Nghiên cứu hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ gan

Hậu quả là sau khi giảmđược tỉ lệ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, bệnh nhân có nguy cơxuất huyết do bệnh dạ dày tăng áp cửa hoặc vỡ giãn tĩnh mạch dạ dày [110],[125].Do đó, vi

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ gan là một bệnh lý thường gặp trong các bệnh đường tiêu hoá ởnước ta cũng như trên thế giới Bệnh xơ gan ảnh hưởng đến hàng trăm triệungười trên thế giới và có xu hướng ngày càng gia tăng, là gánh nặng cho nềnkinh tế và xã hội Ở Mỹ, xơ gan là nguyên nhân không ác tính gây tử vonghàng đầu trong các bệnh lý gan mật - tiêu hoá với tỉ lệ tử vong khoảng 30.000người mỗi năm [120] Riêng ở Việt Nam, chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứunào về dịch tễ học bệnh xơ gan nhưng với câu thành ngữ của cha ông nói vềcác bệnh được xem là nan y: “phong, lao, cổ, lại” cũng có thể biết xơ gan (cổ)

là một trong những bệnh khó điều trị khá phổ biến từ thời xa xưa

Bệnh nhân xơ gan thường tử vong do các biến chứng của hội chứngtăng áp lực tĩnh mạch cửa Một trong những biến chứng nặng, hay gặp và gây

tử vong cao nhất là vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày do hậu quả của tăng

áp lực tĩnh mạch cửa

Cùng với sự phát triển của nội soi tiêu hóa, một số nghiên cứu gần đâycho thấy xơ gan có liên quan đến sự hình thành và tiến triển của bệnh dạ dàytăng áp cửa Ngoài hình ảnh chủ yếu của bệnh dạ dày tăng áp cửa thường thấytrên nội soi là niêm mạc dạng khảm, tổn thương dạng vết trợt cũng được pháthiện ở dạ dày bệnh nhân xơ gan và được một số tác giả xếp loại như là mộtdạng của bệnh dạ dày tăng áp cửa [40], [41], [42], [112]

Để giảm tỉ lệ tử vong trên bệnh nhân xơ gan, việc điều trị dự phòng xuấthuyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản có vai trò rất quan trọng Phương phápđầu tiên là thuốc chẹn bêta không chọn lọc mà đứng đầu là propranolol Nhiềunghiên cứu cho thấy propranolol làm giảm tỉ lệ xuất huyết tiên phát cũng nhưthứ phát Tuy nhiên, nhược điểm của propranolol là có thể có một số tác dụngphụ làm hạn chế sử dụng trong lâm sàng [32], [37], [45]

Mặt khác, một trong những phương pháp điều trị được sử dụng rộngrãi gần đây là thắt giãn tĩnh mạch thực quản bằng vòng cao su qua nội soi do

có tính an toàn và hiệu quả cao [51], [134] Tuy nhiên, một số nghiên cứu chothấy có sự

1

liên quan giữa phương pháp điều trị này với tiến triển xấu của bệnh dạ dàytăng áp cửa và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày Hậu quả là sau khi giảmđược tỉ lệ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, bệnh nhân có nguy cơxuất huyết do bệnh dạ dày tăng áp cửa hoặc vỡ giãn tĩnh mạch dạ dày [110],[125].

Do đó, việc kết hợp thuốc chẹn bêta không chọn lọc với thắt giãn tĩnhmạch thực quản có thể làm tăng hiệu quả điều trị và làm giảm biến chứng dothắt Một số nghiên cứu bước đầu cho thấy phương pháp điều trị kết hợp này

có ưu thế hơn các phương pháp khác trong điều trị dự phòng xuất huyết táiphát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản và được các hiệp hội tiêu hóa và nghiêncứu bệnh gan trên thế giới khuyến cáo sử dụng mặc dù cơ sở khoa học chưađược khẳng định chắc chắn [30], [61], [150], [157]

Qua quá trình tìm hiểu, chúng tôi thấy chưa có nhiều nghiên cứu trênthế giới mà đặc biệt là ở Việt Nam đề cập đến hiệu quả phương pháp điều trịthắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyếttái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản cũng như rất ít nghiên cứu về tácđộng của phương pháp điều trị kết hợp này lên tiến triển của bệnh dạ dày tăng

áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày

Vì những lý do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ gan” với những mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm hình ảnh nội soi và mô bệnh học của bệnh dạ dày tăng ápcửa ở bệnh nhân xơ gan có xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản

2 Tìm hiểu đặc điểm và so sánh hiệu quả của phương pháp điều trị thắt giãntĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol với propranolol đơn thuần trong dựphòng xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan

3 Đánh giá tác động của phương pháp điều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quảnkết hợp propranolol so với propranolol đơn thuần lên bệnh dạ dày tăng ápcửa và giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan

- Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án

+ Ý nghĩa khoa học

Kết quả thu được từ nghiên cứu sẽ giúp tìm hiểu cơ chế tác động củathắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol lên tiến triển bệnh dạ dàytăng áp cửa và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan, gópphần bổ sung thêm kiến thức về sinh bệnh học của các đặc điểm bệnh lý này

mà cho tới nay vẫn chưa được hoàn toàn sáng tỏ

Nghiên cứu cho phép tìm hiểu hình ảnh nội soi, đặc điểm mô bệnh họccùng với các yếu tố liên quan của bệnh dạ dày tăng áp cửa vốn hiện nay vẫncòn ít được đề cập đến

Hình ảnh nội soi, sự phân bố cũng như các yếu tố liên quan của vết trợt

dạ dày sẽ cho phép hiểu rõ hơn cơ chế hình thành tổn thương này trong mốiliên quan với bệnh dạ dày tăng áp cửa

+ Ý nghĩa thực tiễn

Qua nghiên cứu sẽ đánh giá được tần suất, phân bố và phân độ của bệnh

dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan có xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạchthực quản vốn trước đây chưa có nhiều nghiên cứu trong nước đề cập đến

Nghiên cứu cũng sẽ cho phép đánh giá hiệu quả của phương pháp điềutrị phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnhnhân xơ gan bằng phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợppropranolol

Nghiên cứu giúp xác định phác đồ điều trị kết hợp một cách đầy đủ đểlàm triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản và hiệu quả dự phòng xuất huyết táiphát về kỹ thuật thực hành, số lần và số vòng thắt cũng như xác lập liều trungbình và hiệu quả propranolol cùng với các tác dụng phụ khi sử dụngpropranolol ở bệnh nhân xơ gan người Việt Nam

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN DẠ DÀY Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

1.1.1 Cơ chế hình thành giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày

1.1.1.1 Tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Tăng áp tĩnh mạch cửa hay gọi vắn tắt hơn là tăng áp cửa là tìnhtrạng bệnh lý làm gia tăng áp lực trong hệ thống tĩnh mạch dẫn máu từ cáctạng đến gan Tuy nhiên, tăng áp cửa không đơn thuần là sự gia tăng áp lựctrong hệ thống tĩnh mạch mà là sự gia tăng độ chênh áp lực giữa dòng chảyvào của tĩnh mạch cửa và dòng chảy ra của tĩnh mạch gan Nguyên nhânchính gây nên tình trạng tăng áp cửa là xơ gan - giai đoạn cuối ở bất kỳ bệnh

lý gan mạn nào Bệnh nhân xơ gan biểu hiện trên lâm sàng hai hội chứngchính: Hội chứng suy chức năng gan và hội chứng tăng áp cửa Nguyên nhânđầu tiên gây tăng áp cửa là sự gia tăng đề kháng với dòng chảy mạch máu do

sự biến đổi cấu trúc nhu mô gan do sự tạo mô xơ và hình thành các nốt gantân tạo qua quá trình viêm Ngoài ra, những phát hiện gần đây cho thấy tìnhtrạng tăng áp cửa còn nặng nề hơn do có sự co mạch của hệ thống mạch máutrong gan do có sự suy giảm sản xuất NO tại chỗ cùng với sự tăng sản xuất

NO ở mạch máu tạng và ngoại biên, gây giãn mạch làm tăng dòng chảy vàtăng thể tích tuần hoàn [77], [113]

Sự hình thành các vòng tuần hoàn bàng hệ với mục đích làm giảm áplực cửa nhưng vẫn không thành công do hai nguyên nhân: 1 Có sự gia tăngdòng chảy qua tĩnh mạch cửa do giãn mạch máu tạng đồng thời với sự hìnhthành tuần hoàn bàng hệ 2 Sự đề kháng của các vòng tuần hoàn bàng hệ

ở bệnh nhân xơ gan lớn hơn sự đề kháng của các mạch máu trong gan ởngười bình thường Do đó, sự gia tăng áp lực cửa ở bệnh nhân xơ gan là hậuquả của hai hiện tượng chính: gia tăng đề kháng với dòng chảy qua hệ thốngcửa (bên trong gan và tuần hoàn bàng hệ) và sự gia tăng dòng chảy trong hệthống cửa [30]

- Cách đánh giá áp lực tĩnh mạch cửa

Đánh giá áp lực tĩnh mạch cửa trực tiếp khó thực hiện do có tính chấtxâm nhập, phức tạp và có nhiều biến chứng [149] Thay vào đó áp lực tĩnhmạch cửa được đo gián tiếp thông qua đo độ chênh áp lực tĩnh mạch gan(HVPG) Phương pháp này có tính ít xâm nhập, dễ thực hiện mà vẫn phảnánh khá chính xác giá trị áp lực tĩnh mạch cửa Giá trị của HVPG được tínhbằng áp lực tĩnh mạch gan bít (WHVP) trừ đi áp lực tĩnh mạch gan tự do(FHVP) [82] Giá trị bình thường của HVPG từ 1 - 5 mmHg, trên 5 mmHgđược gọi là tăng áp lực cửa [68], [150], [157] Tăng áp cửa có ý nghĩa lâmsàng khi độ chênh áp lực tĩnh mạch gan lớn hơn 10 mmHg [64]

1.1.1.2 Tăng dòng chảy và tăng động vòng tuần hoàn

Lưu lượng máu luân chuyển từ tĩnh mạch cửa đến tuần hoàn bàng hệ dạdày thực quản được xem là một yếu tố quan trọng cho sự hình thành giãn tĩnhmạch thực quản dạ dày Điều này được minh chứng qua nghiên cứu củaBosch J về dòng chảy qua tĩnh mạch đơn, một dấu chỉ điểm của dòng chảybên thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gan Nghiên cứu này cho thấy có sự liênquan chặt chẽ giữa lưu lượng dòng chảy qua tĩnh mạch đơn và mức độ tăng ápcửa cũng như kích thước của giãn tĩnh mạch thực quản [47]

Đồng thời tăng dòng chảy là tăng thể tích máu, làm tăng cung lượngtim, tạo nên hiện tượng tăng động của vòng tuần hoàn Nghiên cứu của GarcíaPagan J.C cho thấy chế độ ăn giảm muối hay dùng spironolactone làm giảmthể tích máu qua đó làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa [65]

1.1.1.3 Gia tăng đề kháng của hệ thống cửa và tuần hoàn bàng hệ

Độ chênh áp trong hệ thống cửa (Portal pressure gradient: PPG) cũngnhư trong bất kỳ hệ thống mạch máu khác đều tuân theo định luật Ohm: PPG

= dòng máu chảy x đề kháng của mạch máu Đề kháng của hệ thống cửa bao gồm tĩnh mạch cửa, các vòng tuần hoàn bàng hệ và tuần hoàn trong gan

Đề kháng của hệ thống tuần hoàn bàng hệ mặc dù thấp hơn đề kháng

trong tĩnh mạch cửa của bệnh nhân xơ gan nhưng lại cao hơn đề kháng trongtĩnh mạch cửa ở người bình thường Do đó, sự hình thành các vòng tuần hoànbàng hệ vẫn không thể bình thường hoá áp lực tĩnh mạch cửa được Ngượclại, sự hình thành hệ thống tuần hoàn bàng hệ làm dòng chảy qua tĩnh mạchcửa gia tăng nên tình trạng tăng áp càng nặng nề hơn [30], [46].

1.1.1.4 Rối loạn chức năng các yếu tố nội mạc

Sự rối loạn về hệ thống tuần hoàn vi mạch trong gan cũng như tuầnhoàn ngoại vi là yếu tố chính gây nên tình trạng tăng áp tĩnh mạch cửa

Tế bào nội mạc mạch máu xoang gan (SEC) có vai trò quan trọng trongviệc điều hoà trương lực mạch máu trong gan thông qua tế bào hình sao Cácchất hoạt mạch được phóng thích ra từ SEC như endothelin 1, angiotensin II,thromboxan A2 và thrombin gây co mạch Ngược lại, acetylcholine,vasointestinal peptide, NO, carbon oxide, adrenomedullin gây giãn mạch [77].Nguyên nhân của sự rối loạn của SEC có thể là do tổn thương nhu môgan trong qua trình xơ gan Tổn thương cơ bản nhất của xơ gan là sự thu hẹp

và mất các lỗ của lớp nội mạc và sự xuất hiện lớp collagen ở màng đáy dướinội mạc xoang gan Hậu quả là sự di chuyển các phân tử có trọng lượng nhỏ

từ xoang gan đến khoảng Disse trở nên khó khăn, dẫn đến sự rối loạn chứcnăng của hàng rào lọc máu, suy giảm khả năng trao đổi hai chiều giữa xoanggan và tế bào chủ mô gan (Hình 1.1) [140]

Hậu quả của sự thay đổi cấu trúc do xơ gan dẫn đến chức năng của lớpnội mạc hệ thống mạch máu trong gan bị rối loạn Nghiên cứu trên nhữngbệnh nhân xơ gan cho thấy không như người bình thường, bệnh nhân xơ gankhông thể điều chỉnh thích ứng với sự gia tăng lưu lượng dòng chảy tĩnhmạch cửa do tăng lưu lượng tuần hoàn sau ăn Hơn nữa, rối loạn chức năngcủa lớp nội mạc được biểu hiện bằng sự giảm đáp ứng với yếu tố gây giãnmạch của hệ thống mạch máu trong gan Sự suy giảm này được cho là dogiảm sản xuất NO và giảm đáp ứng của lớp nội mạc với NO [77]

Hình1.1 Sự khác nhau giữa cấu trúc xoang gan người bình thường (A)

và bệnh nhân xơ gan (B) [140]

Ngược với tuần hoàn trong gan, có sự tăng hoạt tế bào nội mạc mạchmáu tạng và ngoại vi làm tăng sản xuất và tăng đáp ứng với NO, dẫn đến sựgiãn mạch máu ngoại vi gây tăng động vòng tuần hoàn, làm tình trạng tăng áplực cửa càng nặng nề hơn [77]

1.1.2 Cơ chế gây vỡ giãn tĩnh mạch

Cơ chế gây vỡ giãn tĩnh mạch được chấp nhận nhiều nhất là cơ chếbùng nổ trong đó nguyên nhân quyết định là sự gia tăng áp lực thủy tĩnh bêntrong giãn tĩnh mạch với những thay đổi về huyết động và các hậu quả đikèm: Gia tăng kích thước và giảm độ dày tĩnh mạch giãn [46]

1.1.2.1 Vai trò các yếu tố huyết động

- Gia tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Nhiều nghiên cứu cho thấy giãn tĩnh mạch vỡ chỉ khi độ chênh áp tĩnhmạch gan HVPG lớn hơn 12 mmHg Ngược lại, khi HVPG nhỏ hơn 12mmHg bằng cách điều trị với thuốc hay đặt TIPS thì nguy cơ vỡ giãn tĩnhmạch sẽ gần như không có Thậm chí, giãn tĩnh mạch có thể giảm kích thước

và biến mất [48], [68] Tương tự, khi HVPG giảm lớn hơn 20% áp lực banđầu thì nguy cơ vỡ giãn tĩnh mạch là rất thấp [32], [37]

- Tăng áp lực trong lòng tĩnh mạch giãn

Nghiên cứu của Rigau J cho thấy áp lực trong tĩnh mạch giãn liên quan

có ý nghĩa với áp lực tĩnh mạch cửa Đồng thời, những bệnh nhân xuất huyết

do vỡ giãn tĩnh mạch có áp lực trong giãn tĩnh mạch cao hơn so với bệnhnhân không xuất huyết cho dù áp lực tĩnh mạch cửa là giống nhau Nghiêncứu của Feu F cho thấy propranolol ngoài tác dụng hạ áp lực cửa còn có tácdụng làm giảm đáng kể áp lực trong tĩnh mạch giãn [62], [119]

Những thay đổi áp lực ổ bụng (bệnh nhân có cổ trướng căng hay chọctháo cổ trướng) đều có ảnh hưởng đến áp lực giãn tĩnh mạch gây tăng hoặcgiảm nguy cơ xuất huyết Khi áp lực ổ bụng tăng, áp lực tĩnh mạch cửa cũngnhư áp lực trong tĩnh mạch giãn đều tăng, gây nguy cơ xuất huyết Ngược lại,khi chọc cổ trướng làm giảm áp lực ổ bụng, giảm áp lực tĩnh mạch cửa và tĩnhmạch giãn, giảm nguy cơ xuất huyết [60], [94]

Áp lực trong giãn tĩnh mạch lớn cao hơn so với giãn tĩnh mạch nhỏ.Điều này cho thấy rằng có thể áp lực trong giãn tĩnh mạch góp phần quyếtđịnh kích thước của giãn tĩnh mạch Áp lực trong giãn tĩnh mạch có liên quanđến nguy cơ và độ trầm trọng của xuất huyết [119]

1.1.2.2 Kích thước giãn tĩnh mạch

Bệnh nhân xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản có kích thướcgiãn tĩnh mạch lớn hơn so với những bệnh nhân không xuất huyết Hơn nữa,nguy cơ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch liên quan trực tiếp đến kích thướccủa vỡ giãn tĩnh mạch [46]

1.1.2.3 Áp lực lên thành giãn tĩnh mạch

Giãn tĩnh mạch vỡ khi áp lực bên trong lòng mạch lớn hơn sức chống

đỡ của thành mạch Khi áp lực gia tăng, độ co giãn của thành mạch cũng thayđổi theo nhằm bảo vệ thành mạch Nhưng khi áp lực tăng quá cao, độ đàn hồicủa lòng mạch không thể tăng hơn được nữa, hiện tượng vỡ mạch sẽ xảy ra

p2

p 1

p 1

Hình 1.2 Cơ chế vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [82]

Theo định luật Laplace WT = (p1 - p2) x r/w biểu thị áp lực lên thànhtĩnh mạch giãn trong đó WT là áp lực lên thành tĩnh mạch giãn, p1: Áp lựctrong lòng tĩnh mạch giãn, p2: Áp lực trong lòng thực quản, r: Bán kính tĩnhmạch giãn, w: Thành tĩnh mạch giãn (Hình 1.2)

Áp lực tác động lên thành mạch (WT) tỉ lệ thuận với áp lực trong lòngmạch (p1), đường kính lòng mạch (r) và tỉ lệ nghịch với độ dày thành mạch (w)

Định luật này phù hợp với những quan sát được trên lâm sàng: Tăng áplực trong lòng mạch, tăng kích thước mạch máu và sự xuất hiện chấm đỏ trênthành mạch (dấu thành mạch mỏng đi) là những dấu nguy cơ gây xuất huyết

vỡ giãn tĩnh mạch [82]

1.1.2.4 Vị trí giải phẫu vỡ giãn tĩnh mạch

Vị trí vỡ giãn tĩnh mạch hay gặp nhất là vùng 1/3 dưới thực quản, vị trígiải phẫu của vùng hàng rào (palisade zone, vùng từ vị trí đường nối dạ dàythực quản lên trên 2 - 3 cm) và vùng dễ vỡ (perforating zone, vùng tiếp nốivùng hàng rào kéo dài 3 - 5 cm) của tĩnh mạch thực quản nơi các tĩnh mạchnằm nông ở vị trí màng đệm Ở các vùng này giãn tĩnh mạch thực quản không

có lớp mô bên ngoài hỗ trợ nên dần dần dễ bị giãn và vỡ dưới tác động củatăng áp cửa [46]

Tăng dòng chảy trong tĩnh

mạch cửa Tăng đề kháng trong gan

Giãn lớn giãn tĩnh mạch

HVPG>12mmHg

Vỡ giãn tĩnh mạch

Tóm lại, sinh bệnh học của tăng áp lực tĩnh mạch cửa, sự hình thành và

vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gan có thể tóm tắt qua sơ

đồ sau:

Sơ đồ 1.1 Sinh bệnh học tăng áp tĩnh mạch cửa, hình

thành và vỡ giãn tĩnh mạch [46]

1.2 BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

1.2.1 Định nghĩa và phân loại bệnh dạ dày tăng áp cửa

Cùng với sự phát triển của nội soi tiêu hoá, các tổn thương dạ dày ở

bệnh nhân xơ gan đã được ghi nhận Đầu tiên McCormack T.T đưa ra khái

niệm viêm dạ dày phù nề trong nội soi dạ dày của bệnh nhân xơ gan Tuy

nhiên, trong quá trình tìm hiểu, McCormack T.T nhận thấy có rất ít tế bào viêm

trong hình ảnh giải phẫu bệnh niêm mạc dạ dày Ông đề nghị đổi tên là bệnh dạ

dày phù nề [98]

Cho đến nay, vẫn còn khá nhiều định nghĩa về BDDTAC Tương tự,

phân loại BDDTAC vẫn chưa thống nhất, tập trung vào 2 nhóm:

- Nhóm chia làm hai loại: Nhẹ, nặng theo cách phân loại của McCormack T.T.,Baveno III [64], [98].

- Nhóm 3 loại: Nhẹ, vừa, nặng theo cách phân loại của Tanoue K và NIEC[50], [137]

Cả hai nhóm phương pháp phân loại này mặc dầu không có độ chínhxác và thực tiễn tối ưu nhưng cách phân chia làm hai loại vẫn có nhiều ưuđiểm hơn do có được sự đồng thuận giữa các nhà nội soi nhiều hơn Trongnhóm chia BDDTAC làm 2 loại, phân loại Baveno III được chấp nhận và

sử dụng rộng rãi hơn cả

A: BDDTAC nhẹ B: BDDTAC nặng Hình 1.3 Phân loại bệnh dạ dày tăng áp cửa theo Baveno III [148].Theo hội nghị đồng thuận Baveno III, bệnh dạ dày tăng áp cửa điểnhình dưới hình ảnh nội soi là các đa giác hình khảm được bao quanh bằngđường trắng mờ, phẳng BDDTAC được gọi là nhẹ khi niêm mạc giữa cácnúm dạng khảm không có màu đỏ và được định nghĩa là nặng khi các númdạng khảm được bao phủ bởi niêm mạc màu đỏ, phù nề hay có xuất hiện bất

kỳ dấu đỏ nào trên bề mặt niêm mạc dạ dày (Hình 1.3) [64]

BDDTAC cần được chẩn đoán phân biệt với một dạng tổn thương cóthể gặp trong bệnh cảnh xơ gan là “giãn mạch máu vùng hang vị” (GAVE).GAVE được định nghĩa trên nội soi với hình ảnh điển hình là tập hợp các chấm đỏ thành dạng hình dải hay lan toả ở vùng hang vị, được xác nhận bằng

11

kết quả giải phẫu bệnh với hình ảnh giãn mạch máu Khác với BDDTAC,GAVE không cải thiện sau khi điều trị với các phương pháp giảm áp lực cửahay ghép gan [49].

Ngoài tổn thương dạng khảm, một số nghiên cứu nhận thấy các vết trợt

dạ dày cũng là một dạng của BDDTAC Vết trợt dạ dày là những tổn thươngdạng khuyết vùng niêm mạc dạ dày với đáy đường kính ổ khuyết 0,3 - 0,5 cm.Một số nghiên cứu cho thấy tần suất xuất hiện của vết trợt dạ dày ở bệnh nhân

xơ gan cao hơn so với các bệnh nhân không xơ gan Một số tác giả xếp loạivết trợt dạ dày là một dạng BDDTAC nặng trong khi các tác giả khác không

Về phân loại BDDTAC, phần lớn các nghiên cứu cho thấy tỉ lệBDDTAC nhẹ dao động từ 65-90% trong khi BDDTAC nặng chiếm 10-25% Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy BDDTAC nặng có tỉ lệ khácao: Nghiên cứu của McCormack T.T có tỉ lệ BDDTAC nhẹ/nặng là56,9%/43,1%, nghiên cứu của Barakat M là 68%/32%, của Curvêlo L.A là48,8%/51,2% [42], [52], [98] Giải thích cho sự dao động lớn này là sự khácbiệt giữa các nhóm bệnh nhân nghiên cứu cũng như sự không thống nhấtgiữa các nhà nghiên cứu trong định nghĩa và phân loại BDDTAC

1.2.2.2 Diễn tiến tự nhiên của bệnh dạ dày tăng áp cửa

Chỉ có một số ít nghiên cứu đề cập đến diễn tiến tự nhiên của bệnh dạdày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan

12

Xấu đi 23%

Dao động 25%

Cải thiện 23% Không đổi 29%

Xuất huyết cấp do BDDTAC: 2,5% Xuất huyết mạn do BDDTAC: 10,5%

Tử vong liên quan đến xuất huyết: 12,5%

Biểu đồ 1.1 Diễn tiến bệnh dạ dày tăng áp cửa [116]

Primignani nghiên cứu diễn tiến BDDTAC ở 315 bệnh nhân xơ gan

được theo dõi nội soi dạ dày mỗi sáu tháng trong vòng ba năm Tác giả nhận

thấy BDDTAC diễn tiến xấu đi ở 23% bệnh nhân, tốt lên ở 23%, 25% diễn

tiến dao động và 29% giữ nguyên tình trạng Xuất huyết do BDDTAC khá

hiếm gặp: 2,5% có biểu hiện xuất huyết cấp tính và 10,5% xuất huyết mạn

tính Tỉ lệ tử vong liên quan đến xuất huyết cũng thấp hơn do vỡ giãn tĩnh

mạch thực quản: 12,5% so với 39,1% (Biểu đồ 1.1) [116]

1.2.3 Sinh bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan

1.2.3.1 Áp lực tĩnh mạch cửa

Yếu tố quan trọng nhất hình thành nên BDDTAC là sự tăng áp lực

tĩnh mạch cửa Bằng chứng là BDDTAC sẽ cải thiện hoặc có thể biến mất

với các phương pháp điều trị giảm áp lực cửa như điều trị bằng thuốc CBKCL,

đặt TIPS, phẫu thuật tạo shunt cửa - chủ hay ghép gan Ngoài ra, BDDTAC

cũng xuất hiện ngay cả khi bệnh nhân có tăng áp cửa mà không có xơ gan [49],

[75], [104], [112]

Một số nghiên cứu bước đầu nhận thấy có mối liên quan giữa áp lực cửa

và BDDTAC Gupta R nhận thấy sự xuất hiện BDDTAC có tần suất nhiều

hơn có ý nghĩa ở những bệnh nhân có giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày so với

bệnh

Chảy máu cấp do BDDTAC: 2,5%

Chảy máu mạn do BDDTAC:

10,5%

Tử vong liên quan đến chảy máu: 12,5%

nhân không có [72] Nghiên cứu của Merkel C cho thấy có mối liên quan giữa

độ chênh áp lực tĩnh mạch gan và độ nặng của BDDTAC nhưng không liênquan đến mức độ suy gan [100] Iwao T nhận thấy những bệnh nhân cóBDDTAC nặng có độ chênh áp lực tĩnh mạch gan cao hơn so với các bệnhnhân có BDDTAC nhẹ hoặc không có (p < 0,01) [79] Bayraktar Y và Tarano

D nhận thấy độ nặng của BDDTAC có liên quan đến phân độ giãn tĩnh mạchthực quản, đồng thời Tarano D cũng nhận thấy BDDTAC nặng có liên quanđến mức độ suy gan trên Child - Pugh [43], [138] Primignani M cho rằng có

sự liên quan giữa BDDTAC và áp lực tĩnh mạch cửa vì tần suất BDDTAC xuấthiện nhiều hơn ở bệnh nhân có giãn tĩnh mạch thực quản lớn so với các bệnhnhân có giãn tĩnh mạch thực quản nhỏ [116] Nghiên cứu của Iwao T và CSnhận thấy BDDTAC thường xuất hiện nhiều hơn ở bệnh nhân có tăng áp lựccửa (p < 0,01) nhưng ý nghĩa của sự hiện diện BDDTAC để chẩn đoán tìnhtrạng tăng áp cửa không cao do có độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác thấphơn nhiều so với sự xuất hiện giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày [80]

Một số nghiên cứu khác lại cho kết quả ngược lại Sarin S.K và CSnhận thấy BDDTAC có liên quan đến mức độ suy gan nhưng không có mốiliên quan trực tiếp với áp lực trong lòng tĩnh mạch giãn [123] Tương tự,Yang M.T nhận thấy BDDTAC liên quan đến mức độ suy gan nhưng khôngliên quan đến phân độ giãn tĩnh mạch thực quản [152] Ohta M nhận thấykhông có sự khác biệt giữa áp lực cửa của bệnh nhân xơ gan và tình trạng cóhay không có BDDTAC [102] Bellis L nghiên cứu 59 bệnh nhân xơ gannhằm tìm hiểu mối liên quan giữa BDDTAC với HVPG, tác giả nhận thấykhông có mối liên quan giữa HVPG và sự xuất hiện BDDTAC cũng nhưphân loại BDDTAC theo Baveno III (p > 0,05) [44]

Như vậy, áp lực tĩnh mạch cửa là một yếu tố quan trọng hình thành nênBDDTAC nhưng không phải là yếu tố quyết định tất cả Có thể có một số yếu

tố khác ngoài tăng áp cửa góp phần gây nên BDDTAC

1.2.3.2 Mức độ suy gan

Vẫn còn nhiều tranh cãi ảnh hưởng của mức độ suy gan đến sự xuấthiện BDDTAC Barakat M nhận thấy BDDTAC nặng xuất hiện nhiều hơn ởbệnh nhân phân độ Child C so với Child A nhưng không có ý nghĩa thống kê[42] Dong L nhận thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa phân độChild - Pugh và sự xuất hiện cũng như phân độ của BDDTAC (p < 0,05) [53].Nghiên cứu của Sarin S.K cho thấy BDDTAC xuất hiện nhiều hơn có ý nghĩathống kê ở bệnh nhân xơ gan có Child C so với Child A (p < 0,01) đồng thờiBDDTAC xuất hiện nhiều hơn ở bệnh nhân tăng áp cửa do xơ gan so với bệnhnhân tăng áp cửa không do xơ gan [123] Nghiên cứu của Bayraktar Y cũng cónhận xét tương tự như Sarin S.K kèm theo có sự gia tăng gastrin máu ở bệnhnhân xơ gan trong khi bệnh nhân tăng áp cửa không do xơ gan có nồng độgastrin bình thường Điều này chứng tỏ hội chứng suy gan có thể có ảnhhưởng nào đó đến sự hình thành BDDTAC [43]

Tuy nhiên, nghiên cứu gần đây của Bellis L lại cho thấy không có mốiliên quan giữa sự xuất hiện cũng như độ nặng của BDDTAC và mức độ suygan [44]

1.2.3.3 Yếu tố dòng chảy

Sự tưới máu ở dạ dày cũng là một yếu tố quan trọng Một số nghiêncứu cho rằng có giảm sự tưới máu ở niêm mạc dạ dày trong BDDTAC trongkhi một số nghiên cứu khác lại cho thấy tình trạng ngược lại, một số nghiêncứu lại cho thấy không có sự thay đổi Các nghiên cứu gần đây cho thấy có sựgia tăng tưới máu ở dạ dày nhưng có sự phân bố không đồng đều ở các vùngkhác nhau: Có sự giảm tưới máu tương đối ở vùng niêm mạc nhưng lại tăng ởcác vùng dưới niêm mạc, lớp cơ và lớp thanh mạc [49]

Theo Toyonaga A., sự ứ trệ lưu thông máu cũng là một yếu tố quan trọnghình thành nên BDDTAC Toyonaga A chia làm hai loại: Ứ trệ chủ động (tăngdòng chảy) và ứ trệ thụ động Ohta M cũng đồng ý như vậy và cũng nhậnthấy

15

có sự gia tăng dòng chảy có ý nghĩa ở vùng đáy dạ dày ở những bệnh nhân

xơ gan có xuất hiện BDDTAC so với các bệnh nhân không có BDDTAC trongkhi ở vùng hang vị thì không có sự khác biệt [102], [143] Như vậy, sự giatăng độ nặng của BDDTAC sau triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản bằng cáchchích xơ hay thắt giãn tĩnh mạch thực quản có thể liên quan đến ứ trệ thụđộng Nghiên cứu của Yoshikawa I chứng minh điều đó bằng cách đo dòngchảy niêm mạc dạ dày (GMBF) bằng Doppler laser Những bệnh nhân xuấthiện BDDTAC sau thắt triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản giảm GMBF có ýnghĩa ở vùng đáy dạ dày so với nhóm không xuất hiện BDDTAC Ngược lại,thắt giãn tĩnh mạch thực quản không làm thay đổi GMBF vùng hang vị ở bất

cứ bệnh nhân nào Tác giả lý giải có thể thắt giãn tĩnh mạch thực quản làm ứtrệ dòng chảy tạo điều kiện xuất hiện BDDTAC ở vùng thân và phình vị.Tayama C với phương pháp nghiên cứu tương tự cũng nhận thấy có sự giatăng độ nặng BDDTAC kèm giảm dòng chảy ở vùng thân vị sau thắt triệt tiêugiãn tĩnh mạch thực quản trong khi không có sự thay đổi ở hang vị [139],[153]

1.2.3.4 Rối loạn các yếu tố thể dịch

Nitric Oxide (NO) là một chất gây giãn mạch mạnh được phóng thích từ

tế bào nội mô của thành mạch Tăng áp lực tĩnh mạch cửa tác động lên tế bàonội mô thành mạch máu ngoại biên làm tăng sản xuất NO và ngược lại, NOlàm giãn mạch, tăng lưu lượng tuần hoàn lại góp phần làm tăng thêm áp lựctĩnh mạch cửa Nghiên cứu của Hartleb M và El-Newihi H.M cho thấy có sựgia tăng NO trong huyết thanh ở bệnh nhân xơ gan có BDDTAC và cũng như

có sự gia tăng tổng hợp NO ngay trong niêm mạc dạ dày [58], [73] Tuy nhiên,việc sử dụng aminoguanidine (chất đối kháng với NO) nhằm làm giảm sự tăngđộng vòng tuần hoàn ở chuột có tăng áp cửa nhưng không làm giảm tiến triểncủa BDDTAC Điều này cho thấy NO góp phần chứ không phải là yếu tốquyết định hình thành nên BDDTAC [49]

16

Vai trò của prostaglandins trong sự hình thành nên BDDTAC vẫn còntranh cãi Những nghiên cứu trên bệnh nhân xơ gan có BDDTAC vềprostaglandins cho các kết quả trái ngược trong khi các nghiên cứu trên độngvật cho thấy prostaglandins giảm Tuy nhiên, nếu dùng chất ức chếprostaglandins thì sẽ làm tăng tổn thương dạ dày trên cả người và động vật[38].

Như vậy, có một số thay đổi các yếu tố thể dịch trong sự hình thànhBDDTAC Sự biến đổi rõ rệt nhất là tăng nồng độ NO cùng với sự rối loạnprostaglandins làm tăng tính nhạy cảm của niêm mạc dạ dày

1.2.3.5 Suy giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc

Ngoài các yếu tố kể trên, yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày bị suy giảmcũng được đề cập đến Agnihotri N nghiên cứu trên chuột được thắt một phầntĩnh mạch cửa có xuất hiện BDDTAC Qua quan sát bệnh phẩm niêm mạc dạdày và đếm tế bào tuyến tiết trên kính hiển vi, tác giả nhận thấy có sự giảm bềdày lớp niêm mạc cùng với sự suy giảm đáng kể các tế bào tuyến tiết và tăngtiết gastrin [34] Quintero E cũng nhận thấy có sự gia tăng gastrin ở nhữngbệnh nhân xơ gan có hình ảnh giãn mạch vùng hang vị trên giải phẫu bệnhcùng với sự xuất hiện dấu chấm đỏ vùng hang vị Như vậy sự xuất hiện cácvết trợt dạ dày hang vị ở bệnh nhân xơ gan có thể có liên quan đến cơ chếgiảm yếu tố bảo vệ của niêm mạc dạ dày và sự tăng tiết của gastrin gây tăngtiết acid chủ yếu ở vùng hang vị [117]

Tóm lại, mặc dù đã đạt được nhiều tiến bộ, cơ chế sinh bệnh củaBDDTAC vẫn chưa hoàn toàn được sáng tỏ Do đó, nghiên cứu về sinh bệnhhọc BDDTAC vẫn là một vấn đề quan trọng và cấp thiết để từ đó có thể cóđược những phương pháp điều trị mới và tốt hơn các phương pháp hiện tại

17

Xơ gan

tĩnh mạch cửa Thay đổi dòng chảy dạ dày Tăng đề kháng hệ

Các yếu tố gây tổn

thương Thuốc kháng viêm

giảm đau Helicobacter

Tăng tạo shunt động tĩnh mạch Thiếu máu niêm mạc Giảm PEG2 tại niêm mạc Tăng sản xuất NO

BDDTAC Phù nề mô Tăng tính thấm mao mạch Giảm làm mới niêm mạc Tăng phóng thích ngược H+

Giảm bề dày lớp niêm mạc Tăng nguy cơ chảy máu

Sơ đồ 1.2 Sinh bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa [133]

1.2.4 Giải phẫu bệnh học của bệnh dạ dày tăng áp cửa

Theo nghiên cứu của Barakat M với kết quả nghiên cứu hình ảnh giảiphẫu bệnh học của trên 133 mẫu sinh thiết dạ dày bệnh nhân có hình ảnhBDDTAC, tác giả nhận thấy hình ảnh phù nề của niêm mạc dạ dày là hay gặpnhất (116 mẫu, chiếm 87,2%), không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữaBDDTAC nặng và nhẹ

Cũng theo Barakat M., giãn các vi mạch niêm mạc dạ dày cũng thườnggặp thứ hai với tỉ lệ xuất hiện nhiều hơn có ý nghĩa (p < 0,01) ở nhóm bệnhnhân

có BDDTAC nặng so với nhẹ Theo Lash R.H., sự giãn các vi mạch dạ dàythường nằm ở lớp hạ niêm mạc nhưng cũng có thể xuất hiện ở lớp niêmmạc Hình ảnh này thường xuất hiện nhiều ở vùng thân vị hơn so với hang vị[85].

Một hình ảnh có thể gặp trong BDDTAC là xuất hiện mạch máu tân tạodưới tác động của tình trạng tăng áp cửa lên yếu tố tăng trưởng nội mạcmạch máu VEGF Hình ảnh ít gặp hơn là thoái hóa fibrin làm tăng tạo xơ [42],[57]

Mặt khác, trong một nghiên cứu của Misra V và CS về việc đo lườngđường kính lòng mạch và độ dày của thành mao mạch niêm mạc ở vùng hang

và phình vị trên bệnh nhân xơ gan, tác giả nhận thấy độ dày thành mao mạch

ở vùng thân và phình vị tăng có ý nghĩa so với người bình thường trong khiđường kính lòng mạch chỉ tăng có ý nghĩa ở vùng hang vị Nghiên cứu nàycũng cho thấy độ dày thành mao mạch có giá trị hơn việc đo lường đườngkính lòng mạch trong chẩn đoán tình trạng tăng áp cửa [101]

Ngoài ra, Toyonaga A nhận thấy có nhiều shunt nối mao tĩnh mạch vàđộng mạch ở lớp hạ niêm mạc dạ dày qua phương pháp chụp vi mạch [143]

Ngoài hình ảnh mạch máu giãn, ứ trệ, các ống tuyến thường tăng sản,ngoằn ngoèo Mô liên kết giữa các ống tuyến có những vùng xuất huyết nhỏ,

mô sợi, rải rác các tế bào trung tính, nhưng thường gặp hơn là sự xuất hiệncác tế bào lympho và đại thực bào [54], [85]

Không có hoặc có rất ít hình ảnh tế bào viêm trong BDDTAC Trongnghiên cứu của Barakat M., chỉ có 3/133 (2,3%) mẫu sinh thiết có sự xuấthiện dày đặc tế bào viêm [42]

Tuy nhiên, hình ảnh giải phẫu bệnh của BDDTAC không phải là đặchiệu để chẩn đoán BDDTAC do các đặc điểm này có thể xuất hiện trong cáctình trạng bệnh lý dạ dày khác đặc biệt là viêm dạ dày mạn do H.P và bệnh lý

dạ dày phản ứng do thuốc, acid hay dịch mật Do đó, hình ảnh giải phẫu bệnhchỉ là yếu tố góp phần bên cạnh các yếu tố chính là lâm sàng và nội soi đểchẩn đoán BDDTAC [85]

1.3 PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN BẰNG PROPRANOLOL VÀ THẮT GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN

Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

1.3.1 Propranolol

Propranolol là một thuốc thuộc nhóm chẹn bêta không chọn lọc cùngvới nadolol và timolol Propranolol là một thuốc hạ huyết áp và chống loạnnhịp cổ điển trong điều trị các bệnh lý tim mạch Năm 1981, Lebrec D lầnđầu tiên công bố việc sử dụng propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát

do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở một nhóm nhỏ bệnh nhân xơ gan Năm

1987, Pascal J.P ứng dụng propranolol trong điều trị dự phòng xuất huyết vỡgiãn tĩnh mạch thực quản tiên phát Từ đó, propranolol được khuyến cáo sửdụng rộng rãi trong điều trị dự phòng xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quảntiên phát và thứ phát ở bệnh nhân xơ gan [86], [106]

1.3.1.1 Cấu trúc hoá học

Hình 1.4 Công thức hóa học của propranolol [114]

Propranolol (Propranolol chlohydride C16H21NO2 HCl) là một chất tổnghợp gây ức chế thụ thể beta - adrenergic có cấu trúc hoá học là 2-Propanol, 1-[(1-methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-, hydrochloride (Hình 1.4)

Propranolol chlohydride được cấu tạo bởi những hạt tinh thể màu trắng,bền vững, tan dễ trong nước và cồn, trọng lượng phân tử là 295,80 [114]

20

1.3.1.2 Cơ chế tác dụng

Propranolol là một chất ức chế không chọn lọc thụ thể beta-adrenergicbằng cách ngăn chặn chất hoạt động của hệ thần kinh giao cảm Propranololđặc biệt cạnh tranh với chất đồng vận thụ thể beta - adrenergic tại các vị trítiếp nhận Khi các vị trí tiếp nhận thụ thể bêta bị ngăn chặn bởi propranolol,nhịp tim, sức co và giãn mạch đáp ứng theo các kích thích beta- adrenergiccũng giảm theo tương ứng

Propranolol làm giảm áp lực cửa thông qua 2 cơ chế:

- Co mạch tạng qua ức chế thụ thể bêta 2

- Giảm cung lượng tim bằng cách ức chế thụ thể bêta 1

So với các thuốc ức chế bêta chọn lọc (metoprolol, atenolol,…), CBKCL

có tác dụng làm giảm áp lực cửa hơn 50% Tác dụng này có được là doCBKCL tác dụng chủ yếu lên thụ thể bêta 2 và một phần bêta 1 trong khithuốc ức chế bêta chọn lọc tác dụng lên thụ thể bêta 1, gây giảm cung lượngtim nhưng ít làm giảm áp lực cửa Điều này nói lên tầm quan trọng của tácdụng co mạch tạng qua ức chế thụ thể bêta 2 [74]

Trong các loại thuốc CBKCL, propranolol và nadolol được sử dụngphổ biến nhất trong điều trị giãn tĩnh mạch thực quản do tăng áp cửa ở bệnhnhân xơ gan Một số nghiên cứu cho thấy propranolol và nadolol có hiệu quảnhư nhau trong dự phòng xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân

xơ gan Tuy nhiên, propranolol vẫn được sử dụng rộng rãi hơn do tính phổbiến và rẻ tiền [115]

1.3.1.3 Dược động học và chuyển hoá thuốc

+ Hấp thụ

Propranolol dễ dàng hoà tan trong mỡ và được hấp thụ hoàn toàn quađường uống Propranolol được chuyển hoá chủ yếu ở gan và chỉ khoảng 25%propranolol đi ra được vòng tuần hoàn Nồng độ huyết thanh đạt đỉnh từ 1 - 4giờ sau uống, giảm xuống còn rất ít sau 24 giờ Ở bệnh nhân suy chức năng

21

gan, thời gian nửa đời kéo dài đến 11 giờ nên nồng độ propranolol vẫn cònđáng kể 24 giờ sau uống Nồng độ thuốc tỉ lệ tương ứng với nhịp tim, ảnhhưởng lên nhịp tim là do nồng độ cao hơn bình thường của propranolol tronghuyết tương mà còn những thành phần tự do của thuốc trong huyết tương Do

đó, một số tác giả đề nghị dùng propranolol phải rất thận trọng ở bệnh nhân

xơ gan, chỉ nên dùng với liều nhỏ nhất có thể 20 mg sau đó tăng dần Liềukhởi đầu nên dùng trong bệnh viện để tiện theo dõi các biến chứng nhất là hộichứng não gan [39] Tuy nhiên, một số tác giả khác nhận thấy propranololkhông làm xấu chức năng gan ở các bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ và vừa.Dunk A.A cho thấy không có bằng chứng propranolol gây ra bệnh lý não gan

ở bệnh nhân xơ gan [55] Tuy nhiên, các tài liệu về thuốc cũng như ý kiến củamột số nhà nghiên cứu thống nhất cần phải thận trọng sử dụng propranolol ởbệnh nhân suy gan nặng Nghiên cứu của Lo G.H và Villanueva C không sửdụng propranolol cho bệnh nhân xơ gan có bilirubine máu lớn hơn 10 mg/dL(170 µmol/L) hay điểm Child - Pugh lớn hơn 12 [89], [146]

1.3.1.4 Điều trị dự phòng biến chứng xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản

Tổng hợp các nghiên cứu của AASLD cho thấy CBKCL có hiệu quả rõtrong phòng ngừa xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát Bệnh nhân

có giãn tĩnh mạch thực quản lớn có 30% nguy cơ xuất huyết trong vòng 24tháng, CBKCL giảm nguy cơ đó xuống còn 15% Như vậy, CBKCL giúp làmgiảm 50% nguy cơ xuất huyết Mặt khác, CBKCL có khả năng làm giảm tỉ lệxuất huyết từ 60% xuống 42-43% trong dự phòng xuất huyết tái phát do vỡgiãn tĩnh mạch thực quản [30] Bernard B và CS với nghiên cứu phân tíchtổng hợp trên 12 đề tài nghiên cứu về hiệu quả của CBKCL lên tỉ lệ xuấthuyết tái phát và khả năng sống còn, tác giả cho thấy CBKCL gia tăng có ýnghĩa khả năng không bị xuất huyết tái phát cũng như thời gian sống còn củabệnh nhân trong thời gian 2 năm [45]

Về liều điều trị CBKCL, đa số các hội nghị đồng thuận đều đồng ý điềutrị bằng cách nâng liều CBKCL tăng dần cho đến khi nhịp tim giảm 25% sovới

22

nhịp lúc nghỉ ban đầu nhưng không dưới 55/phút [30], [150] Tuy nhiên, nghiêncứu của Garcia Tsao cho thấy nồng độ propranolol liên quan đến mức độ hạnhịp tim nhưng không liên quan đến mức độ hạ HVPG thậm chí có đến 40%bệnh nhân hoàn toàn không hạ được áp lực cửa [67] Nghiên cứu của Feucũng phát hiện chỉ có 25 trong số 69 (36%) bệnh nhân xơ gan đáp ứng hạ áplực tĩnh mạch cửa theo yêu cầu, tức là HVPG giảm dưới 12 mmHg hay giảmhơn 20% so với áp lực cửa ban đầu [63] Tuy nhiên, một điều may mắn là cóđến 60% bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn hạ HVPG vẫn có thể không xuấthuyết trong thời gian 2 năm điều trị phòng ngừa xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạchthực quản tiên phát bằng CBKCL [64] Nghiên cứu của Bosch J nhận thấydưới tác dụng của propranolol, sự suy giảm áp lực tĩnh mạch đơn (tương ứngvới tuần hoàn bên và tuần hoàn hệ thống) nhiều hơn mức độ suy giảm cunglượng tim và áp lực tĩnh mạch cửa Điều này nói lên vai trò quan trọng ứcchế thụ thể bêta 2 hơn là bêta 1 của propranolol [47].

1.3.2 Thắt giãn tĩnh mạch thực quản qua nội soi

Thắt giãn tĩnh mạch thực quản qua nội soi là một phương pháp đượcphát minh và ứng dụng từ những năm 80 của thế kỷ XX bởi Stiegmann G.V.Nguyên lý của phương pháp là dùng những vòng cao su được gắn quanh mộtống nhựa kết nối với đầu ống nội soi Bằng các động tác hút và bắn các vòngcao su, thắt chặt các búi tĩnh mạch giãn, gây hoại tử và rụng đi [135], [136]

Hình1.5 Nguyên lý thắt giãn tĩnh mạch thực quản [135]

23

Theo khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ, khoảngcách giữa hai đợt thắt được đề nghị là từ 1 - 2 tuần cho đến khi giãn tĩnh mạchthực quản biến mất hoặc còn là độ I Theo dõi sự xuất hiện trở lại của giãn tĩnhmạch thực quản bằng nội soi sau 1 - 3 tháng và sau đó là 6 - 12 tháng [30].

Sarin S.K trong một nghiên cứu so sánh cho thấy phương pháp thắtgiãn tĩnh mạch qua nội soi có hiệu quả hơn phương pháp dùng CBKCL trongviệc phòng ngừa xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát đối vớimột số nhóm bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao [126] Ngược lại, nghiêncứu của Triantos C cho thấy phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quảnkhông làm giảm tỉ lệ xuất huyết trong phòng ngừa xuất huyết vỡ giãn tĩnhmạch thực quản tiên phát so với nhóm bệnh nhân không điều trị mà ngược lạicòn làm gia tăng các biến chứng do thắt giãn tĩnh mạch thực quản [144]

Nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên có đối chứng của Schepke M trên 152bệnh nhân xơ gan có giãn tĩnh mạch thực quản độ II trở lên được dự phòngxuất huyết tiên phát bằng propranolol hoặc thắt vòng cao su, tác giả nhận thấykhông có sự khác biệt giữa 2 nhóm về tỉ lệ xuất huyết tiên phát cũng như tỉ lệ

tử vong [131] Tương tự, nghiên cứu của Lui và CS trên 172 bệnh nhân xơgan có giãn tĩnh mạch thực quản độ II, III, thắt giãn tĩnh mạch thực quản cóhiệu quả tương tự như propranolol trong dự phòng xuất huyết tiên phát nhưngnhóm dùng propranolol có nhiều tác dụng phụ hơn [96]

Nghiên cứu của Perez - Ayuso R.M trên 75 bệnh nhân xơ gan có giãntĩnh mạch thực quản có nguy cơ vỡ được phân phối ngẫu nhiên thành 2 nhómthắt giãn tĩnh mạch thực quản và nhóm điều trị propranolol Kết quả cho thấymặc dù nhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản có tỉ lệ xuất huyết do vỡ giãn tĩnhmạch thực quản thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm propranolol nhưng lại có tỉ

lệ bệnh nhân xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch dạ dày cao hơn Do đó, tỉ lệxuất huyết chung ở 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa thống kê Hơn nữa, ởnhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản có 7,6% bệnh nhân xuất huyết do vỡgiãn tĩnh

24

mạch dạ dày trong khi không có ở nhóm bệnh nhân dùng propranolol Điềunày được tác giả giải thích thắt giãn tĩnh mạch thực quản có thể làm gia tăng

áp lực bên trong tĩnh mạch giãn [110]

Sarin S.K và CS nghiên cứu vai trò của sự kết hợp thắt giãn tĩnh mạchthực quản và propranolol so với thắt giãn tĩnh mạch thực quản đơn thuầntrong phòng ngừa xuất huyết tiên phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản trên

144 bệnh nhân xơ gan Kết quả cho thấy phương pháp thắt kết hợppropranolol không làm giảm có ý nghĩa tỉ lệ xuất huyết cũng như tỉ lệ tử vong[128] AASLD khuyến cáo không nên sử dụng phương pháp kết hợp thắt giãntĩnh mạch thực quản và propranolol trong điều trị xuất huyết tiên phát do vỡgiãn tĩnh mạch thực quản [30]

Trong phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản,hiệu quả của phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản rõ ràng hơn Nghiêncứu của de la Pena J và Laine L cho thấy thắt giãn tĩnh mạch thực quản cónhiều ưu điểm hơn chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản trong phòng ngừa xuấthuyết tái phát: Thời gian đạt triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản nhanh hơn vàbiến chứng do điều trị cũng thấp hơn Nghiên cứu của Laine L còn cho thấyphương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản làm giảm tỉ lệ xuất huyết tái phátnhiều hơn so với chích xơ [85], [107]

Ở Việt Nam, các công trình nghiên cứu về thắt giãn tĩnh mạch thựcquản ở bệnh nhân xơ gan được bắt đầu từ những năm đầu tiên của thế kỷXXI Nghiên cứu của Dương Hồng Thái bước đầu cho thấy thắt giãn tĩnhmạch thực quản có hiệu quả cũng như biến chứng tương đương chích xơ ởbệnh nhân xơ gan có xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản [20] Vũ VănKhiên với nghiên cứu thắt giãn tĩnh mạch thực quản bước đầu cho 20 bệnhnhân đạt kết quả khá tốt với tỉ lệ làm triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản là75% Cũng Vũ Văn Khiên với mẫu nghiên cứu lớn hơn: 105 bệnh nhân xuấthuyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản được thắt cấp cứu, tỉ lệ cầm máu thành

25

công là 97,1%, tỉ lệ làm mất búi giãn 70,5% [9], [10] Trần Văn Huy vớinghiên cứu thắt giãn tĩnh mạch thực quản trên bệnh nhân xuất huyết cấp (17bệnh nhân) cũng như xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản (40bệnh nhân), kết quả cho thấy thắt giãn tĩnh mạch thực quản có hiệu quả caotrong cầm máu cấp cứu (100%), triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản 80%, và tỉ

lệ xuất huyết tái phát thấp trong vòng 1 năm [5] Nguyễn Ngọc Tuấn ứngdụng phương pháp thắt kết hợp chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnhnhân xuất huyết tiêu hoá do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản cho thấy đây làphương pháp đạt hiệu quả cao trong điều trị cầm máu cấp cứu (100%) [28].Nghiên cứu của Mai Hồng Bàng và Nguyễn Phước Lâm đều cho thấy thắtgiãn tĩnh mạch thực quản là phương pháp an toàn và hiệu quả trong điều trịcấp cứu các trường hợp xơ gan vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [1], [12]

Nghiên cứu của Nguyễn Mạnh Hùng và Vũ Văn Khiên tổng kết kết quảđiều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quản trên một mẫu nghiên cứu khá lớn 178bệnh nhân trong thời gian 7 năm ở Bệnh viện Quân y 108 Kết quả cho thấyphương pháp này có hiệu quả cao trong điều trị triệt tiêu giãn tĩnh mạch thựcquản: 92,6 % Tỉ lệ xuất huyết tái phát thấp hơn, đồng thời, biến chứng củaphương pháp này cũng thấp và ít trầm trọng hơn so với chích xơ [8]

1.3.3 Điều trị kết hợp chẹn bêta không chọn lọc với thắt giãn tĩnh mạch thực

quản trong phòng ngừa xuất huyết tái phát

Phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản dần dần thay thế phươngpháp chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản do có nhiều ưu điểm hơn Trong khiCBKCL được dùng để điều trị giãn tĩnh mạch thực quản theo cơ chế làm giảm

áp lực tĩnh mạch cửa của thuốc Do đó, kết hợp hai phương pháp này có thể sẽ

có tác động hiệp đồng, hiệu quả điều trị sẽ được nâng cao

Thực tế về nghiên cứu ứng dụng thắt giãn tĩnh mạch thực quản

và CBKCL trong điều trị phòng chống xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quảntái phát, hai nghiên cứu được công bố đầy đủ của Lo G.H và de la Pena J chothấy

26

phương pháp điều trị kết hợp làm giảm tỉ lệ xuất huyết tái phát so với thắt giãn tĩnh mạch thực quản đơn thuần nhưng không làm giảm tỉ lệ tử vong [89], [108].

Ngoài ra, hai nghiên cứu thống kê tổng hợp các nghiên cứu đối chứng

đa trung tâm của Gonzales R và Ravitpati M cho thấy phương pháp điều trịkết hợp bằng nội soi kết hợp CBKCL có ưu thế hơn so với dùng thuốc hoặcbằng kỹ thuật nội soi đơn độc trong phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãntĩnh mạch thực quản Tuy nhiên, số liệu của hai nghiên cứu này chưa đượcđồng nhất, một số lớn bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp chích xơgiãn tĩnh mạch thực quản - là phương pháp hiện nay rất ít được ứng dụng do

có nhiều nhược điểm hơn so với phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quảnqua nội soi [71], [118]

Ở Việt Nam, Trần Văn Huy nghiên cứu hiệu quả của thắt giãn tĩnh mạchthực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát Kết quả chothấy tỉ lệ bệnh nhân xuất huyết tái phát ở nhóm bệnh nhân thắt giãn tĩnh mạchthực quản kết hợp propranolol thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm thắt giãn tĩnhmạch thực quản đơn thuần trong vòng 6 tháng cũng như từ 6-12 tháng [6] LêThành Lý nghiên cứu đánh giá sơ bộ điều trị dự phòng xuất huyết tiên phát do

vỡ giãn tĩnh mạch thực quản trên 90 bệnh nhân bệnh nhân xơ gan được điều trịpropranolol đơn thuần và propranolol kết hợp thắt giãn tĩnh mạch thực quản.Tác giả nhận thấy tỉ lệ xuất huyết ở nhóm propranolol cao hơn nhóm thắt giãntĩnh mạch thực quản và nhóm thắt kết hợp propranolol nhưng không có ýnghĩa thống kê Tỉ lệ tái phát giãn tĩnh mạch thực quản thấp hơn có ý nghĩa ởnhóm điều trị kết hợp so với nhóm thắt đơn thuần [14]

Dựa trên kết quả của 2 nghiên cứu của Lo G.H và de la Pena J., các hộinghị đồng thuận của các tổ chức về Tiêu hóa và bệnh gan có uy tín trên thếgiới là AASLD 2007, WGO 2008 đều thống nhất khuyến cáo ưu tiên dùngphương pháp điều trị kết hợp này trong điều trị phòng ngừa xuất huyết táiphát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [30], [150]

27

Như vậy, phải chăng sự kết hợp thắt giãn tĩnh mạch thực quản vàCBKCL là phương pháp điều trị tốt nhất hiện nay trong điều trị phòng ngừaxuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản? Một số nghiên cứu gầnđây cho thấy cần xem xét thấu đáo hiệu quả của phương pháp này.

Schepke M trong một bài bình luận khoa học cho rằng một tiêu chuẩnđiều trị mới chỉ được đưa ra khi nó chứng tỏ ưu việt hơn các phương phápđiều trị khác trong khi phương pháp điều trị kết hợp này chỉ được so sánh vớiphương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản Hơn nữa, phương pháp thắt giãntĩnh mạch thực quản qua nội soi chưa được kiểm chứng nhiều trong điều trịxuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [132]

Nghiên cứu của García Pagan J.C cho thấy sử dụng thêm phương phápthắt giãn tĩnh mạch thực quản ở nhóm bệnh nhân được dùng thuốc CBKCL(nadolol) và ISMN với mục đích dự phòng xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnhmạch thực quản không làm giảm tỉ lệ tái xuất huyết cũng như tỉ lệ tử vong.Thắt giãn tĩnh mạch thực quản không làm giảm nguy cơ xuất huyết ở nhómbệnh nhân không đáp ứng hạ áp lực tĩnh mạch cửa với điều trị bằng thuốc.Hơn nữa, thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp với thuốc CBKCL cónhiều tác dụng phụ và biến chứng hơn [66]

Nghiên cứu của Villanueva và CS cho thấy phương pháp dùng kết hợpCBKCL với ISMN có tỉ lệ xuất huyết tái phát còn thấp hơn so với phươngpháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản [146] Một nghiên cứu của Lo G.H còncho thấy tỉ lệ tử vong trong nhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản cao hơn sovới nhóm dùng thuốc [91] Do đó, Schepke M cho rằng, sẽ hợp lý hơn nếu sosánh phương pháp điều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp CBKCL vớithuốc (CBKCL có hay không kết hợp ISMN) hơn là so sánh với thắt giãn tĩnhmạch thực quản đơn thuần [132]

Một số tác giả đề nghị dùng TIPS như là một phương pháp ưu tiên hơntrong điều trị phòng ngừa xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản đặc biệt

28

là cho những nhóm bệnh nhân suy gan nặng (Child C) hay tăng áp cửa nặng(HVPG > 20mmHg) TIPS có hiệu quả trong điều trị vỡ giãn tĩnh mạch thựcquản không đáp ứng với thuốc và điều trị nội soi Ngoài ra, TIPS có tác dụngđiều trị xuất huyết do BDDTAC, làm giảm độ nặng hay biến mất BDDTAC.Tuy nhiên, thực hiện đặt TIPS không phải dễ dàng, đây là một kỹ thuật kháphức tạp, xâm nhập, đòi hỏi chuyên gia nhiều kinh nghiệm, cần thực hiện ởcác trung tâm y tế lớn và chi phí cũng tốn kém Ngoài ra, TIPS cũng có một

số biến chứng mà đứng đầu là hội chứng não gan [30], [48], [112]

Ở Việt Nam, nghiên cứu của Lê Văn Trường sử dụng TIPS trong kiểmsoát xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gancho thấy đây là một phương pháp hiệu quả làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa,kiểm soát tức thì tình trạng xuất huyết, dự phòng hiệu quả xuất huyết tái phát.Tuy nhiên, cũng như các nghiên cứu khác, hội chứng não gan vẫn là một nhượcđiểm khá lớn của phương pháp này, có 7/25 bệnh nhân bị hội chứng não gansau đặt TIPS [27]

Phẫu thuật tạo shunt nhằm để kiểm soát tình trạng chảy máu vỡ giãntĩnh mạch thực quản hoặc để ngăn ngừa tái chảy máu vỡ giãn tĩnh mạch thựcquản dạ dày mà các thủ thuật nội soi hay thuốc không thành công Tỉ lệ thànhcông của phẫu thuật tạo shunt các loại có thể lên đến 90% Tuy nhiên, nhượcđiểm của phẫu thuật tạo shunt là làm tăng nguy cơ bệnh lý não gan và suygiảm chức năng gan Hơn nữa, phương pháp này khá nặng nề đối với bệnhnhân xơ gan, có nhiều biến chứng Do đó, phẫu thuật tạo shunt chỉ nên đượcđặt ra ở những bệnh nhân cần giảm áp lực tĩnh mạch cửa cấp thiết và có chứcnăng gan còn khá tốt: bệnh nhân xơ gan Child A hay một số bệnh nhân chọnlọc Child B, phẫu thuật viên có kinh nghiệm [30]

Một phương pháp phẫu thuật khác bao gồm cắt lách trong bệnh nhân xơgan có cường lách, cắt mạch máu dạ dày thực quản, bảo lưu mạch máu vành

và cạnh thực quản (phẫu thuật Sugiura) có tác dụng phòng ngừa chảy máu táiphát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản Phương pháp này có kết quả tốt ở Nhật

29

nhưng lại không thành công ở một số nước Âu Mỹ, có lẽ do sự khác biệt vềnguyên nhân xơ gan [151].

Ghép gan là một phương pháp điều trị triệt để tăng áp cửa Tuy nhiênphương pháp điều trị này không dễ thực hiện được do đòi hỏi phải đáp ứng vềphương diện kỹ thuật cũng như trình độ nhân lực tiên tiến Ngoài ra, nguồncung cho ghép gan thiếu hụt, giá thành quá lớn, tác dụng phụ thuốc chống thảighép cũng là những vấn đề không dễ giải quyết Do đó, ghép gan còn là mộtphương pháp chưa được ứng dụng nhiều trong lâm sàng, đặc biệt là các nướcđang phát triển [7], [151]

Như vậy, phương pháp tối ưu trong điều trị phòng ngừa xuất huyếttái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản vẫn còn chưa được thống nhất.Phương pháp điều trị kết hợp thắt giãn tĩnh mạch thực quản và CBKCLđược các hội nghị đồng thuận khuyến cáo ưu tiên sử dụng nhưng vẫn còntranh cãi trong một số tình huống lâm sàng Do đó, phương pháp này cầnđược nghiên cứu và xem xét toàn diện hơn, nhất là ảnh hưởng của phươngpháp đến BDDTAC và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày vốn mới được pháthiện gần đây

1.4 TÁC ĐỘNG CỦA THẮT GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN ĐƠN THUẦN HAY KẾT HỢP PROPRANOLOL LÊN BỆNH DẠ DÀY TĂNG

ÁP CỬA VÀ GIÃN TĨNH MẠCH DẠ DÀY Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN 1.4.1 Cấu trúc giải phẫu tĩnh mạch cửa và hệ thống tĩnh mạch dạ dày

Một khía cạnh cần được chú ý khi thắt giãn tĩnh mạch thực quản là tácđộng của phương pháp này đến cơ quan gần nhất là dạ dày sẽ như thế nào thìvẫn còn ít được nghiên cứu đến Do có sự liên quan trực tiếp đến cấu trúc giảiphẫu và sự liên thông trực tiếp của hệ thống mạch máu, ảnh hưởng này trên lýthuyết rất có thể xảy ra

Xét về giải phẫu học tĩnh mạch vùng dạ dày - tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch

vị trái nhận máu chủ yếu từ tâm phình vị, thực quản và thân vị đi sát bờ congnhỏ đổ vào tĩnh mạch cửa Tĩnh mạch vị phải cùng với tĩnh mạch trước môn

30

vị là những mạch máu nhỏ nhận máu từ hang môn vị đổ vào tĩnh mạch cửa.Như vậy, khi có tăng áp lực tĩnh mạch cửa, do hệ thống tĩnh mạch cửa không

có van nên áp lực tĩnh mạch cửa tác động trực tiếp lên các nhánh trực thuộc.Tĩnh mạch vị trái với khẩu độ lớn hơn nhận áp lực trực tiếp từ tĩnh mạch cửalàm tăng áp lực lên hệ tĩnh mạch thực quản, tâm phình vị và thân vị, cùng với

sự tăng áp lực của tĩnh mạch vị ngắn, tĩnh mạch vị mạc nối trái gây hiệntượng giãn mạch vùng giải phẫu này Trong khi đó, tĩnh mạch vị phải và tĩnhmạch trước môn vị là những mạch máu nhỏ chịu ít áp lực từ tĩnh mạch cửanên tình trạng giãn mạch ít xảy ra hơn Hơn nữa, sau khi triệt tiêu giãn tĩnhmạch thực quản bằng phương pháp chích xơ hay thắt giãn tĩnh mạch thựcquản, máu từ tĩnh mạch cửa không còn kết nối với giãn tĩnh mạch thực quản

sẽ tăng lưu thông trực tiếp với các nhánh tĩnh mạch của vùng tâm phình vị,gây tăng áp lực ở hệ thống tĩnh mạch vùng tâm phình vị và có thể sẽ gây giãntĩnh mạch ở vùng giải phẫu này [19], [113]

Sau khi triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản, sẽ có sự thay đổi huyếtđộng vùng giải phẫu tĩnh mạch cửa và hệ mạch máu niêm mạc dạ dày Nghiêncứu của Korula J cho thấy có sự gia tăng áp lực tĩnh mạch cửa sau điều trịchích xơ triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản Tương tự, nghiên cứu của LoG.H cho thấy có đến 68% bệnh nhân tăng áp lực tĩnh mạch cửa sau khi thắttriệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản Tuy nhiên, nghiên cứu của Pereira - LimaJ.C không thấy sự thay đổi áp lực tĩnh mạch cửa sau thắt triệt tiêu giãn tĩnhmạch thực quản [81], [88], [111]

Ngoài ra, theo Yoshikawa I., thắt giãn tĩnh mạch thực quản làm tăng ứtrệ hệ thống mạch máu tại niêm mạc vùng thân dạ dày vốn là đặc điểm đặctrưng của BDDTAC Ngược lại, nghiên cứu của Sezai S ở một nhóm bệnhnhân xơ gan được đặt TIPS Tác giả nhận thấy áp lực tĩnh mạch cửa giảm sauđặt TIPS cùng với sự cải thiện BDDTAC cũng như tình trạng ứ trệ niêm mạc

dạ dày [130], [153]

31

Hình 1.6 Đặc điểm giải phẫu hệ thống tĩnh mạch cửa [15].

1.4.2 Ảnh hưởng của các phương pháp triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản

bằng phương pháp nội soi lên BDDTAC và giãn tĩnh mạch dạ dày

Trên thực tế, ảnh hưởng của phương pháp triệt tiêu giãn tĩnh mạch thựcquản bằng phương pháp nội soi lên niêm mạc dạ dày đã được một số nghiêncứu bước đầu đề cập đến Đầu tiên là những nghiên cứu về ảnh hưởng củađiều trị chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản và sau đó là thắt giãn tĩnh mạchthực quản lên tiến triển BDDTAC và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày

1.4.2.1 Chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản

Nghiên cứu của Sarin S.K trên 107 bệnh nhân giãn tĩnh mạch thựcquản do tăng áp cửa trong đó có 35 bệnh nhân xơ gan, các bệnh nhân đượcchích xơ triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản và theo dõi trong vòng 52tháng Tác giả nhận thấy có sự gia tăng tỉ lệ BDDTAC lên đến 30% trong

đó tăng nhiều nhất là bệnh nhân xơ gan Một nghiên cứu khác của Gupta R

và CS cho thấy những bệnh nhân có chích xơ triệt tiêu giãn tĩnh mạch thựcquản thì tỉ lệ BDDTAC tăng lên có ý nghĩa thống kê sau 1 - 3 tháng theodõi [72], [123]

Cũng nghiên cứu của Sarin S.K trên 88 bệnh nhân vỡ giãn tĩnh mạchthực quản xuất huyết có BDDTAC được chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản.Tác giả nhận thấy bệnh nhân có BDDTAC trước khi chích xơ có xu hướng tiếntriển xấu (18% so với 9,4%) và dễ xuất huyết hơn (32% so với 4,7%) so vớinhóm bệnh nhân không có BDDTAC trước đó [127]

1.4.2.2 Thắt giãn tĩnh mạch thực quản

Nghiên cứu của Perez - Ayuso R.M cho thấy thắt giãn tĩnh mạch thựcquản làm giảm tỉ lệ xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản nhưngđồng thời lại làm tăng nguy cơ xuất huyết từ giãn tĩnh mạch dạ dày so vớinhóm bệnh nhân dùng propranolol đơn thuần (p < 0,05) [110]

Sarwar S trong một nghiên cứu so sánh tác động của thắt giãn tĩnh mạchthực quản với tiêm xơ giãn tĩnh mạch thực quản lên sự phát triển củaBDDTAC và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày cho thấy thắt giãn tĩnhmạch thực quản làm BDDTAC tiến triển xấu đi và làm gia tăng xuất hiện giãntĩnh mạch dạ dày nhiều hơn so với tiêm xơ giãn tĩnh mạch thực quản [129]

Nghiên cứu của de la Pena J trên 88 bệnh nhân xuất huyết giãn tĩnhmạch thực quản được phân chia làm 2 nhóm thắt và chích xơ triệt tiêu giãntĩnh mạch thực quản Tác giả nhận thấy thắt giãn tĩnh mạch thực quản nhanhchóng triệt tiêu giãn tĩnh mạch và tỉ lệ các biến chứng thấp hơn có ý nghĩa

so với chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản Tuy nhiên, ở nhóm thắt tỉ lệ táixuất hiện giãn tĩnh mạch thực quản cũng như tỉ lệ BDDTAC diễn tiến xấuhơn so với trước khi can thiệp cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chích xơ[107] Nghiên cứu của Lo G.H so sánh phương pháp thắt với chích xơ giãntĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan xuất huyết cấp do vỡ giãn tĩnhmạch thực quản Phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản có nhiều ưuđiểm như thực hiện ít đợt thắt và ít biến chứng hơn nhưng ngược lại phươngpháp thắt làm xuất hiện giãn tĩnh mạch dạ dày và BDDTAC nhiều hơn [87]

Cũng trong một nghiên cứu tương tự, Altintas E nghiên cứu trên 21bệnh nhân xơ gan có xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản cấp cứu được thắttriệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản Kết quả cho thấy đây là một phương phápnhanh chóng làm triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản, tai biến thấp và phần lớnchỉ thoáng qua Mặc dù tỉ lệ xuất hiện giãn tĩnh mạch thực quản tái phát làkhá cao 57,14% nhưng tỉ lệ tái xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quảntương đối thấp 19,04% Tác giả cũng ghi nhận số lượng bệnh nhân xuất hiệngiãn tĩnh mạch dạ dày và BDDTAC sau thắt nhiều hơn so với chích xơ triệttiêu giãn tĩnh mạch thực quản [36].

Nghiên cứu của Sarin S.K lại có kết quả ngược lại một phần vớicác nghiên cứu trên Trong nghiên cứu tiến cứu so sánh trên 95 bệnh nhân xơgan có tiền sử xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản được thắt và chích xơgiãn tĩnh mạch thực quản, kết quả cho thấy thắt triệt tiêu giãn tĩnh mạch thựcquản cần ít đợt can thiệp cũng như ít thời gian hơn có ý nghĩa so với chích

xơ Tỉ lệ xuất huyết tái phát ở nhóm thắt cũng thấp hơn có ý nghĩa so vớichích xơ với tỉ lệ tương ứng 6,4% so với 20,8% Đồng thời, tỉ lệ xuất hiệnBDDTAC sau thắt triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản thấp hơn nhiều so vớinhóm bệnh nhân sau chích xơ triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản (2,3% so với20,5%, p <0,05) [125]

Ngược với các nghiên cứu nói trên, nghiên cứu của Hou M.C nhậnthấy thắt hay chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản chỉ làm gia tăng thoáng qua

độ nặng của BDDTAC và nhanh chóng trở lại trạng thái như cũ Tuy nhiên,một nghiên cứu gần đây của Yuksel O lại nhận thấy cả hai phương pháp thắtgiãn tĩnh mạch thực quản và tiêm xơ giãn tĩnh mạch thực quản đều làm giatăng BDDTAC và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày mà không có sự khácbiệt giữa hai phương pháp [76], [154]

1.4.2.3 Thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol

Lo G.H tiến hành nghiên cứu tiến cứu so sánh đối chứng giữa mộtnhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản đơn thuần (40 bệnh nhân) và một nhómthắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol (37 bệnh nhân) Tác giả

34

nhận thấy tần suất BDDTAC đều gia tăng trên cả hai nhóm Độ trầm trọngcủa BDDTAC đạt cao nhất ở cả hai nhóm vào tháng thứ 6 sau khi thắt giãntĩnh mạch thực quản Tuy nhiên, BDDTAC ở nhóm thắt giãn tĩnh mạch thựcquản có diễn tiến xấu đi nhiều hơn về mặt tỉ lệ cũng như độ nặng so với nhómthắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp với propranolol Tác giả nhận định rằng

có thể propranolol phần nào làm giảm tác động của thắt giãn tĩnh mạch thựcquản lên BDDTAC

Mặt khác, kết quả nghiên cứu cũng cho thấy có sự gia tăng giãn tĩnhmạch dạ dày ở nhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản nhiều hơn nhóm thắtkết hợp propranolol (8/40 so với 5/39) mặc dù không có ý nghĩa thống kê (p

> 0,05) Tiếp tục theo dõi trong thời gian từ 6-12 tháng, BDDTAC ở cả hainhóm cải thiện dần và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê nữa Tác giảgiải thích là có thể đã xuất hiện các tuần hoàn bàng hệ trong thời gian này

Nghiên cứu của Lo G.H là một trong những nghiên cứu hiếm hoi đãcung cấp được một số thông tin thú vị trong việc đánh giá hiệu quả củaphương pháp điều trị kết hợp thắt giãn tĩnh mạch thực quản và propranolol lênBDDTAC và sự xuất hiện giãn tĩnh mạch dạ dày Tuy nhiên, như tác giả nhậnđịnh, mẫu của nghiên cứu này còn nhỏ, cần phải thực hiện nghiên cứu trênmẫu lớn hơn để có kết luận chính xác [90]

Như vậy, thắt giãn cũng như chích xơ tĩnh mạch thực quản đều có tácđộng đến diễn tiến BDDTAC và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày Cơ chếcủa tác động này có thể là sự kết hợp của tăng áp lực cửa sau thắt cũng như làgia tăng ứ trệ niêm mạc dạ dày mà đặc biệt là ở vùng thân và hang vị Nhữngnghiên cứu hiện có vẫn chưa thống nhất được về mức độ tác động của phươngpháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản lên diễn tiến BDDTAC và sự hình thànhgiãn tĩnh mạch dạ dày Sự khác biệt này có thể là do đặc điểm khác nhau củamẫu nghiên cứu Ngoài ra, phần lớn các nghiên cứu có mẫu còn nhỏ, cần phải

có một nghiên cứu đối chứng với mẫu nghiên cứu lớn hơn

35

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm 102 bệnh nhân xơ gan có tiền sử xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạchthực quản hay vào viện vì đợt xuất huyết cấp do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản

đã được điều trị ổn định, đồng ý tham gia quá trình nghiên cứu

Thời gian thu thập mẫu nghiên cứu: 8/2009 đến 3/2012

Lứa tuổi từ 18-75 tuổi

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm những bệnh nhân xơ gan có biểu hiện xuấthuyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản

2.2.1.1 Xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản

Bệnh nhân xơ gan có tiền sử xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thựcquản được khai thác qua hỏi bệnh kèm theo giấy chẩn đoán khi ra viện

Bệnh nhân nhập viện vì xuất huyết tiêu hóa cấp do vỡ giãn tĩnh mạchthực quản được xác định qua lâm sàng và nội soi đã được điều trị ổn định.Xuất huyết từ giãn tĩnh mạch thực quản được xác định dựa trên nội soi thựcquản dạ dày:

- Xuất huyết cấp: Có tia máu phụt ra hay chảy rỉ từ giãn tĩnh mạch thựcquản

- Máu ngưng chảy nhưng quan sát có cục máu đông trên thành giãn tĩnhmạch thực quản hoặc nội soi có giãn tĩnh mạch thực quản không xuấthuyết nhưng có máu đọng ở thực quản hay dạ dày và không thấy bất cứ tổnthương nào khác có thể gây xuất huyết [30], [92]

2.1.1.2 Xơ gan

Bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan dựa vào các triệu chứng lâm sàng vàcận lâm sàng phù hợp với hai hội chứng: Hội chứng tăng áp cửa và hội chứngsuy chức năng gan [22]

- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa

+ Nội soi: Giãn tĩnh mạch thực quản, dạ dày

- Hội chứng suy tế bào gan

o Lâm sàng:

+ Mệt mỏi chán ăn, chậm tiêu

+ Rối loạn giấc ngủ, giảm khả năng tình dục

Trong nghiên cứu này, sự xuất hiện giãn tĩnh mạch thực quản quanội soi ở tất cả bệnh nhân cùng với các dấu chứng tăng áp cửa và suy chứcnăng gan trên lâm sàng và cận lâm sàng giúp chẩn đoán xơ gan trở nên rõ ràng.

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Có tiền sử điều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quản

- Điều trị thuốc chẹn bêta không chọn lọc trong vòng một tháng trở lại

- Ung thư gan trên nền xơ gan

- Có tiền sử đặt shunt cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh (TIPS) hayphẫu thuật nối thông cửa chủ

- Có giãn tĩnh mạch dạ dày ở bất cứ vị trí nào trong dạ dày

- Loét dạ dày, tá tràng quan sát được qua nội soi

- Chống chỉ định với thuốc chẹn bêta không chọn lọc: Nhịp chậm xoang,bloc nhĩ thất, hen phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, đái tháo đườngphụ thuộc và không phụ thuộc insulin [92], [113]

- Suy gan nặng có điểm Child - Pugh > 12 hay bilirubin > 10mg/dL (170µmol/L) [89], [146]

- Chống chỉ định nội soi dạ dày: Hôn mê, suy tim nặng, xuất huyết ồ ạt,huyết động không ổn định, rối loạn tâm thần, cơn tăng huyết áp, khó thở dobất cứ nguyên nhân gì, không hợp tác làm nội soi [2]

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu so sánh Nghiên cứu tiến cứu, theo dõi các mụctiêu trong vòng 6 tháng kể từ khi bắt đầu nghiên cứu

2.2.1.2 Tính cỡ mẫu nghiên cứu

Công thức tính ước lượng bệnh nhân chảy máu tái phát do vỡ giãn tĩnhmạch thực quản sau thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trongvòng 6 tháng trong quần thể nghiên cứu được tính như sau:

p là ước đoán tham số chưa biết của quần thể Trong nghiên cứu này

đó là tỉ lệ xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản trong vòng 6tháng Theo nghiên cứu của Trần Văn Huy, tỉ lệ xuất huyết tái phát sau thắtgiãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong thời gian theo dõi 6tháng là 0,5% [6]

d: Mức chính xác nghiên cứu (cho phép đến 0,1) Trong nghiên cứunày, chúng tôi chọn d=0,07

Ước lượng cỡ mẫu:

n ≥ 1,962

0,05 x (1 - 0,05)

≈ 370,072

Trên thực tế, chúng tôi chọn cỡ mẫu nghiên cứu gồm 55 bệnh nhân

2.2.2 Chẩn đoán nguyên nhân

Xơ gan do virus viêm gan B và rượu: Hội đủ 2 tiêu chuẩn xơ gan dovirus viêm gan B và rượu.

Xơ gan do virus viêm gan C và rượu: Hội đủ 2 tiêu chuẩn xơ gan dovirus viêm gan C và rượu

Xơ gan do virus viêm gan B và C: Hội đủ tiêu chuẩn xơ gan do virusviêm gan B và virus viêm gan C

Xơ gan do nguyên nhân khác: Xơ gan không có tất cả các yếu tố trên

2.2.2.2 Kỹ thuật chẩn đoán

Xét nghiệm HBsAg, Anti HCV được thực hiện theo kỹ thuật miễn dịchgắn men (ELISA) Sử dụng bộ kít thử HBsAg Ultra và Anti HCV Ag AbUltra của hãng Bio - Rad thực hiện trên máy EVOLIS - Khoa sinh hoá -Bệnh viện Trung Ương Huế

2.2.3 Thang điểm Child - Pugh và công thức máu

2.2.3.1 Thang điểm Child - Pugh

Đánh giá mức độ suy gan qua thang điểm Child - Pugh theo Hiệp hộinghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ AASLD [30]

Bảng 2.1 Thang điểm Child - PughĐiểm

Bệnh lý não gan Không có Độ I-II Độ III-IV

Bilirubin (mg/dL) < 2

(<34 µmol/L)

2-3(34-50 µmol/L)

>3(>50 µmol/L)Albumin (g/dL) >3,5 2,8-3,5 < 2,8

Đánh giá các thông số của thang điểm Child - Pugh:

- Bệnh lý não gan: Theo tiêu chuẩn chọn bệnh, bệnh nhân phải tỉnh táo, hợp tácthực hiện thủ thuật nội soi dạ dày và thắt giãn tĩnh mạch thực quản Tất cảcác bệnh nhân không có biểu hiện bệnh lý não gan