Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và kết quả điều trị bệnh ho gà ở trẻ em

Biểu hiện lâm sàng bệnh ho gà khác nhau theo tuổi, đặc biệt, ở trẻ nhỏ bệnh thường không điển hình và có tiến triển nặng; hơn nữa, do có tiêm phòng nên bệnh cảnh lâm sàng của ho gà cũng

Lêi c¶m ¬n

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, cơ quan, gia đình và các bạn bè, đồng nghiệp

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Phó Giáo sư -

Tiến sĩ Phạm Nhật An người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, truyền đạt cho tôi kiến thức và kinh nghiệm chuyên môn, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Với tất cả tấm lòng kính trọng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới các Giáo

sư, Phó giáo sư, Tiến sĩ trong hội đồng thông qua đề cương và hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp Các thầy cô đã cho tôi nhiều chỉ dẫn quý báu và đầy kinh nghiệm để đề tài đi tới đích

Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:

- Các Thầy Cô Bộ môn Nhi Trường Đại học y Hà nội Các Thầy cô đã nhiệt tình dạy bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn

- Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Thư viện và các phòng ban Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để tôi học tập

- Ban lãnh đạo, tập thể bác sĩ, điều dưỡng khoa Truyền nhiễm Bệnh viện Nhi Trung ương, nơi tôi công tác và học tập đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn

- Ban Giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, Khoa sinh học phân tử, Khoa vi sinh, Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án, Thư viện và các khoa phòng Bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu

và hoàn thành luận văn

- Những bệnh nhân và người nhà bệnh nhân, đã giúp tôi thực hiện nghiên cứu và cung cấp số liệu để tôi hoàn thành luận văn

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những tình cảm, lời động viên, những hy

sinh của gia đình dành cho tôi trong suốt thời gian tôi học tập và nghiên cứu

Hà Nội, ngày 27 tháng 10 năm 2014

Tác giả

Đỗ Thị Thúy Nga

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, tất cả những số liệu do chính tôi thu thập và kết quả trong luận văn này là trung thực và chưa có ai công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu nào khác

Tôi xin đảm bảo tính khách quan, trung thực của các số liệu và kết quả

xử lý số liệu trong nghiên cứu này

Hà Nội, ngày 27 tháng 10 năm 2014

Tác giả luận văn

Đỗ Thị Thúy Nga

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Lịch sử bệnh ho gà 3

1.2 Căn nguyên 3

1.2.1 Vi khuẩn ho gà 4

1.2.2 Độc lực vi khuẩn 4

1.3 Dịch tễ học 5

1.3.1 Tình hình bệnh ho gà 5

1.3.2 Người cảm thụ 7

1.3.3 Nguồn lây bệnh 8

1.3.4 Đường lây truyền 9

1.3.5 Miễn dịch 9

1.4 Cơ chế bệnh sinh 11

1.5 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán 14

1.5.1 Triệu chứng lâm sàng 14

1.5.2 Cận lâm sàng 18

1.5.3 Chẩn đoán 20

1.5.4 Chẩn đoán phân biệt 23

1.6 Biến chứng 23

1.7 Điều trị 25

1.7.1 Điều trị hỗ trợ 25

1.7.2 Kháng sinh 26

1.7.3 Một số thử nghiệm điều trị khác 29

1.8 Phòng bệnh 29

1.8.1 Cách ly 29

1.8.2 Phòng bệnh cho người thân và những người tiếp xúc khác 30

1.8.3 Tiêm phòng 31

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Đối tượng nghiên cứu 33

2.2 Phương pháp nghiên cứu 34

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 34

2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 34

2.2.3 Nội dung nghiên cứu: 34

2.3 Các biến số nghiên cứu 35

2.3.1 Dịch tễ: 35

2.3.2 Lâm sàng 36

2.3.3 Biến chứng 37

2.3.4 Cận lâm sàng 38

2.3.5 Kết quả điều trị 38

2.4 Kỹ thuật xét nghiệm 40

2.4.1 Xét nghiệm Real time –PCR ho gà 40

2.4.2 Các xét nghiệm vi sinh khác 41

2.4.3 Xét nghiệm huyết học, sinh hóa máu 41

2.4.4 Chẩn đoán hình ảnh 42

2.5 Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 42

2.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán biến chứng viêm phế quản phổi 42

2.5.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán suy hô hấp 42

2.5.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán biến chứng viêm não 42

2.5.4 Tiêu chuẩn tăng bạch cầu theo tuổi 43

2.6 Quy trình thu thập số liệu và khống chế sai số 43

2.6.1 Quy trình thu thập số liệu 43

2.6.2 Khống chế sai số: 43

2.6.3 Quản lý và phân tích số liệu 44

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 44

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 Một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh ho gà 45

3.1.1 Đặc điểm dịch tễ 45

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 48

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 53

3.2 Kết quả điều trị 59

3.2.1 Kết quả ra viện 59

3.2.2 Thời gian nằm viện 60

3.2.3 Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị 61

Chương 4: BÀN LUẬN 66

4.1 Một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng 66

4.1.1 Đặc điểm dịch tễ 66

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 67

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 70

4.2 Kết quả điều trị 74

4.2.1 Tình trạng khi ra viện 74

4.2.2 Thời gian nằm viện 75

4.2.3 Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị 75

KẾT LUẬN 79

KIẾN NGHỊ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

CDC: Centers for Disease Control and Prevention

(Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh) DFA: Direct fluorescent antibody

(Phản ứng kháng thể huỳnh quang trực tiếp) DtaP/ Tdap Diphtheria, Tetanus, acellular Pertussis vaccine

(Vắc xin Bạch hầu, uốn ván, ho gà vô bào) DTP Diphtheria, Tetanus, Pertussis vaccine

(Vắc xin Bạch hầu, uốn ván, ho gà toàn bào) ELISA: Enzym – Linked Immunosorbent - Assay

(Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết Enzyme) PCR: Polymerase chain reaction

(Phản ứng khuếch đại chuỗi)

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Vi khuẩn Bordetella 4

Hình 1.2: Cấu trúc của vi khuẩn Bordetella pertussis 5

Hình 1.3: Cơ chế bệnh sinh của ho gà 11

Hình 1.4: Triệu chứng và biến chứng của bệnh ho gà theo các giai đoạn bệnh 15

Hình 2.1: Mô hình định lượng tín hiệu huỳnh quang 41

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Vai trò các thành phần của B pertussis trong bệnh sinh và miễn dịch 13

Bảng 1.2: Đánh giá mức độ nặng của cơn ho gà 17

Bảng 1.3: Khuyến cáo sử dụng kháng sinh cho điều trị và dự phòng sau phơi nhiễm ho gà 28

Bảng 1.4: Thành phần kháng nguyên độc tố bạch hầu, uốn ván và ho gà vô bào trong các loại vaccine (liều 0.5 ml) 32

Bảng 2.1: Giá trị bạch cầu bình thường ở trẻ em 43

Bảng 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi 45

Bảng 3.2: Thời gian nhập viện 48

Bảng 3.3: Các biểu hiện lâm sàng của bệnh ho gà 49

Bảng 3.4: Các biểu hiện lâm sàng của bệnh ho gà theo các nhóm tuổi 50

Bảng 3.5: So sánh một số biến chứng khác giữa nhóm ho gà dương tính và nhóm ho gà âm tính 53

Bảng 3.6: Số lượng bạch cầu và bạch cầu lympho trung bình theo mức độ nặng của bệnh 54

Bảng 3.7: Số lượng tiểu cầu trung bình theo mức độ nặng của bệnh 56

Bảng 3.8: So sánh kết quả ra viện giữa nhóm ho gà dương tính và nhóm ho gà âm tính 59

Bảng 3.9: So sánh thời gian nằm viện trung bình giữa nhóm ho gà dương tính với nhóm ho gà âm tính 60

Bảng 3.10: So sánh kết quả điều trị giữa các nhóm tuổi 61

Bảng 3.11: Kết quả điều trị theo tình trạng sản khoa 61

Bảng 3.12: Kết quả điều trị theo cân nặng lúc sinh 62

Bảng 3.13: Kết quả điều trị theo tình trạng tiêm phòng 62

Bảng 3.14: Kết quả điều trị theo thời gian nhập viện 63

Bảng 3.15: Kết quả điều trị theo mức độ nặng của bệnh 63

Bảng 3.16: Kết quả điều trị theo biến chứng viêm phế quản phổi 63

Bảng 3.17: Kết quả điều trị theo sự tăng bạch cầu và bạch cầu Lympho 64

Bảng 3.18: So sánh kết quả điều trị giữa nhóm có đồng nhiễm và 65

không đồng nhiễm căn nguyên khác 65

Bảng 4.1: Tỷ lệ tử vong và thời gian nằm viện theo Cortese 76

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ DPT3 và tỷ lệ mắc ho gà tại Việt Nam 7

Biểu đồ 1.2: Tỷ lệ mắc ho gà ở trẻ nhũ nhi tại Hoa Kỳ 8

Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ đẻ non 46

Biểu đồ 3.2: Cân nặng khi sinh 46

Biểu đồ 3.3: Tình trạng mắc bệnh và tiêm phòng ho gà theo tuổi 47

Biểu đồ 3.4: Phân bố theo thời gian mắc bệnh trong năm 48

Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ bệnh nặng theo thời gian nhập viện 49

Biểu đồ 3.6: Mức độ nặng của bệnh 51

Biểu đồ 3.7: Một số biến chứng 52

Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ gặp biến chứng viêm phế quản phổi và suy hô hấp giữa nhóm ho gà dương tính và nhóm ho gà âm tính 52

Biểu đồ 3.9: So sánh tỷ lệ tăng số lượng bạch cầu và bạch cầu lympho giữa hai nhóm ho gà dương tính và ho gà âm tính 53

Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ tăng số lượng bạch cầu và bạch cầu Lymphotheo mức độ nặng của bệnh 54

Biểu đồ 3.11: Sự thay đổi bạch cầu và bạch cầu lympho theo thời gian bệnh 55 Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ tăng số lượng tiểu cầu giữa hai nhóm ho gà dương tính và nhóm ho gà âm tính 56

Biểu đồ 3.13: Thời gian làm xét nghiệm PCR ho gà giữa hai nhóm 57

Biểu đồ 3.14: Tỷ lệ đồng nhiễm các căn nguyên khác 57

Biểu đồ 3.15: Tỷ lệ đồng nhiễm theo mức độ nặng của bệnh 58

Biểu đồ 3.16: Tình trạng của trẻ khi xuất viện 59

Biểu đồ 3.17: Thời gian nằm viện 60

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ho gà là bệnh nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính, có khả năng lây nhiễm cao Mặc dù đã được dự phòng bằng vắc xin nhưng bệnh vẫn chưa hoàn toàn được kiểm soát và có thể gây tử vong, đặc biệt với trẻ nhỏ

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), ước tính trên toàn thế giới có khoảng 50 triệu ca mắc và 300.000 ca tử vong mỗi năm Ở các nước đang phát triển tỉ lệ tử vong do ho gà ở trẻ nhũ nhi được ước tính khoảng 4% [1] Trong những năm gần đây, các vụ dịch ho gà lẻ tẻ vẫn liên tục xảy ra ở nhiều nước, kể cả các nước phát triển có tỷ lệ tiêm phòng cao, như vụ dịch ở Washington năm 2012 có 2520 ca mắc (37.5 ca/100.000 dân), tăng 1.3 lần so với số liệu cùng thời điểm năm 2011 [2]; dịch bệnh ở California năm 2010 với khoảng 9000 ca mắc, 809 ca nhập viện, và 10 ca tử vong là vụ dịch ho gà lớn nhất trong hơn 60 năm tại khu vực này [3]; năm 2009 tại Ba Lan báo cáo

có 2390 ca mắc, tỷ lệ mắc là 6.3/100.000 dân, trong đó có 1079 ca (45%) phải nhập viện [4]; nghiên cứu về dịch ho gà tại phía bắc Bồ Đào Nha từ 2000-

2006 cho thấy tỷ lệ nhập viện trung bình hàng năm ở trẻ dưới 1 tuổi là 114/100.000 trẻ, tỷ lệ tử vong là 0.3% [5]

Ở Việt Nam, sau khi có chương trình tiêm chủng mở rộng (TCMR), phổ cập ba liều vắc xin cơ bản bạch hầu - uốn ván - ho gà (DTP) cho trẻ dưới 1 tuổi từ đầu những năm 1980 thì tỷ lệ mắc và tử vong do ho gà ở trẻ em giảm đáng kể từ 75.5/100.000 dân trong những năm 1984-1986, xuống 7.5/100.000 dân vào những năm 1991-1995 [6], và còn 0.32/100.000 dân trong 5 năm 2008-2012 [7]

Biểu hiện lâm sàng bệnh ho gà khác nhau theo tuổi, đặc biệt, ở trẻ nhỏ bệnh thường không điển hình và có tiến triển nặng; hơn nữa, do có tiêm phòng nên bệnh cảnh lâm sàng của ho gà cũng có nhiều thay đổi nên cần có các xét nghiệm để hỗ trợ chẩn đoán bệnh Trên thế giới, các xét nghiệm chẩn

đoán ho gà như nuôi cấy, huyết thanh chẩn đoán (ELISA), và kỹ thuật khuếch đại chuỗi (PCR) đã được ứng dụng trong nhiều năm giúp hỗ trợ chẩn đoán bệnh ho gà Tuy nhiên, tại Việt Nam việc ứng dụng các xét nghiệm này còn hạn chế, do đó có rất ít các nghiên cứu lâm sàng về bệnh ho gà được thực hiện Việc chẩn đoán sớm bệnh ho gà giúp sớm có điều trị đặc hiệu và tiên lượng bệnh tốt làm tăng hiệu quả điều trị, hạn chế nguy cơ tử vong và giảm lây nhiễm bệnh cho cộng đồng Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh ho gà trẻ em tại bệnh viện Nhi Trung ương

2 Nhận xét kết quả điều trị bệnh ho gà trẻ em tại bệnh viện Nhi Trung ương

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử bệnh ho gà

Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), ho gà là bệnh nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính, bệnh được mô tả từ những năm 1500 với những vụ dịch nhỏ đầu tiên được mô tả ở Châu Âu vào những năm 1600 [8] Sydenham lần đầu tiên

sử dụng thuật ngữ “pertussis” (ho dữ dội) vào năm 1670 Tính chất ho cơn dữ dội khó ngắt và kéo dài trong bệnh ho gà được dùng để đặt tên cho bệnh này

trong các ngôn ngữ khác nhau: tos ferina (ho như gà) và tosse canina (ho như chó sủa) trong tiếng Tây Ban Nha và tiếng Ý, chincough (ho hổn hển) trong tiếng Anh cổ, coq luche (gà gáy) trong tiếng Pháp, và “ho 100 ngày” trong

tiếng Trung Quốc

1.2 Căn nguyên

Bordetella pertussis là nguyên nhân chính gây dịch bệnh ho gà và các

đợt bệnh ho gà lẻ tẻ Trực khuẩn ho gà lần đầu tiên được phân lập bởi Jules Bordet và Octave Gengou năm 1906 Năm 1923, Bergey và cộng sự đặt tên

cho nó là Haemophilus pertussis, đến năm 1952, Moreno López chuyển chúng sang giống Bordetella, thuộc họ Alcaligenaceae – một họ mới, được

De lay đề xuất năm 1986, gồm giống Alkaligenes và Bordetella Giống

Bordetella hiện nay gồm 4 loài: Bordetella pertussis, B parapertussis, B bronchiseptica và B.avium [9]

B parapertussis chiếm khoảng 5% trong các loài Bordetella phân lập

được ở Hoa Kỳ, và ít gây bệnh kéo dài [10] B pertussis chỉ gây bệnh ở người; nhưng B parapertussis có thể gây bệnh cho cả cừu, B bronchiseptica

thường gây bệnh cho động vật như gây ho ở chó, khụt khịt mũi ở thỏ, và gây

viêm mũi ở lợn Các ca bệnh do B bronchiseptica ở người gây viêm xoang,

viêm khí phế quản, viêm phổi không biến chứng, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng huyết, viêm màng não sau chấn thương và sau phẫu thuật, viêm phúc

mạc… thường các trường hợp này xảy ra ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch

hoặc trẻ nhỏ tiếp xúc thường xuyên với vật nuôi [11]

1.2.1 Vi khuẩn ho gà

1.4.1 Vi khuẩn học

B pertussis và B parapertussis không có lông mà chúng có các sợi

ngưng kết hồng cầu (filamentous hemagglutinin = FHA) chứa protein, trông

giống như các pili FHA giúp cho vi khuẩn bám vào tế bào có lông chuyển

của biểu mô đường hô hấp Các chủng Bordetella spp đều mang gen độc lực

nhưng chỉ có B pertussis thể hiện độc tố ho gà (pertussis toxin = PT), một

protein độc lực lớn Các chủng Bordetella spp có một kháng nguyên O chung

Định danh loài dựa vào đặc điểm hình thái và phản ứng kháng thể

huỳnh quang trực tiếp (direct fluorescent antibody - DFA) sử dụng kháng

huyết thanh đặc hiệu

Định typ huyết thanh dựa vào kháng nguyên ngưng kết K không bền

với nhiệt độ Trong số 14 ngưng kết nguyên, có 6 là đặc hiệu cho B pertussis

Hai ngưng kết nguyên chính là protein tua viền (fimbrial proteins – FIM2,

FIM3) Hiện nay, người ta thấy sự đa dạng của các chủng B pertussis về mặt

địa lý và thời gian [12]

1.2.2 Độc lực vi khuẩn

Bordetella là cầu trực khuẩn gam âm hiếu

khí, chuyển hóa đường theo lối hô hấp, không

bao giờ lên men; mọc trên môi trường thạch bột

máu hoặc môi trường tổng hợp hoàn toàn với

nicotinamide cần cho tăng trưởng, amino acids

cho năng lượng, và than hoặc nhựa cyclodextrin

để hấp thụ acid béo và các chất ức chế khác

Hình 1.1: Vi khuẩn Bordetella

(Nguồn: CDC – 2005)

Vi khuẩn B pertussis chỉ gây bệnh trên người, nó đòi hỏi môi trường

hiếu khí và có ái tính đặc biệt với biểu mô nhung mao đường hô hấp

Hình 1.2: Cấu trúc của vi khuẩn Bordetella pertussis

(Nguồn : Microbiology – 2009)

Vi khuẩn ho gà gắn vào tế bào đích bởi các sợi ngưng kết hồng cầu FHA, một số kháng nguyên ngưng kết agglutinogens (đặc biệt là FIM2 và FIM3), một protein bề mặt không phải dạng sợi là pertactin (PRN), và có thể

cả độc tố ho gà (pertussis toxin – PT) Sự tồn tại của vi khuẩn được tăng cường bởi sự ứ máu tại các nhung mao (ciliostasis) do các độc tố tế bào khí quản (tracheal cytotoxin – TCT) và sự suy giảm chức năng bạch cầu do độc tố

ho gà (PT) và độc tố adenylate cyclase (AC) Các tổn thương biểu mô và các triệu chứng hô hấp của bệnh ho gà được thừa nhận là do các độc tố TCT và

Tua viền

Pertactin

FHA

Yếu tố xâm nhập khí quản

LPS

Trên thế giới, hàng năm có khoảng 50 triệu ca mắc, với 300.000 ca tử vong Trong thời kỳ trước tiêm phòng tại Hoa Kỳ, ho gà là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do các bệnh truyền nhiễm ở trẻ em dưới 14 tuổi Đỉnh cao với 9000 và 260.000 ca tử vong vào các năm 1923 và 1934 Việc sử dụng rộng rãi vắc xin phòng ho gà từ cuối năm 1940 đã làm giảm tỷ lệ mắc bệnh hơn 100 lần vào những năm 1970, từ tỷ lệ mắc thô là 110/100.000 (năm 1922-1948) giảm xuống 0.5/100.000 (năm 1981) Tỷ lệ mắc cao ở các nước đang phát triển và một số nước phát triển có mức độ bao phủ tiêm phòng thấp (như Italia và một số vùng của Đức [14]) và sự bùng phát bệnh trở lại ở các nước phát triển khi bãi bỏ chính sách tiêm chủng (giai đoạn cuối những năm 1970 tại Anh, Nhật Bản, Thụy Điển [15]) đã chứng minh vai trò quan trọng của tiêm phòng

Ở Việt Nam, bệnh ho gà lưu hành ở mọi nơi trong cả nước Khi chưa thực hiện Chương trình Tiêm chủng mở rộng (TCMR), bệnh ho gà thường xảy ra và phát triển thành dịch ở nhiều địa phương, đặc biệt nghiêm trọng ở miền núi là nơi có trình độ kinh tế - xã hội phát triển thấp Trong vụ dịch, bệnh thường diễn biến nặng, dễ tử vong do bị bội nhiễm, gây biến chứng viêm phổi, viêm phế quản phổi, nhất là ở trẻ dưới 5 tuổi và trẻ suy dinh dưỡng Dịch có tính chu kỳ khoảng 3-5 năm Từ những năm đầu thập niên 80 chương trình TCMR được phát triển rộng khắp trong cả nước (Biểu đồ 1.1), hầu hết trẻ dưới 1 tuổi được phổ cập gây miễn dịch cơ bản bằng 3 liều vắc xin bạch hầu- uốn ván - ho gà (DTP) Sau nhiều năm tiêm vắc xin DTP, tỷ lệ mắc

và chết của bệnh ho gà đã giảm rất rõ rệt Tỷ lệ mắc trung bình thời kỳ

1991-1995 của cả nước là 7,5/100.000 dân [6] Từ năm 1993, tỷ lệ tiêm DTP được duy trì ở mức trên 90%, có năm đạt trên 95% (1997, 2000) với chất lượng tiêm chủng được cải thiện nên tỷ lệ mắc trung bình của cả nước trong thời kỳ

1996-2000 đã giảm xuống 1,8/100.000 dân [6], và tỷ lệ này giảm xuống dưới 0.32/100.000 dân trong 5 năm gần đây (1998-2012) [7]

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ DPT3 và tỷ lệ mắc ho gà tại Việt Nam, 1984 – 2012

(Nguồn: TCMR - 2013)

1.3.2 Người cảm thụ

Trong giai đoạn trước tiêm phòng ở Hoa kỳ và ở các nước tiêm phòng còn thấp, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất gặp ở lứa tuổi 1-5, trẻ nhỏ dưới 1 tuổi và trẻ trên 10 tuổi gặp dưới 15% [15] Theo báo cáo của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) năm 1993 tại Hoa Kỳ có 44% trong tổng số 6400 ca ho gà là ở nhóm tuổi dưới 1 tuổi, và từ đó đến nay, tỷ lệ mắc ở trẻ nhũ nhi vẫn tiếp tục tăng lên (Biểu đồ 1.2) [16] Trong những năm gần đây nhóm trẻ dưới 2 tháng là đối tượng có nguy cơ mắc ho gà cao nhất (với tỷ lệ khoảng 200/100.000 vào năm 2004) Trẻ nhũ nhi dưới 6 tháng là nhóm nguy cơ cao nhất mắc ho gà phải

nhập viện và có biến chứng; từ 1980 đến 2004, 235 ca tử vong liên quan đến

ho gà ở trẻ dưới 6 tháng được báo cáo cho CDC [17]

Biểu đồ 1.2: Tỷ lệ mắc ho gà trên 100 000 trẻ nhũ nhi ở Hoa Kỳ tính theo

tháng tuổi, từ năm 1984 đến 2004 (Nguồn: CDC - 2005) [16]

1.3.3 Nguồn lây bệnh

Ổ chứa: Người là vật chủ duy nhất Bởi vậy, nguồn truyền bệnh là bệnh nhân bị bệnh ho gà, không có nguồn lây truyền ở người lành mang trùng hoặc người bệnh trong thời kỳ lui bệnh [18]

Thời kỳ lây truyền: Bệnh lây lan mạnh trong tuần đầu của bệnh, khi có những biểu hiện viêm long đường hô hấp và những cơn ho đầu tiên, sau đó tính lây truyền giảm dần và sẽ mất đi sau 3 tuần mắc bệnh, mặc dù lúc này cơn ho vẫn còn dai dẳng Nếu được điều trị kháng sinh có hiệu lực thì thời gian lây truyền được rút ngắn và thông thường khoảng 5 ngày

Nhóm tuổi đi học là nguồn lây bệnh chính trong cộng đồng Năm 1996

ở Massachusetts, có 20 báo cáo khác nhau về các vụ dịch ho gà, trong đó có

18 báo cáo xảy ra ở các trường học; 67% số ca ở lứa tuổi 10-19 [19] Sự bùng phát dịch ở lứa tuổi học đường là do không tiêm chủng hoặc thiếu tiêm chủng nhắc lại ở tuổi tiền học đường [20] Sự suy giảm miễn dịch ở người già và khả năng miễn dịch thấp ở trẻ nhũ nhi cũng làm cho nhóm này có nguy cơ mắc bệnh cao và bệnh nặng Đối với trẻ sơ sinh thì hay gặp ho gà ở nhóm trẻ sinh non hoặc trẻ đẻ ra từ các bà mẹ bị ho [21] Như vậy, các dữ liệu cho thấy trẻ lớn là ổ chứa và nguồn lây nhiễm ho gà cao cho các cá thể nhạy cảm và trẻ nhũ nhi trong cộng đồng [21]

1.3.4 Đường lây truyền

Ho gà là bệnh có khả năng lây truyền cao; khi tiếp xúc gần với người bị

ho gà và tiếp xúc với chất tiết đường hô hấp trong không khí (ho, hắt hơi) thì

nguy cơ lây bệnh rất cao là 100% B pertussis không tồn tại được lâu trong

môi trường nên không lây gián tiếp qua đồ vật Không có bằng chứng về người mang vi khuẩn mạn tính Sau khi tiếp xúc gần với người bệnh như người trong gia đình, người chăm sóc trẻ, trên 50% người có miễn dịch đầy

đủ hoặc có miễn dịch tự nhiên bị nhiễm vi khuẩn không triệu chứng, hoặc bệnh nhẹ [22]

1.3.5 Miễn dịch

Ho gà là bệnh nhiễm trùng niêm mạc do độc tố gây tổn thương niêm mạc và toàn thân Mắc bệnh tự nhiên hay tiêm phòng đều có thể tạo ra kháng thể và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào

Vai trò của miễn dịch thể dịch trong ho gà đã được biết rõ Kháng thể IgA tiết ngăn cản vi khuẩn bám dính vào biểu mô đường hô hấp, và IgG trong huyết thanh có tác dụng miễn dịch chống nhiễm khuẩn

Vai trò của miễn dịch tế bào trong bệnh ho gà chưa được xác định đầy đủ Nhưng cả mắc bệnh tự nhiên hay tiêm phòng đều không tạo được

miễn dịch hoàn toàn hay miễn dịch suốt đời Như vậy, kháng thể kháng độc

tố ho gà (PT) nồng độ cao, kết hợp với kháng thể kháng nhiều loại kháng

nguyên B pertussis và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đóng vai

trò quan trọng trong phòng mắc bệnh ho gà [23], [24] Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào có thể tồn tại lâu dài [23] nhưng nồng độ kháng thể giảm nhanh xuống dưới mức phòng bệnh sau 5 năm mắc bệnh tự nhiên [24]

và khả năng bảo vệ giảm xuống sau 3-5 năm tiêm phòng và không đo được kháng thể sau 12 năm [25] Sự bùng phát dịch bệnh ho gà xảy ra ở người lớn tuổi, trong các trại dưỡng lão, kể cả ở những vùng có tỷ lệ tiêm phòng cao, ở học sinh, thanh thiếu niên, và người lớn trên tất cả các quốc gia và cộng đồng kinh tế xã hội khác nhau cho thấy hậu quả của việc hết thời gian hiệu lực kể từ khi tiêm phòng

Hình 1.3: Cơ chế bệnh sinh của ho gà

(Nguồn: tạp chí Pediatric Infectious Journal – 2010)

(1) Giọt bắn, (2) Vi khuẩn bám dính vào các tế bào biểu mô lót ở hầu họng, (3) Vi khuẩn sinh sôi và xâm nhập trực tiếp vào các tế bào biểu mô lông nhung của phổi, (4) Vi khuẩn giải phóng ra độc tố làm tê liệt biểu mô lông nhung và tiêu diệt tế bào, (5) Độc tố giải phóng vào phổi lan ra khắp cơ thể,(6) Viêm phổi tiến triển khi các phế nang bị bội nhiễm

1.4 Cơ chế bệnh sinh

B pertussis xâm nhập vào biểu mô đường hô hấp của người, chúng

bám vào các tế bào lông chuyển bằng sợi ngưng kết hồng cầu, không xâm nhập sâu vào niêm mạc cũng như không vào máu Tại chỗ bám, chúng tiết

ra PT và các yếu tố độc lực khác Hệ thống nhung mao ở lớp thượng bì bị phá hủy, tế bào bị hoại tử gây viêm cấp tính đường hô hấp, và niêm mạc bị kích thích tăng tiết nhầy Thương tổn xảy ra chủ yếu ở phế quản và các tiểu phế quản Sự giải phóng histamine từ các tổ chức bị tổn thương tác động lên niêm mạc vốn đã nhạy cảm với histamin (nhờ HSF) gây kích thích cực

độ đường hô hấp, dẫn đến những cơn ho không tự kìm chế được Đường hô hấp bị tổn thương thường dẫn đến bội nhiễm các vi khuẩn khác, có thể gây viêm phổi, làm cho tình trạng bệnh trở nên trầm trọng hơn

Độc tố ho gà một mặt kích thích trực tiếp vào các thụ cảm thần kinh của niêm mạc đường hô hấp gây ra cơn ho điển hình, mặt khác tác động lên

hệ thần kinh trung ương Tại đây, độc tố ảnh hưởng trực tiếp đến trung khu

hô hấp ở hành tủy, gây ra những biểu hiện rối loạn hô hấp, nếu nặng có thể ngừng thở Độc tố còn có thể gây ra những ổ hung phấn ở trung khu hô hấp, kết quả là tạo ra những cơn ho phản xạ kéo dài Sự lan truyền của độc

tố ở hệ thần kinh trung ương có thể dẫn tới biểu hiện viêm não Ngoài ra, độc tố ho gà còn gây nên hiện tượng tăng lympho bào điển hình ở máu ngoại vi Những đảo Langerhans của tụy được hoạt hóa làm tăng sản xuất insulin, gây ra hạ đường huyết Tổn thương não đôi khi gặp trong ho gà nặng, có thể liên quan đến tình trạng hạ đường huyết hơn là tình trạng thiếu oxy não trong cơn ho

Bảng 1.1: Vai trò các thành phần của Bordetella pertussis trong

sensitizing factor – HSF) Kích thích tăng lympho bào (lymphocytosis

promoting factor – LPF) Tăng bài tiết insulin

Nguyên nhân gây phân chia tế bào Lympho T Kích thích sản xuất interleukin-4 và IgE

Ức chế chức năng thực bào của bạch cầu Gây tổn thương tế bào trứng ở chuột đồng

Trung Quốc Filamentous

Agglutinogen (FIM) Các lông mao

trên bề mặt tế bào Kích thích quá trình bám dính vào biểu mô đường hô hấp Độc tố Adenylate

cyclase (AC)

Bào tương Ức chế chức năng thực bào của bạch cầu

Gây chết theo chương trình (apoptosis) trong các đại thực bào; xúc tác quá trình tạo ra AMPc

Gây tan máu trong ống nghiệm

PT có nhiều hoạt tính sinh học đã được chứng minh, một số hoạt tính

đó gây ra các triệu chứng toàn thân của bệnh Đây là một trong những độc tố

vi khuẩn phức tạp nhất, nó bao gồm sáu tiểu đơn vị với một vùng khởi động protomer chịu trách nhiệm về các hoạt động sinh học, một pentamer B gắn trực tiếp, và tiểu đơn vị A là đường vào bào tương PT gây tăng lympho bào cấp tính ở động vật thí nghiệm do làm giảm sự di chuyển của tuần hoàn hệ thống Các nhà nghiên cứu còn tranh cãi ho gà là bệnh đơn thuần do độc tố giống như bệnh bạch hầu hay bệnh uốn ván Ho gà nặng và tử vong có liên quan đến mức độ tăng lympho bào, một biểu hiện của độc tố ho gà PT [26] Vắc xin độc tố ho gà giảm độc lực có thể giúp trẻ phòng mắc bệnh nặng trong giai đoạn ngắn [27] Ngoài ra, độc tố ho gà được dùng cho người tình nguyện trưởng thành có thể tác động đến bài tiết insulin nhưng không gây ho [26]

Những trường hợp nhiễm B parapertussis (không thể hiện PT) có thể có triệu

chứng bệnh ho ho gà điển hình hoặc nặng nhưng thường ít kéo dài hơn [10] Điều này cho thấy vai trò trung tâm nhưng không phải đơn thuần của độc tố

ho gà PT

Biến chứng thần kinh của bệnh ho gà chỉ được ghi nhận ở người, là do tác động trực tiếp của độc tố ho gà PT hoặc do hạ đường huyết [13], ngoài ra

có thể do thiếu oxy thiếu máu cục bộ trong cơn ho gây ra

1.5 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán

1.5.1 Triệu chứng lâm sàng

Ho gà cổ điển là một bệnh kéo dài chia thành 3 giai đoạn: khởi phát, kịch phát, và giai đoạn lui bệnh, mỗi giai đoạn kéo dài khoảng 2 tuần (Hình 1.4) Mỗi giai đoạn có những biểu hiện đặc trưng của bệnh và có những nguy

cơ biến chứng khác nhau, tuy nhiên còn phụ thuộc vào tuổi và tình trạng miễn dịch của từng cá thể Ho gà điển hình thường gặp ở trẻ nhỏ chưa được tiêm phòng Ở trẻ nhỏ dưới 3 tháng, giai đoạn khởi phát thường chỉ kéo dài một vài

ngày hoặc không có, giai đoạn kịch phát, lui bệnh kéo dài hơn, với thời gian

ho co thắt có thể kéo dài suốt năm đầu Ở trẻ được tiêm chủng, tất cả các giai đoạn của bệnh đều ngắn hơn Người lớn bị bệnh không biểu hiện rõ các giai đoạn của bệnh

DFA - direct fluorescent antibody: kháng thể huỳnh quang trực tiếp

PCR - polymerase chain reaction: phản ứng khuếch đại chuỗi

Hình 1.4: Triệu chứng và biến chứng của bệnh ho gà theo các giai đoạn bệnh

(Nguồn: Principles and Practice of Pediatric infectious diseases – 2008) 1.5.1.1 Thể thông thường điển hình

Trong ho gà cổ điển, thời gian ủ bệnh từ 3 đến 12 ngày tiếp theo là sự xuất hiện các triệu chứng của thời kỳ khởi phát, giữa hai giai đoạn này không

có ranh giới rõ rệt

- Thời kỳ khởi phát (giai đoạn viêm long):

Thường từ 3-14 ngày với các biểu hiện:

o Sốt nhẹ từ từ, tăng dần

o Các triệu chứng viêm long đường hô hấp: ho khan, hắt hơi, chảy mũi, đau rát họng, dần dần chuyển thành ho cơn

- Thời kỳ toàn phát (giai đoạn ho cơn):

Kéo dài 1-2 tuần, xuất hiện những cơn ho gà điển hình, xảy ra bất chợt,

vô cớ cả ngày và đêm, ho cả khi trẻ đang chơi, đang ăn hoặc khi quấy khóc Cơn ho diễn biến qua 3 giai đoạn: ho, thở rít và khạc đờm

o Ho: ho rũ rượi thành cơn, mỗi cơn từ 15-20 tiếng ho liên tiếp Khi ho lưỡi bị đẩy ra ngoài, lâu dần dẫn đến loét hãm lưỡi (ở trẻ chưa có răng không

có triệu chứng này) Ho nhiều làm trẻ thở yếu dần có lúc như ngừng thở, mặt tím tái, mắt đỏ, tĩnh mạch cổ nổi, chảy nước mắt nước mũi

o Thở rít vào: Xuất hiện cuối cơn ho do khí hít vào đi qua thanh môn vẫn đóng một phần

o Khạc đờm: Các cơn ho có thể kết thúc với sự bài xuất ra nút nhầy đặc quánh dính là chất bài tiết của khí quản cô đặc, lông mao rụng, và biểu mô đường hô hấp bị hoại tử, trực khuẩn ho gà và bạch cầu lympho

Sau mỗi cơn ho, trẻ bơ phờ mệt mỏi, có thể nôn, vã mồ hôi, mạch nhanh, thở nhanh Kèm theo có thể thấy một số triệu chứng sau: sốt nhẹ hoặc không sốt, mặt và mi mắt nặng, loét hãm lưỡi, nghe phổi trong cơn ho có thể thấy một số ran phế quản

Các cơn ho tăng dần về số cơn và mức độ nặng của cơn trong vòng vài ngày đến một tuần và duy trì trạng thái nặng trong vòng vài ngày đến vài tuần, đôi khi có cơn ho kéo dài vài giờ

- Thời kỳ lui bệnh và hồi phục:

Kéo dài khoảng 2-4 tuần Số cơn ho giảm dần, thời gian mỗi cơn ngắn lại, cường độ ho giảm, khạc đờm ít, sau đó hết hẳn Tình trạng toàn thân tốt dần lên, trẻ ăn được và vui chơi bình thường

Tuy nhiên, một số trẻ xuất hiện những cơn ho phản xạ kéo dài, thậm chí tới 1-2 tháng

1.5.1.2 Thể thô sơ

Không ho, chỉ hắt hơi nhiều

1.5.1.3 Thể nhẹ

Cơn ho nhẹ, ngắn, và không điển hình, không khạc đờm nhiều Thường gặp ở trẻ em đãtiêm vắc xin phòng ho gà nhưng kháng thể thấp và tồn lưu ngắn Thể này thường khó chẩn đoán

1.5.1.4 Đánh giá mức độ nặng của cơn ho gà

Bảng 1.2: Đánh giá mức độ nặng của cơn ho gà

(Nguồn: Principles and Practice of Pediatric infectious diseases – 2008)

Thái độ xử trí cơn ho Lo lắng, lúng túng Không biết làm gì

Đặc điểm cơn ho Tiếng ho to, các tiếng ho mạnh

liên tục, không ngớt cho đến khi

có luồng không khí được đẩy ra

Nôn/nghẹt thở/thở hổn hển sau ho

Nhịp tim nhanh Kiểm soát được < 30 giây sau

Nhu cầu oxy < 30 giây sau khi ngừng ho Kéo dài

Nút đờm nhầy Tự khạc ra, tự long đờm Tắc nghẽn cần phải hút Nhịp tự thở Ngay lập tức và nhịp thở sâu Ngừng thở hoặc nhịp thở

yếu

1.5.2 Cận lâm sàng

Theo tác giả Halperin tăng bạch cầu (với số lượng bạch cầu từ 15 000 đến 100 000 tế bào/mm3) là do tăng số lượng tuyệt đối của bạch cầu Lympho đặc trưng trong giai đoạn cuối của thời kỳ khởi phát và thời kỳ toàn phát bệnh

ho gà, biểu hiện ít nhất trong 75% trẻ chưa tiêm phòng [28] Tăng cả Lympho bào dòng T và dòng B và các tế bào lympho có hình thái nhỏ bình thường Tăng lympho bào không hay gặp ở trẻ lớn, người lớn và trẻ nhỏ đã được tiêm phòng ho gà Tăng tuyệt đối bạch cầu trung tính (thường bị bỏ qua vì tăng lympho bào) cho thấy có nhiễm trùng bội nhiễm Tăng bạch cầu ưa acid không hay gặp trong bệnh ho gà, ngay cả với trẻ nhỏ

Theo nghiên cứu của Mikelova và cộng sự khi tăng đồng thời cả lympho bào và tiểu cầu thì làm tăng nguy cơ bệnh nặng Phản ứng tăng cao bạch cầu lympho và tiểu cầu là chỉ điểm của nguy cơ tử vong [26]

Đôi khi có thể xảy ra hạ đường huyết

Hình ảnh chụp Xquang ngực có tổn thương thâm nhiễm quanh rốn phổi hoặc phù tổ chức kẽ (đôi khi có tổn thương dạng cánh bướm) và có thể xẹp phổi Tổn thương nhu mô dạng tập trung thường là do nhiễm trùng bội nhiễm

Có thể gặp tràn khí màng phổi, tràn khí trung thất, và tràn khí ở mô mềm (tràn khí dưới da)

Tất cả các phương pháp chẩn đoán xác định hiện nay đều có độ nhạy,

độ đặc hiệu và giá trị ứng dụng còn hạn chế Theo Halperin và cộng sự thì nuôi cấy vẫn là phương pháp có độ nhạy, độ đặc hiệu cao hơn xét nghiệm tìm kháng nguyên trong dịch tỵ hầu bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang trực tiếp (DFA) nếu chú ý trong khâu lấy mẫu bệnh phẩm, vận chuyển mẫu và

kỹ thuật phân lập mẫu [28] Kết quả nuôi cấy hầu như dương tính trong suốt giai đoạn khởi phát và tăng lên trong giai đoạn toàn phát ở trẻ chưa có miễn

dịch Kết quả nuôi cấy thấp hơn ¼ ở những trường hợp đã có miễn dịch, đã được điều trị bằng macrolides hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole hoặc ở những bệnh nhân phát hiện muộn

Bệnh phẩm nuôi cấy cần lấy dịch của mũi họng, bằng cách lấy dịch rửa mũi hoặc dùng tăm bông mềm lấy ở phía sau mũi họng trong vòng 30 giây Dùng tăm có đầu là muối calcium hoặc Dacron hơn là dùng đầu bông hoặc sợi tổng hợp Tuy nhiên, bệnh phẩm ngoáy họng nuôi cấy cho kết quả kém hơn bệnh phẩm dịch rửa mũi [29] Nếu bệnh phẩm không được nuôi cấy ngay thì có thể bảo quản bệnh phẩm trong môi trường acid lỏng trong vòng 2 giờ

Có thể dùng môi trường canh Stainer - Scholte với nhựa cyclodextrin hoặc môi trường nửa rắn Regan – Lowe để bảo quản bệnh phẩm trong thời gian vận chuyển Theo nghiên cứu, các môi trường này có thể khôi phục được vi khuẩn trong vòng 4 ngày [30] Môi trường than thạch Regan - Lowe với 10% máu ngựa và 5 đến 40μg/mL cephalexin hoặc môi trường canh Stainer - Scholte với nhựa cyclodextrin là những môi trường ưu tiên cho nuôi cấy Bệnh phẩm cấy lên môi trường được ủ ở nhiệt độ 35°C đến 37°C trong điều kiện ẩm (có hoặc không có 5 % lượng khí carbon dioxide) và trong vòng 7 ngày có thể quan sát dưới kính hiển vi soi nổi các khuẩn lạc vi khuẩn sáng lấp lánh, hoặc có thể làm test DFA để xác định các khuẩn lạc vi khuẩn sử dụng

kháng thể đặc hiệu cho B pertussis và B parapertussis

Dùng test DFA xét nghiệm dịch tỵ hầu cho kết quả nhanh chóng, có giá trị ở những bệnh nhân đã điều trị kháng sinh nhưng kết quả chỉ đáng tin cậy khi xét nghiệm được thực hiện bởi những kỹ thuật viên giàu kinh nghiệm

Xét nghiệm PCR cho dịch tỵ hầu đã phát triển, chủ yếu sử dụng vùng đích là chuỗi trình tự 481, vùng khởi động promoter của PT, hoặc gen porin [31] Hiện chưa có đoạn trình tự nào được xác nhận là chuẩn cho xét nghiệm

PCR Xét nghiệm PCR cho kết quả dương tính cao hơn xét nghiệm nuôi cấy đặc biệt đối với những ca bệnh nhẹ [32] Tuy nhiên, ở trẻ lớn và người lớn bị

ho gà thì kết quả nuôi cấy và PCR chỉ dương tính dưới 10% trong số ca bệnh được chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm huyết thanh [33]

Xét nghiệm huyết thanh sử dụng phản ứng miễn dịch enzyme (enzyme immunoassay - EIA) để xác định các kháng thể kháng với các thành phần của

vi khuẩn B pertussis Đây là xét nghiệm có độ nhạy cao nhất để xác định

những cá thể đã có miễn dịch xa và những trường hợp chẩn đoán bệnh sau khi

ho hai tuần [34] Hiện nay, các xét nghiệm này chưa được chuẩn hóa và có thể khó xác định trong trường hợp bệnh nhân đã có miễn dịch Xét nghiệm kháng thể IgA và IgM không được tinh chế và các kháng nguyên ho gà tinh chế thì

có độ nhạy, độ đặc hiệu thấp và khó sản xuất hàng loạt Nếu được chuẩn hóa

và cung cấp sẵn thì xét nghiệm định lượng kháng thể IgG với độc tố ho gà (anti-PT IgG) là xét nghiệm huyết thanh đáng tin cậy nhất Nồng độ kháng thể anti-PT IgG > 94 EU/ml trong xét nghiệm chuẩn được coi là điểm cắt chẩn đoán (a diagnostic cutoff point) (với độ nhạy 80% và độ đặc hiệu 93% so với chẩn đoán xác định bằng nuôi cấy) [34] Khi nồng độ kháng thể anti-PT IgG

> 50 EU/ml ở những cá thể đã được tiêm phòng trên 5 năm là cao bất thường,

và có giá trị hỗ trợ chẩn đoán nếu lâm sàng nghi ngờ ho gà Kháng thể kháng

PT đặc hiệu cho B pertussis, trong khi các kháng thể kháng FHA , PRN , và FIM có thể có phản ứng chéo với các vi khuẩn khác như B parapertussis, B

bronchiseptica, và Haemophilus influenzae không điển hình [33]

1.5.3 Chẩn đoán

Hiện nay, trên thế giới có nhiều định nghĩa về ca bệnh ho gà được áp dụng như định nghĩa của tổ chức y tế thế giới (WHO), trung tâm kiểm soát và phòng chống dịch bệnh của Hoa Kỳ (CDC), Pháp, Canada, châu Âu,

Massachusetts, Úc… Các định nghĩa này đều sử dụng các tiêu chí lâm sàng, xét nghiệm và các yếu tố dịch tễ từ đó phân loại thành 3 nhóm: ca bệnh nghi ngờ (suspect), có thể (probable), xác định (confirmed) [35] Việc sử dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán ca bệnh này khác nhau phụ thuộc vào các tình huống cụ thể Trong các nghiên cứu thử nghiệm vắc xin người ta mong đợi độ đặc hiệu của chẩn đoán đạt được gần 100% Khi dịch bùng nổ người ta lại cần độ nhạy của chẩn đoán cao để giúp phòng ngừa và kiểm soát bệnh Hơn nữa, bệnh ho

gà trước đây được xem như là bệnh của trẻ nhỏ, nhưng theo những báo cáo gần đây của các Nicole Guiso và Torres ho gà cũng hay gặp ở thanh thiếu niên và người lớn với các biểu hiện lâm sàng không đặc trưng [36],[37] Ngoài ra, theo Bhatt ho gà ở trẻ sơ sinh hay gặp thể nặng và có biểu hiện lâm sàng khác biệt [38] Do đó, khó có một định nghĩa lâm sàng nào phù hợp cho tất cả các đối tượng Hầu hết, các định nghĩa hiện nay đều sử dụng các xét nghiệm cận lâm sàng trong chẩn đoán, các xét nghiệm để chẩn đoán xác định

ca bệnh bao gồm: nuôi cấy vi khuẩn ho gà, PCR đặc hiệu cho ho gà Ngoài ra, một số nước có sử dụng các xét nghiệm huyết thanh trong chẩn đoán, tuy nhiên việc đánh giá ý nghĩa của các xét nghiệm này rất khác nhau tùy theo điều kiện thực tế ở mỗi nước Vì vậy, hội nghị ho gà toàn cầu tổ chức vào tháng 2 năm 2011 đã dựa trên nhiều nghiên cứu lâm sàng và thống nhất đưa

ra tiêu chuẩn chẩn đoán ho gà dựa theo 3 nhóm tuổi giúp làm tăng độ đặc hiệu

mà không làm giảm độ nhạy của chẩn đoán so với các tiêu chuẩn chẩn đoán trước đây

Sơ đồ 1.2: Sơ đồ chẩn đoán ho gà

(Nguồn: khuyến cáo của hội nghị ho gà toàn cầu - 2011 [35])

Mục tiêu của chẩn đoán ca bệnh theo hội nghị ho gà toàn cầu – 2011 là:

(1) làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu so với các định nghĩa ca bệnh

(4) làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của các báo cáo về bệnh ho gà

Bệnh nhân ho kèm theo sốt nhẹ hoặc không sốt

Triệu chứng lâm sàng Xét nghiệm

 Chảy mũi (không có mũi mủ)

Giai đoạn sớm (Ho < 3 tuần) Giai đoạn muộn (Ho > 3 tuần)

0-3 th 4th-9t ≥10t 0-3 th 4th-9t ≥10t

 Tăng BC (≥20.000/

µl)/ với Lympho tăng ≥ 10.000/µl)

 PCR

 Nuôi cấy

 PCR

 XN huyết thanh (IgG-PT), nếu sau tiêm phòng ho

gà ≥ 1 năm

 PCR

và nuôi cấy

 XN huyết thanh (IgG- PT), nếu sau tiêm phòng

ho gà ≥ 1 năm

Theo khuyến cáo này khi bệnh nhân có ít nhất 1 tiêu chuẩn chẩn đoán

ho gà thì bác sỹ nên điều trị và báo cáo ca bệnh cho cơ quan quản lý dịch bệnh

1.5.4 Chẩn đoán phân biệt

Nhiễm adenovirus có thể phải phân biệt với ho gà do có các triệu chứng liên quan như đau họng, viêm kết mạc Theo một nghiên cứu, số ngày ho trung bình của adenovirus là 18 ngày, so với 35 ngày trong bệnh ho gà Tuy nhiên, gần 50 % trẻ nhiễm adenovirus có ho kịch phát trên 21 ngày và 53% bị nôn sau ho triệu chứng ít gặp hơn là thở rít chiếm 20% [15]

Nhiễm Mycoplasma khó phân biệt với bệnh ho gà trên lâm sàng [15]

Tuy nhiên, nếu bệnh sử trẻ có sốt, đau đầu và có các triệu chứng toàn thân khi khởi phát bệnh, và hay gặp có ran ở phổi thì thường gợi ý nhiễm

Mycoplasma Mặc dù, những trường hợp trẻ nhỏ viêm phổi không sốt thường

được làm xét nghiệm ho gà nhưng những trường hợp trẻ ho từng tiếng một (có nhịp thở khi ho), kèm viêm kết mạc mủ, thở nhanh, phổi có ran, khò khè

thì điển hình cho nhiễm C trachomatis, hoặc nếu có triệu chứng viêm đường

hô hấp dưới chiếm ưu thế thì điển hình cho nhiễm virus hợp bào đường hô hấp (respiratory syncytial virus – RSV) Trường hợp trẻ bị ho gà (chỉ trừ khi trẻ có viêm phổi bội nhiễm), khi thăm khám lâm sàng giữa các cơn ho, kể cả đếm nhịp thở, là hoàn toàn bình thường Vì vậy, đối với trẻ nhỏ nếu nghi ngờ

ho gà vì bệnh sử có ho cơn kịch phát và biểu hiện lâm sàng ngoài cơn ho bình thường thì cần theo dõi và chứng kiến cơn ho trước khi có kế hoạch điều trị bệnh ho gà

1.6 Biến chứng

Các biến chứng chính của bệnh là ngừng thở, nhiễm trùng bội nhiễm (như viêm phổi và viêm tai giữa), suy hô hấp (do ngừng thở, viêm phổi, hoặc tăng áp phổi) và các di chứng thực thể do ho nặng Tỷ lệ các biến chứng do ho

gà đã được báo cáo là phụ thuộc vào tuổi, tình trạng miễn dịch, việc chẩn đoán và điều trị bệnh [39] Trẻ nhỏ dưới 6 tháng tuổi có tỷ lệ mắc và tử vong cao, đặc biệt trẻ dưới 2 tháng tuổi [17], [26]

Tử vong do ho gà theo báo cáo của CDC ngày càng tăng ở nhóm trẻ rất nhỏ Các yếu tố khác liên quan đến tử vong được xác định gồm: chủng tộc (như người Mỹ gốc Tây Ban Nha), đa thai, đẻ non, lây bệnh từ người trong gia đình [26], [40] Tăng áp phổi là một biến chứng ngày càng được công nhận có thể gây ra giãn thất phải và suy hô hấp [41] Đối tượng bị ảnh hưởng thường là trẻ nhỏ dưới 4 tuần tuổi và sinh trước 39 tuần thai Thất bại với điều trị thở máy và phải điều trị bằng màng oxy ngoài cơ thể thì tỷ lệ tử vong tăng rất cao (>80% ở trẻ dưới 6 tuần tuổi) [40]

Ở trẻ lớn và thanh thiếu niên, tỷ lệ phải nhập viện là 1% đến 7% và biến chứng khoảng 5%; viêm phổi và viêm tai giữa là biến chứng thường gặp nhất [30] Những bệnh nhân có những bệnh lý mạn tính tim mạch, hô hấp, cơ, thần kinh thì có nguy cơ bị bệnh nặng hơn Những bệnh nhân bị hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải thì bệnh có thể kéo dài cả tình trạng ho và bài xuất vi khuẩn

Sốt, thở nhanh, suy hô hấp giữa các cơn ho và tăng số lượng bạch cầu trung tính là những chỉ điểm của viêm phổi bội nhiễm Những căn nguyên có

thể gặp là Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia và các vi khuẩn

ký sinh ở vùng hầu họng Biến chứng giãn phế quản hiếm gặp sau nhiễm ho

gà Nếu có suy hô hấp tiến triển ở trẻ nhỏ thì có thể do tăng áp phổi nhưng hiếm khi không kèm theo viêm phổi

Tăng áp lực trong lồng ngực và ổ bụng trong cơn ho có thể gây ra các biến chứng: xuất huyết kết mạc và củng mạc mắt, chấm xuất huyết ở nửa trên

cơ thể, chảy máu cam, xuất huyết thần kinh trung ương và xuất huyết võng

mạc; tràn khí màng phổi và tràn khí dưới da, thoát vị bẹn và rốn, gãy xương sườn, tiểu tiện không tự chủ, rách hãm lưỡi

Các tổn thương thần kinh trung ương hầu hết là do thiếu oxy, xuất huyết liên quan đến ho và ngừng thở ở trẻ nhỏ Tình trạng ngừng thở hoặc nhịp tim chậm hoặc cả hai tình trạng này là do kích thích thần kinh phế vị hoặc sự co thắt khí quản trước cơn ho hoặc do sự tắc nghẽn trong cơn hay tình trạng thiếu oxy sau cơn ho Đôi khi, ngừng thở hoặc nhịp chậm xảy ra mà không có ho Co giật thường là hậu quả của thiếu oxy, nhưng hạ natri máu do

sự bài tiết không hợp lý hormone chống bài niệu kết hợp với viêm phổi cũng

có thể gây ra

1.7 Điều trị

1.7.1 Điều trị hỗ trợ

Mục tiêu của điều trị là hạn chế cơn ho, theo dõi mức độ nặng của cơn

ho và hỗ trợ người bệnh khi cần, đảm bảo dinh dưỡng, nghỉ ngơi để bệnh nhân hồi phục không di chứng Tất cả trẻ nhỏ dưới 3 tháng đều phải nhập viện, và trẻ từ 3 đến 6 tháng chỉ trừ trường hợp đã chứng kiến cơn ho không

có cơn ho nặng

Mục tiêu của việc nhập viện là: (1) đánh giá tiến triển của bệnh và các triệu chứng nặng đe dọa tính mạng trong giai đoạn kịch phát của bệnh; (2) phòng hoặc điều trị biến chứng; (3) tư vấn cho cha mẹ về tiến triển tự nhiên của bệnh và cách chăm sóc trẻ tại nhà Đối với hầu hết trẻ dưới 2 tháng không

có biến chứng, những mục tiêu này thường được thực hiện trong 48 đến 72 giờ Trẻ nhũ nhi có những cơn ho nặng với các triêu chứng đe dọa tính mạng thì cần cân nhắc đặt nội khí quản, an thần và thở máy

Nhiều trẻ đã cải thiện nhanh sau khi nhập viện và điều trị kháng sinh, đặc biệt trong giai đoạn đầu của bệnh hoặc do trẻ được tránh khỏi môi trường

có các yếu tố nguy cơ như khói thuốc lá, bụi, khô, tiếng ồn, nhiều yếu tố kích thích

Ngừng thở, co giật cùng các biến chứng khác thường xảy ra trong giai đoạn kịch phát bệnh do vậy cần theo dõi sát, cung cấp đủ oxy, và máy hút khi cần

1.7.2 Kháng sinh

Theo kháng sinh đồ, vi khuẩn ho gà vẫn nhạy cảm với erythromycin, các macrolide thế hệ mới, quinolone, các cephalosporin thế hệ ba, và meropenem [42] Ampicillin, rifampin, và trimethoprim-sulfamethoxazole có hiệu quả thấp, còn các cephalosporins thế hệ một và thế hệ hai thì không có

hiệu quả Hầu như không gặp chủng vi khuẩn B pertussis kháng erythromycin [43] Theo kết quả in vitro, B parapertussis ít nhạy cảm với

hầu hết các kháng sinh ngoại trừ macrolides Tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng của các thuốc có thể không giống như trên xét nghiệm

Kháng sinh được chỉ định khi nghi ngờ hoặc chẩn đoán xác định mắc

ho gà ở trẻ dưới 1 tuổi trong vòng 6 tuần từ khi khởi phát ho, và trẻ trên 1 tuổi trong vòng 3 tuần từ khi khởi phát ho [44] Có thể sử dụng erythromycin, clarithromycin, hoặc azithromycin cho trẻ trên 1 tháng tuổi Tuy nhiên, trẻ sơ sinh < 1 tháng nên sử dụng azithromycin do có sự liên quan giữa việc sử dụng erythromycin và chứng hẹp phì đại môn vị ở trẻ nhỏ (infantile hypertrophic pyloric stenosis - IHPS) Sự liên quan này được chứng minh ở trẻ dưới 6 tuần tuổi, với nguy cơ tương đối (relative risk – RR) tăng 7 đến 10 lần [45] Nguy

cơ cao nhất xảy ra trong 2 tuần đầu ở trẻ đủ tháng với liệu trình thuốc 14 ngày hoặc hơn Các báo cáo về sử dụng azithromycin ở trẻ sơ sinh thì không gặp IHPS [46] Trong những trường hợp không dung nạp với nhóm macrolide có thể sử dụng thay thế bằng trimethroprim-sulfamethoxazole

Hiệu quả điều trị thể hiện rõ nhất ở trẻ nhỏ với thời gian cải thiện triệu chứng lâm sàng nhanh chóng, ngoài ra lợi ích của điều trị còn giúp làm giảm khả năng lây bệnh Trẻ nhỏ dưới 6 tháng tuổi (và các cá thể chưa có miễn dịch) nên chọn azithromycin liều 10 mg/kg/ngày trong 5 ngày Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy, macrolides có hiệu quả tốt hơn amoxicillin trong diệt

vi khuẩn B pertussis Các liệu pháp điều trị thay thế không được nghiên cứu

Bảng 1.3: Khuyến cáo sử dụng kháng sinh cho điều trị và dự phòng sau

500 mg một ngày đầu; sau

đó 250

mg mỗi ngày trong các ngày 2–5 Clarithromycin Không khuyến cáo 15 mg/kg/ngày,

chia 4 lần x 14

ngày

2 g/ngày chia 4 lần

x 14 ngày

Thuốc thay thế

TMP-SMX Chống chỉ định

Chống chỉ định ở trẻ < 2 tháng Trẻ > 2 tháng, TMP 8

SMX

mg/kg/ngày-40 mg/kg/ngày chia 2 lần × 14 ngày

TMP 8 mg/kg/ngày-SMX

40 mg/kg/ngày (tối

đa TMP 320 mg/ngày) chia 2 lần × 14 ngày

TMP 320 mg-SMX

1600 mg/ngày chia 2 lần

× 14 ngày

TMP-SMX: trimethoprim-sulfammethoxazole

1.7.3 Một số thử nghiệm điều trị khác

Chưa có các nghiên cứu đáng tin cậy để chứng minh tác dụng của corticosteroid trong điều trị bệnh ho gà, vì vậy, sử dụng thuốc này trên lâm sàng không được khuyến cáo Một số ít các thử nghiệm lâm sàng nhỏ và các báo cáo có đề nghị sử dụng các chất kích thích β2 – adrenergic như albuterol làm giảm các triệu chứng Nhưng chưa có những thử nghiệm lâm sàng nghiêm ngặt chứng minh tác dụng có lợi của các thuốc này, mặt khác có một nghiên cứu nhỏ cho thấy thuốc này không có hiệu quả [47] Nếu khí dung với

áp lực mạnh có thể làm kích thích cơn ho gà

Theo một nghiên cứu mù đôi ở Thụy Điển, sử dụng huyết thanh có nồng độ kháng thể cao (từ người trưởng thành đã tiêm vaccine ho gà vô bào) tiêm bắp giúp làm giảm đáng kể cơn ho rít ở trẻ nhũ nhi được điều trị ngay trong tuần đầu của bệnh [48] Trong nghiên cứu ở phase I, kháng thể đặc hiệu của ho gà (pertussis immune globulin intravenous P-IGIV), được chiết xuất từ huyết thanh của người cho trưởng thành đã tiêm phòng vaccine ho gà giảm độc lực, thì thấy an toàn và có hiệu quả điều trị bệnh Tuy nhiên, một nghiên cứu tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với P-IGIV tiến hành ở Mỹ

và Canada đã phải ngừng sớm vì tốn P- IGIV rất nhiều và không có sự cải thiện khác biệt ở các cá thể được dùng P- IGIV [49]; ngoài ra, P- IGIV không

có sẵn để sử dụng IGIV chung không chứa kháng thể đặc hiệu không được chỉ định trong bệnh ho gà

1.8 Phòng bệnh

1.8.1 Cách ly

Ngoài các biện pháp dự phòng chuẩn, các biện pháp dự phòng lây truền qua đường hô hấp được khuyến cáo ít nhất 5 ngày sau khi bắt đầu điều trị

macrolide Nhiều khi người ta cách ly trẻ lâu hơn để giảm thiểu nguy cơ lây bệnh, giảm các kích thích cho trẻ và tránh các mối lo lắng bị lây bệnh cho các thành viên khác trong gia đình

1.8.2 Phòng bệnh cho người thân và những người tiếp xúc khác

Dự phòng sau phơi nhiễm (Postexposure prophylaxis – PEP) bằng kháng sinh nhóm macrolide cho tất cả những người trong gia đình có tiếp xúc với trẻ và những người tiếp xúc gần với trẻ (như những người chăm sóc trẻ) ở bất kỳ tuổi nào, tiền sử tiêm phòng và có biểu hiện triệu chứng hay không [44] Những người ít tiếp xúc với trẻ có thể không cần dự phòng như: hàng xóm, nhân viên tiêm chủng cho trẻ [50] Loại thuốc, liều lượng và thời gian dùng thuốc dự phòng tương tự như là điều trị (Bảng 1.3) Các nghiên cứu cho thấy tiếp xúc gần như: tiếp xúc mẹ - con, những người trong gia đình, những người chăm sóc trẻ… có tỷ lệ lây truyền cao nhưng điều trị dự phòng bằng macrolide cho hiệu quả tốt (đặc biệt dự phòng sớm trước khi có ca thứ hai bị lây bệnh) [51], [52], [53]

Những người đến thăm trẻ mà có ho cũng phải được cách ly cho đến khi họ kết thúc 5 ngày macrolide dự phòng Tại các ổ dịch như trung tâm chăm sóc trẻ, trường học, tất cả trẻ khác, học sinh, nhân viên có triệu chứng

ho giống như ho gà nên được cách ly trong 5 ngày nếu họ có điều trị hoặc 21 ngày nếu họ không điều trị

Tiêm phòng cho những người tiếp xúc gần cũng nên được xem xét Trẻ dưới 7 tuổi chưa tiêm đủ bốn liều vaccine trẻ em có chứa vaccine ho gà (DTP hoặc DTaP) nên tiêm phòng thêm để hoàn thành lịch tiêm chủng Nếu trẻ tiêm liều thứ ba hơn 6 tháng trước khi phơi nhiễm hoặc tiêm liều thứ tư trên 3 năm trước khi phơi nhiễm thì nên tiêm một liều nhắc lại Thanh thiếu niên từ 10 đến 18 tuổi nên được tiêm một liều Tdap bất kể thời gian tiêm Td