hình như loãng, xương dài biến dạng, thân xương dàingắn, vở xương dày Trẻ 15 tuổi trở lên, có thế gặp hiện tượng vôi hóa và xương hóa gân, dây chằng, khớp

+ Diễn biến: Bệnh còi xương kháng vitamin D nếu không được phát hiện sớm và được điều trị kịp thời có

thể có những biến chứng như: Biến dạng xương (đầu, lồng ngực, các chi ), ảnh hường đến sự phát triểnchiều cao,

phospho huyết thanh giảm và enzym phosphatase kiềm tăng, Xquang xương có hình ảnh còi xương điểnhình

1.6.3.2 Còi xương phụ thuộc Vitamin D (còi xương giả thiếu Vitamin D)

Bệnh được Prader mô tả lần đầu tiên năm 1961 do rối loạn chuyến hóa Vitamin D tiên phát, thế nàygồm 2 thề sinh hóa [3], [36], [37] rất khác nhau

* Type I: Thiếu cnzym 1 ,a-hydroxylasc

+ Lâm sàng: Bệnh rất hay gặp trên lâm sàng Nguyên nhân do thiếu hụt gcn tổng hợp enzym

l,«-hydroxylase ở thận Enzym này gồm có 3 thành phần riêng rẽ cytochrome 450, ferredoxin và ferredoxinreductase Sự đột biến gen gây nên bệnh đã được xác định nam trên nhánh dài nhiễm sắc thể 12 (12ql3.3-2ql4) Vị trí đột biến là thành phần cytochrome 450 của l,a-hydroxylase Đây là thể di truyền lặn, nhiễm sắcthể thường Bệnh cảnh lâm sàng giống còi xương thiếu Vitamin D, khởi phát bệnh sớm, nhưng có một sốkhởi phát muộn

+ Hóa sinh: Nồng độ canxi máu thấp, hoạt độ enzym phosphatase kiềm và PTH huyết thanh tăng cao,

nồng độ l,25-(OH)2-D thấp, nồng độ 25-OH-D bình thường hoặc cao

* Type II: Kháng l,25-(OH>2-D di truyền

Sự kháng l,25-(OH)2-D là một tình trạng mặc dù l,25-(OH)2-D có nồng độ bình thường hoặc cao nhưnghiệu quả của l,25-(OH)2-D không phát huy được và ở dưới mức bình thường

+ Bệnh sinh: Đây là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thế thường, hiếm gặp trên lâm sàng Nguyên nhân dođột biến gen receptor nên đã mã hóa các rcccptor thiếu hoặc bất thường ở tất cả các mô đích cùa l,25-(OH)2-

D Người ta đã phân lập được 5 thể khác nhau của kháng l,25-(OH)2-D qua nghiên cứu sự rối loạn cám thụvói 1,25- (OH)2-D ở các tế bào da

+ Bệnh cảnh lâm sàng là còi xương rất nặng kèm theo có hói tóc sớm và lan tỏa, có thể hói toàn bộ hoặcchi hói 1 phần

+ Hóa sinh: Nồng độ canxi máu giảm nặng, nồng độ l,25-(OH)2-D máu tăng

1.6.3.3 Còi xương hạ phosphate máu phụ thuộc khối u

+ Lâm sàng: Đây là một thể rất hiếm [25], [37], lần đầu được Prader và cộng sự mô tả Bệnh cành lâm

sàng biếu hiện còi xương nặng ớ trẻ em hoặc nhuyễn xương ở người lớn, có khối u Khối u có nguồn gốc từtrung mô, khu trú ở xương hay phần mềm, có thể là u máu, u mạch máu, u xơ, u tế bào khống lồ, u sụn, udây thần kinh Các khối u tiến triển chậm và thường lành tính Kích thước khối u có thế rất bé, nên nhiềukhi không phát hiện được trong một thời gian dài

+ Hỏa sinh: Phospho máu giảm nặng, canxi máu và canxi niệu binh thường Nồng độ 25-OH-D và PTH

trong máu bình thường, nồng độ l,25-(OH)2-D rất thấp

Bệnh khởi tự nhiên vài tháng sau khi cắt bỏ khối u Điều này chứng tỏ khối u đã bài tiết ra chất ức chếtái hấp thu PƠ4 ở ống thận và ức chế enzym 1 ,a-hydroxylase ở thận Do vậy cần khám lâm sàng toàn diện,nghĩ đến khối u khi thấy còi xương muộn, hạ phospho máu không có tính chất gia đình

1.6.4 Điều trị một số thế bệnh còi xương kháng vitamin D

1.6.4.1 Điều trị bệnh còi xương hạ phosphate máu có tỉnh chất gia đình

Điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D là lâu dài Trẻ phải được theo dõi định kỳ để kiểm tra sự thayđổi của các xét nghiệm sinh hóa, sự biến đổi cùa xquang và đánh giá sự phát triển thể chất cũng như tinhthần Mục tiêu điều trị của một vài tuần đầu tiên là làm giảm triệu chứng đau xương, sau 6 tháng đến 12tháng điều trị nồng độ phosphatase kiềm trờ về nồng độ bình thường, sau 1 năm mới có sự thay đổi về pháttriển của thể chất và sau 3-4 năm chiều cao mới có thế tăng ổn định [21], [38],

- Thuốc: 1,25-(OH)2-D và phospho nguycn tố đang được sử dụng rộng rãi [21 ] Trẻ < 2 tuổi: Phospho

nguyên tố 1-1,5 g/ngày chia đều4-6h/lần (uống)l,25- (OI-Ị)2-D: 0,25 - 0,5 mcg/ngày chia 2 lần/ngày

Hoặc l,a-OH-D 0,5 - 1 mcg/ ngày chia 2 lần/ngày

Tré > 2 tuồi và trẻ lớn: Phospho nguyên tố 2-3 g/ngày chia 4-6h/lần

l,25- (OH)2-D 0,5mcg-2 mcg/ngày chia 2 lần/ngày

Suốt thời gian điều trị cần duy trì l,25-(OH)2-D trong liều khuyến cáo đế duy trì canxi máu và phosphotrong giới hạn cho phép Theo dõi những chi số này hàng tuần trong 2-3 tháng đầu của điều trị Theo dõi sựbài tiết canxi và phospho qua nước tiểu cũng rất cần thiết

Điều trị còi xương hạ phospho máu có thể điều trị ngoại trú, dù vậy nồng độ canxi phải được theo dõilâu dài và cấn thận.

Ở bệnh nhân được điều trị, xét nghiệm siêu âm thận định kì là quan trọng đê theo dõi sự tiến triển cùabệnh thận nhiễm canxi Theo dõi ti lệ canxi/creatinine nước tiểu cũng rất quan trọng Tỉ lệ hơn 0,25:1 đòihỏi phải giảm liều vitamin D đồ tránh biến chứng bệnh thận nhiễm canxi Nên hội chẩn với chuyên gia thận

để điều trị bất kì bệnh nhân nào có tổn thương thận

- Điều trị ngoại khoa, nắn chỉnh

+ Nắn chinh: Sử dụng các loại nẹp hạn chế biến dạng xương dài

+ Phẫu thuật cắt xương: Những ưẻ chẩn đoán muộn hoặc điều trị ban đầu không phù hợp để lại di chứngbiến dạng xương rõ có thể phẫu thuật cắt xương

- Growth hormone (GH): Hiện nay, đã có một số thử nghiệm lâm sàng đưa GH vào điều trị Liệu pháp

này cho thấy chiều cao được cải thiện, cải thiện phospho máu và 1,25-dihydroxyvitamin D, chức năng tuyếncận giáp bình thường đặc biệt kill dùng GH với l,25-(OH)2-D, phospho vô cơ Tuy nhiên liệu pháp điều trị

GH có thể làm nặng thêm các dị tật xương có từ trước [35], [40], [41],

1.6.4.2 Điều trị bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D

- Typ I: Ớ bệnh nhân có hạ canxi máu cho uống canxi nguyên tố 0,5 - lg/ngày phối hợp với vitamin D.Giảm liều khi tổn thương xương đã hồi phục hoàn toàn Bắt buộc phái theo dõi nồng độ canxi, PTH trongmáu, theo dõi canxi niệu, đo huyết áp và khám phát hiện đục thúy tinh thế trong quá trình điều trị [39],

- Typ II: Điều trị: Do kháng l,25-(OH)2-D di truyền Thể này thường đáp ứng liêu cao vitamin D, tùy

mức độ nặng của bệnh đê bô xung canxi hay không Bảng 1.1 Phân loại độ nặng của bệnh và liều dùng các thuốc điều trị

1.6.4.3 Điểu trị bệnh còi xương hạ phosphate máu phụ thuộc khối u

Phối hợp vitamin D với PO4 như bệnh còi xương hạ phospho máu có tính chất gia đình

1.6.5 Ket quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D

- Nếu trẻ được phát hiện sớm, điều trị kịp thời, theo dõi định kỳ và tuân thủ điều trị tốt thì:

+ Các chỉ số sinh hóa sẽ nằm trong giới hạn bình thường + Biến dạng xương sẽ giảm hoặc hết

+ Tình trạng dinh dưỡng (cân nặng, chiều cao) sẽ được cải thiện + Đảm bảo chất lượng cuộc sống + Cácchỉ số sinh hóa vẫn bị rối loạn + Biến dạng xương còn, thậm chí nặng hơn

- 25-OH-D

0,5 5mg 30 300mcg

-Tăng cung cấp 25- Dchò hydroxyl hóa vi trí

Tăng l,25(OH)2D trongmáu để làm tăng hấp thu

+ Tình trạng dinh dưỡng (cân nặng, chiều cao) thấp- Ngược lại, nếu bệnh được phát hiện muộn, không theo dõi định kỳ, không tuân thủ điều trị thì:

+ Đặc biệt trẻ khó hòa nhập cộng đồng

Chương 2

ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu

2.1 Đối tưọng nghiên cứu

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là còi xương kháng Vitamin D tại khoa Nội tiết - Di truyền - Chuyển hoá bệnh viện Nhi Trung ương

2.1.2 Tiêu chuân chân đoán

2.1.2.1 Tiêu chuẩn chân đoán còi xương kháng Vitamin D Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh còi xương kháng Vitamin D [3]:

- Có biêu hiện lâm sàng và cận lâm sàng bệnh còi xương đang tiên triên + Lâm sàng có biến dạngxương chi, lồng ngực, cột sống

+ Cận lâm sàng: Phosphatase kiềm tăng

Xquang xương: Hình ảnh còi xương (loãng xương, mất chất vôi, biến dạng các thân xương )

- Đã được điều trị bang Vitamin D liều thông thường không kết quả

2.1.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Loại trừ các bệnh còi xương phụ thuộc Vitamin D thứ phát như:

- Do suy thận mạn (loạn dưỡng xương do thận)

- Hội chứng Fanconi (mất phospho qua thận)

- Toan ống thận

- Bệnh lý gan mật (bệnh lý nhu mô gan, ứ mật )

- Dùng thuốc kháng động kinh kéo dài

- Còi xương thiếu Vitamin D

- Thời gian nghicn cứu: Từ 9/ 2005 -9/2015

2.3 Biến số và chí số nghiên cứu

nghĩa/phân loại

Phương pháp thu thập

Mục tiêu 1

1 Tuồi Định lượng Tuổi tính theo tháng

- Tham khảo hồ sơbệnh án

3 Cân nặng Định lượng Cân nặng/tuôi

- Tham khảo hồ sơbệnh án

- Cân

4 Chiều cao Định lượng Cân nặng/chiều cao

- Tham khảo hồ sơbệnh án

-Đo

Định danh (SDDthế: nhẹ cân, nhẹ cânnặng, thấp còi và thấpcòi nặng)

Phân loại của WHO

- Tham kháo hồ sơbệnh án

- Tham khảo hồ sơbệnh án

- Thăm khám

8

Tiền sử phát triển VĐ,nuôi dưỡng, bệnh tật, gia đìnhĐịnh tính

- Tham kháo hồ sơbệnh án

- Phóng vấn

9

Nồng độ phospho máu,ALP máu, calci- vitamin D-PTH máu

2.4 Phưong pháp nghiên cứu

- Đe tài được thực hiện theo phương pháp nghiên cứu mô tả hàng loạt ca bệnh

- Mỗi bệnh nhân đều được hói tiền sử, bệnh sử, khám một cách toàn diện, làm xét nghiệm trên cùngmột phòng xét nghiệm và được theo dõi bởi một mẫu hồ sơ thống nhất

Hỏi trực tiếp người chăm sóc trẻ + Khai thác kỹ tiền sứ bán thân:

• Tiền sử sản khoa: Con so hay con dạ, cân nặng lúc sinh

• Tiền sử dinh dường: Bú mẹ hoàn toàn, không được bú sữa mẹ hay ăn nhân tạo, ăn dặm, ăn hồn hợp.

• Tiền sử phát triển tinh thần, vận động: Bình thường hay chậm hơn tuổi thực cúa bệnh nhân.

+ Tiền sứ gia đình: Trong gia đình có ai mắc bệnh như bệnh nhân không?

- Lý do đưa trẻ đi khám bệnh: Trẻ có biều hiện chậm phát triển vận động, hạn chế vận động, biến dạngxương

- Bệnh sử: Thời gian phát hiện bệnh, bệnh biểu hiện như thế nào? Mức độ của các triệu chứng? như:thóp rộng, bướu trán, bướu đỉnh, biến đồi lồng ngực: hình ngực gà, rãnh Philatop harrison, chân cong hìnhchữ X, chừ o, vòng cổ tay, vòng cổ chân, cột sống gù vẹo

Đã được chẩn đoán và điều trị bằng thuốc gì? Thời gian và sự tuân thủ điều trị như thế nào?

1 Kết quá điều trị bệnh Định tínhTheo các mức độ (Tốt,

đỡ, không thay đối)

- Tham kháo hồ sơbệnh án

- Thăm khám, xétnghiệm, Xquang

2 Tuổi diều trị Định lượng Tuổi tính theo tháng

- Tham khảo hồ sơbệnh án

- Phỏng vấn

Mục tiêu 2

3 Thời gian theo dõi điều trịĐịnh lượng Tính theo tháng

- Tham kháo hô sơbệnh án

- Phóng vấn

4 Sự tuân thú điều trị Định tínhCó hay không -Phòng vấn

5 Mức độ thay đồi triệuchứng lâm sàng Định tính

- Tham kháo hồ sơbệnh án

2.4.2 Khám bệnh

- Tuổi: Theo quy định của WHO, cách tính tuổi được quy về tháng có chuyển đối thống nhất ngày sinh

của trỏ theo dương lịch Trường hợp bố mẹ không nhớ hoặc nhớ không chính xác ngày sinh của con thì dựavào giấy khai sinh

Tính tuổi theo thảng:

+ Kẻ từ khi sinh tới 29 ngày được coi là 0 tháng tuổi

+ Ke từ ngày tròn 1 tháng đến trước ngày tròn 2 tháng (30 ngày đến 59 ngày) được coi là 1 tháng tuổi.+ Tương tự như vậy, kể từ ngày tròn 12 tháng đến 12 tháng 29 ngày vẫn được coi là 1 tuổi

- Đo chiều cao:

+ Đo chiều cao trẻ dưới 24 tháng tuổi: Bằng thước đo nằm của trẻ Thước đo nằm là một bàn đo bằng gồ phẳng,

nhằn, mặt bàn có gắn một thước dây và điểm 0 trùng với mcp bàn, móp đầu bàn có một tấm gồ chắn ngang,cuối bàn một miếng gồ (kích thước 20x30cm) di động đề xác định chiều dài của trẻ

Cách đo: Đặt trẻ nằm ngửa lên bàn sao cho đầu trẻ chạm vào tấm gồ đầu bàn, một người dùng 2 tay úpvào 2 tai của trẻ, hai tay trẻ duỗi thắng một cách thoái mái, hướng nhìn của trẻ phải vuông góc với nên, saocho đê châm và bả vai nằm thăng trên mặt bàn Người đo ấn đầu gối trẻ xuống đế chân trẻ duỗi thắng, mộttay kéo tấm gồ gắn sẵn ờ cuối bàn sát gan bàn chân trẻ Kết quả là giao tuyến giữa tấm gỗ và mặt bàn làchiều dài của trẻ Kết quá đo chiều cao được đo bằng centimet (cm), với một số lẻ (ví dụ: 75,5cm)

+ Đo chiều cao trẻ từ 24 tháng tuổi

Dùng một thước dây dán sát vào tường, thước dây đặt vuông góc với mặt đất và vạch 0 chạm tới mặtđất

Cách đo: Trẻ đi chân không, tháo bỏ giày dép, cặp tóc hay thứ gì trên đầu làm ảnh hướng đến đo chiềucao của trẻ Trẻ đúng thang quay lưng vào tường, mắt nhìn thẳng Các mốc: Chấm, bả vai, mông, gót chânchạm sát vào mặt tường Hai tay buông thõng xuống hai bên mình Dùng một tấm gồ phang (kích thước 20

X 30 cm) đặt vuông góc với mặt tường và vừa chạm tới đỉnh đầu của trẻ Kết quả giao tuyến giữa tấm gồ

và mặt tường cắt thước dây tại vạch tương ứng là chiều cao của trẻ Ket quả đo chiều cao được đo bằngccntimct (cm), với một số lẻ (ví dụ: 75,5cm)

- Cân trọng lượng cơ thê:

+ Cân trẻ dưới 24 tháng tuổi

VCân bằng cân điện tử

Vị trí đặt cân: Đặt cân trên bề mặt cứng và phẳng (nền gỗ, xi măng, gạch men hoặc đất nện) Nền đấtmềm hoặc thám hoặc không bàng phẳng có thể dần đến sai số khi cân

Cần kiểm tra cân trước khi cân đè đảm bảo chính xác

Thao tác chính xác, đọc kết quả và kết quả được tính bàng kg với một chữ số thập phân

VCân bằng cân lòng máng

Vị trí đặt cân: Giống với cân điện tử

Cần kiểm tra cân trước khi cân đổ đảm báo chính xác

Thao tác chính xác, đọc kết quá và kết quá được tính bằng kg với một chừ sổ thập phân

+ Cân trẻ từ 24 tháng tuổi

Tiến hành cân như đổi với người lớn, đối với trẻ quấy khóc có thể tiến hành cân theo cách cân trẻ dưới

24 tháng

- Phân loại tình trạng dinh dưỡng dựa vào thang phân loại của WHO (2006)144/

+ Chi so cân nặng theo tuổi với Zscore

< -3SD: Trẻ SDD thế nhẹ cân nặng

< -2SD: Trẻ SDD thể nhẹ cân

-2SD < Zscore < 2SD: Trẻ binh thường

+ Chì sổ chiều cao theo tuôi với Zscore

< -3SD: Trẻ SDD thể thấp còi nặng

< -2SD: Trẻ SDD thể thấp còi

-2SD < Zscore < 2SD: Trẻ bình thường

- Đánh giá các dấu hiệu biến dạng xương trên lâm sàng

+ Biến dạng xương sọ: Thóp rộng, bướu trán, bướu đỉnh - chẩm

+ Biến dạng xương lồng ngực: Lồng ngực hình ức gà, hình chuông chuồi hạt sườn, rãnh Philatop harison

+ Cột sống cong vẹo

+ Chi cong hình chừ X, chừ o, vòng cổ tay, cổ chân

+ Xương chậu méo lệch

+ Tổn thương men răng: Răng vàng, xỉn, mọc lộn xộn

+ Cơ teo nhẽo hoặc bình thường, trương lực cơ giảm hoặc bình thường

- Đánh giá chức năng vận động của trẻ: Dựa vào vận động thô [1]

• Với trẻ > 2 tuổi: Trẻ đã biết đi

Ncu trẻ đi lại, chạy nhảy bình thường: Đánh giá là vận động binh thường

Ncu trẻ đi yếu, phải vịn hoặc lần tường, đi lại chóng mỏi: Đánh giá chức năng vận động là yếu

Nếu trẻ chỉ ngồi hoặc nằm một chồ: Đánh giá chức năng là không đi lại được

• Với trẻ < 2 tuổi: Trẻ chưa biết đi

Nếu sự phát triến vận động phù hợp theo lứa tuồi: Đánh giá là chức năng vận động bình thường.Nếu sự phát triển vận động của trẻ chậm hơn so vói tuổi: Đánh giá là chức năng vận động kém

- Khúm toàn diện trẻ: Nhằm phát hiện các bệnh lý kèm theo như bệnh viêm phổi, tiêu chảy và để loại trừ

các bệnh thực thể khác

- Đảnh giá về ton thương xương bằng chụp Xquang xương

+ Chụp tuổi xương: Đánh giá tuổi xương theo Greulich và Pyle - 1959, chụp các thân xương dài (lấy cá

khớp gối và khớp háng), so sánh với trẻ bình thường

+ Chụp Xquang tim phổi: Đánh giá các bệnh lý như viêm phổi, viêm phế quản hoặc các bất thường về xương lồng ngực

- Các xét nghiệm hoá sinh được làm tại khoa hỏa sinh bệnh viện Nhi trung ương

+ Nồng độ canxi máu toàn phần làm bàng phương pháp so màu dùng O-cresolphalein - conylexone.

+ Nồng độ phospho máu làm theo phương pháp Molybdat

+ Nồng độ phosphatase kiềm trong máu làm theo kỹ thuật định lượng Bessey, Lowry, Broek

Các xét nghiêm trên đều được làm trên máy phân tích tự động (Epress plus) cùa hãng CIBA Corning USA

-+ Định lượng nồng độ vitamin D3(25-OH) và PTH trong máu trên hệ thống máy phân tích miễn dịchCobase 601 của Hãng Roche Diagnostics - Thụy Sỹ tại khoa Hóa sinh bệnh viện Nhi Trung ương

*** Các giá trị được xem là bình thường [45]:

Canxi ion hóa: 1,0-1,3 mmol/L

• Vitamin D: 20-100 ng/mL hoặc 50-250 nmol/L

• PTH: 11-79 ng/L hoặc 1,17-8,37 pmol/L

Ngoài các giá trị bình thường như trên là các giá trị thấp hoặc cao

- Thuốc điểu trị

Điều trị bằng l,25-(OH)2-D (Calcitriol, Rocaltrol, Meditrol) viên 0,25mcg:

Trẻ < 2 tuổi: 0,25 - 0,5 mcg/ngày, chia 2 lần/ngày

Trê > 2 tuổi và trẻ lớn: 0,5 - 2 mcg/ngày, chia 2 lần/ngày

Có thể phối hợp hoặc không phối hợp với phospho nguyên tố: 1 -3 g/ngày

- Nắn chỉnh: Bằng nẹp nhàm hạn chế cong các chi

- Đánh giá sự tuân thủ điều trị

+ Điều trị liên tục: Bệnh nhân được uống thuốc đúng theo đơn đã được hướng dẫn.

+ Điều trị không liên tục: uống thuốc không theo đơn đã được hướng dẫn, có ngày uổng ngày không.+ Bò điều trị: Bệnh nhân có uống thuốc được một đợt hoặc vài đợt nhưng sau đó bỏ điều trị thuốc liêntục từ 3 tháng trở lên

- Theo dõi dấu hiệu ngộ dộc vitamin D

Như trẻ mệt mòi, chán ăn, nhức đầu, buồn nôn, chậm tăng cân Nặng hơn có thể bị tiêu cháy, sốt, mấtnước, đái nhiều, canxi huyết tăng, canxi niệu tăng, thậm chí còn khiến mắt bị bệnh (đó là hiện tượng viêmgiác mạc hỉnh giải băng ờ trẻ em )

- Đánh giá kết quả điều trị

Có 3 mức độ căn cứ vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng dựa trên tuổi và thời gian điều trị:

+ Tốt:

• Het hoặc giảm các triệu chứng lâm sàng (biến dạng xương giảm, vận động của trẻ khá hơn, phát triển

cân nặng, chiều cao tương đối tốt so với tuổi )

• Phosphatase kiềm: Bình thường.

• X-quang xương: Không còn dấu hiệu loãng xương, biến đổi xương.

+ Đờ:

• Giảm các triệu chứng lâm sàng, biến dạng xương.

• Các xét nghiệm sinh hóa: Có thay đổi tốt lên nhưng chưa trở về bình thường, đặc biệt phosphatase

kiềm

• Xquang xương: Còn dấu hiệu còi xương đang hồi phục

+ Không thay đổi:

• Triệu chứng lâm sàng không đỡ

• Các xét nghiệm sinh hóa: Không thay đối

• Xquang xương: Còn biểu hiện còi xương và biển dạng xương rõ.

2.5 Xử lý số liệu

- Sử dụng thuật toán thống kc y học bằng phần mồm SPSS 16.0

- Nhập số liệu bàng phần mềm Epidata 3.0

• Khía cạnh đạo đức của đề tài

Nghiên cứu chỉ nhằm bảo vệ và nâng cao sức khỏe cho trẻ em, không nhằm một mục đích nào khác.Lựa chọn trẻ tham gia nghiên cứu là đựa trên sự chấp thuận của cha mẹ hoặc người thân trong gia đình củatrẻ tham gia nghiên cứu Các đối tượng được quyền từ chối không tham gia nghiên cứu hoặc ngừng ở bất cứgiai đoạn nào của nghiên cứu số liệu liên quan đến đối tượng nghiên cứu được lưu giữ bảo mật Các số liệuthu được đều được kiềm tra lại ở nhiều khâu để đàm bảo tính chính xác

13-24 tháng 25-36 tháng 37-48 tháng >48 tháng Tuôi

3.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh còi xương kháng vitamin D

Biếu dồ 3.1 Phân bo bệnh nhân theo nhóm tuổi Nhận xét:

Nhóm tuổi chẩn đoán được bệnh còi xương kháng vitamin D nhiều nhất là nhóm tuôi > 48 tháng chiếm40,2%, tiếp theo là nhóm tuôi 13-24 tháng chiếm 30,5%, thấp nhất là nhóm tuổi 37-48 tháng

Biếu dồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới Nhận xét:

Nam mắc bệnh chiếm tỷ lệ 53,7% và nữ 46,3% Tỷ lệ mắc bệnh nam/nừ = 1,2/1

Biếu đồ 3.3 Phân bổ bệnh nhân vào nhập viện theo tháng trong năm Nhận xét:

Trẻ vào nhập viện ở hầu hết các tháng trong năm, nhưng nhiều hơn vào các tháng mùa hè (6, 7, 8)