Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị viêm võng mạc do cytomegalovirus trên bệnh nhân HIV AIDS

viêm võng mạc do CMV được điều trị thuốc kháng virus HIV toàn thân, nếu tổn thương võng mạc rộng và lượng T CD4 tăng nhanh cũng dễ dẫn tới viêm màng bồ đào do phục hồi miễn dịch.. Các th

ĐẶT VẤN ĐỀ

Kể từ khi các nhà khoa học phát hiện ra HIV, cho đến nay loài người đã trải qua 3 thập kỷ đối phó với một đại dịch có quy mô lớn với những diễn biến phức tạp Đại dịch gây nên những hậu quả không những cho cá nhân và gia đình người nhiễm HIV/AIDS mà còn ảnh hưởng nặng nề tới phát triển kinh tế, xã hội và an ninh - chính trị của các quốc gia trên thế giới [1] Đến cuối năm 2010, trên toàn thế giới có khoảng 33,3 triệu người nhiễm HIV còn sống và hơn 30 triệu người đã tử vong do AIDS Cứ mỗi ngày lại có thêm 14.000 người mới bị nhiễm HIV, trong đó 90% số mới nhiễm xảy ra ở các nước nghèo Căn bệnh này đến nay vẫn chưa có thuốc chữa khỏi cũng như chưa có vắc xin phòng bệnh đặc hiệu [2]

Hệ thống miễn dịch ở người bệnh HIV/AIDS suy giảm nên dễ bị mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội Một trong số đó là bệnh lý do cytomegalovirus (CMV) Virus này gây bệnh ở nhiều cơ quan như viêm võng mạc, bệnh ở hệ thần kinh, hệ tiêu hóa và hệ hô hấp Tỷ lệ viêm võng mạc trong số các bệnh lý

do CMV lên tới 85% [3] Tại Mỹ, trước khi có thuốc điều trị kháng virus HIV toàn thân, người ta thấy có đến 30% người bệnh có lượng tế bào T CD4 < 50/mm3 máu bị viêm võng mạc do CMV [4] Một nghiên cứu tại Thượng Hải (Trung Quốc) từ năm 2006 đến năm 2010 cho thấy tỷ lệ mắc viêm võng mạc

do CMV là 16,8% ở người bệnh HIV/AIDS có số lượng tế bào T CD4

<50/mm3 [5] Ở Việt Nam, theo một điều tra tại thành phố Hồ Chí Minh của Colby và Cs (2013), tỷ lệ mắc viêm võng mạc do CMV là 7% trong số những người nhiễm HIV/AIDS có lượng tế bào T CD4 < 100/mm3 [6]

CMV gây hoại tử tế bào võng mạc với tốc độ lan rộng của tổn thương

từ 60 - 120µm/ngày [7] Nếu không được theo dõi và điều trị kịp thời sẽ gây hoại tử toàn võng mạc trong vòng 6 tháng dẫn tới mù lòa Những trường hợp

viêm võng mạc do CMV được điều trị thuốc kháng virus HIV toàn thân, nếu tổn thương võng mạc rộng và lượng T CD4 tăng nhanh cũng dễ dẫn tới viêm màng bồ đào do phục hồi miễn dịch Viêm màng bồ đào gây dính bít đồng tử, đục thể thủy tinh, phù hoàng điểm, màng trước võng mạc, bong võng mạc… cũng dẫn tới mù lòa Cho đến nay bệnh lý tại mắt liên quan đến CMV vẫn chiếm tới hơn 90% các trường hợp mù lòa ở bệnh nhân HIV/AIDS [8]

Các thuốc điều trị viêm võng mạc do CMV chỉ có tác dụng ngăn cản sự sao chép, nhân lên chứ không loại bỏ hoàn toàn được virus nên phải tiến hành song song với điều trị thuốc kháng HIV toàn thân cho đến khi hệ miễn dịch được hồi phục Vì thế, việc dùng thuốc phải kéo dài trong vài tháng Hiện nay chỉ có một số thuốc để điều trị bệnh lý do CMV như ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir [9],[10],[11],[12] Trong đó sử dụng ganciclovir đường tiêm nội nhãn có ưu điểm là đưa thuốc nhanh, trực tiếp đến vị trí võng mạc bị bệnh, độc tính thấp và giá thành rẻ hơn các thuốc khác nên được sử dụng phổ biến ở những nước nghèo trên thế giới Tại Việt Nam, phương pháp điều trị này được ứng dụng từ năm 2009 Để góp phần tìm hiểu về vấn đề này, chúng tôi

thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị viêm võng mạc do cytomegalovirus trên bệnh nhân HIV/AIDS” với mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng viêm võng mạc do cytomegalovirus trên bệnh nhân HIV/AIDS

2 Đánh giá kết quả điều trị viêm võng mạc do cytomegalovirus trên bệnh nhân HIV/AIDS bằng ganciclovir tiêm nội nhãn

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ HIV/AIDS

1.1.1 Khái niệm HIV/AIDS

HIV được viết tắt từ cụm từ “Human Immunodeficiency Virus”, có nghĩa là virus gây suy giảm miễn dịch ở người AIDS được viết tắt từ cụm từ

“Acquired Immunodeficiency Syndrome”, có nghĩa là hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải [4] Đặc điểm sinh học của HIV là sau khi xâm nhập cơ thể người, virus sẽ phát triển, nhân lên trong hệ miễn dịch và phá hủy các tế bào miễn dịch Khi các tế bào miễn dịch bị suy giảm, sẽ tạo thuận lợi cho sự xuất hiện của các bệnh nhiễm trùng cơ hội và các khối u Nguyên nhân chính gây tử vong ở người bị nhiễm HIV chính là các bệnh nhiễm trùng cơ hội như nhiễm trùng huyết, viêm phổi, viêm não, viêm màng não, lao phổi, nhiễm nấm, nhiễm virus Cho đến nay vẫn chưa có vắc xin dự phòng lây nhiễm HIV cũng như chưa có thuốc điều trị khỏi AIDS nên HIV/AIDS vẫn là một hiểm họa toàn cầu [2]

1.1.2 Tác nhân gây bệnh

Tác nhân gây bệnh bao gồm HIV1 do Montagnier và cộng sự phân lập được năm 1983 tại viện Paster Paris và HIV2 do Barrin và và cộng sự phân lập được tại Trung Phi năm 1986 Đây là các retrovirus thuộc họ lentivirus [2]

1.1.3 Tình hình nhiễm HIV/AIDS trên thế giới và tại Việt Nam

HIV được phát hiện lần đầu tiên ở Mỹ năm 1981 trên một nhóm thanh niên có tiền sử quan hệ tình dục đồng giới bị viêm phổi mà không đáp ứng với điều trị kháng sinh liều cao Từ đó đến nay HIV/AIDS trở thành đại dịch trên toàn cầu gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến mọi quốc gia [13]

Theo báo cáo của Liên hợp quốc về HIV/AIDS, tính đến cuối năm

2011, số người nhiễm HIV/AIDS hiện đang còn sống trên thế giới là 34 triệu (dao động từ 31,4 - 35,9 triệu) Tính riêng năm 2011, toàn thế giới có thêm 2,5 triệu người mới nhiễm HIV (dao động từ 2,2 - 2,8 triệu) và 1,7 triệu người (dao động từ 1,5 - 1,9 triệu) tử vong do các bệnh liên quan đến AIDS Trong

34 triệu người nhiễm HIV/AIDS đang còn sống có khoảng 50% (17 triệu người) không biết về tình trạng nhiễm virus của mình Điều này hạn chế khả năng của họ tiếp cận được các dịch vụ dự phòng và chăm sóc, và do đó làm tăng khả năng lây truyền HIV từ họ ra cộng đồng Tỷ lệ hiện nhiễm HIV/AIDS trên thế giới đến cuối năm 2011 vào khoảng 0,8% số người lớn (từ

15 đến 49 tuổi) [1]

Ở Việt Nam, người nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện tại thành phố

Hồ Chí Minh vào cuối tháng 12/1990 Đến cuối tháng 12/1998, dịch đã lan tràn ra tất cả các tỉnh thành Nhiễm HIV ở Việt Nam chủ yếu ở người tiêm chích ma túy có dùng chung bơm kim tiêm và tình dục không an toàn Năm

2013, báo cáo số nhiễm HIV là 216.254 trường hợp, đã có 68.977 trường hợp tử vong do AIDS Riêng trong 11 tháng đầu năm 2013, cả nước xét nghiệm phát hiện mới 11.567 trường hợp nhiễm HIV Tỷ lệ nhiễm HIV toàn quốc là 248/100.000 dân Điện Biên là tỉnh có tỷ lệ nhiễm HIV trên 100.000 dân cao nhất cả nước (1.029), tiếp đến là thành phố Hồ Chí Minh (682) So sánh tỷ lệ nhiễm HIV/100.000 dân theo khu vực thấy tỷ lệ tại miền đông nam bộ cao nhất cả nước (408/100.000), tiếp đến là khu vực miền núi phía bắc: 357/100.000 dân [1]

1.1.4 Vai trò của tế bào T CD4 (Tế bào lympho T có thụ thể CD4)

Đối với bệnh nhân HIV/AIDS, xét nghiệm số lượng tế bào T CD4 trong máu giữ vai trò quan trọng trong việc xác định mức độ suy giảm miễn dịch, xác định giai đoạn bệnh cũng như theo dõi sự tiến triển của bệnh Dựa trên kết quả xét nghiệm số lượng tế bào T CD4, người thầy thuốc sẽ quyết

định thời điểm bắt đầu điều trị cũng như theo dõi, đánh giá hiệu quả hay thất bại điều trị của thuốc kháng HIV

Người bình thường số lượng tế bào T CD4 trong máu là > 500 tế bào/mm3 Đối với người nhiễm HIV, số lượng tế bào T CD4 giảm dần theo thời gian Khi số lượng tế bào T CD4 giảm xuống < 200 tế bào/mm3 thì chuyển sang giai đoạn AIDS

Tế bào T CD4 khởi nguồn từ tế bào gốc sinh máu ở tủy xương Tế bào gốc sinh máu tạo ra tế bào gốc định hướng dòng lympho và tế bào gốc định hướng dòng tủy Từ tế bào gốc định hướng dòng lympho phân chia thành 2 nhóm chính là tế bào B và tế bào T Những tế bào này tiếp tục biệt hóa ở tuyến ức để trở thành các tế bào lympho trưởng thành như: lympho B, tương bào, lympho T CD4, lympho T CD8 để thực hiện các chức năng riêng biệt Trong đó tế bào T CD4 đóng vai trò quyết định, chi phối toàn bộ hoạt động của các tế bào miễn dịch Chức năng chính của nó là nhận biết kháng nguyên lạ và điều hòa hệ thống miễn dịch của cơ thể [14]

Chức năng nhận biết kháng nguyên

Khi các kháng nguyên ngoại sinh xâm nhập cơ thể, hầu hết bị đại thực bào bắt giữ, cắt thành những mảnh peptid thẳng và hiện lên bề mặt tế bào nhờ các phân tử phức hợp hòa hợp mô chủ yếu loại II Phân tử này được gắn kết đặc hiệu với thụ thể CD4 trên bề mặt tế bào T CD4 nên các thụ thể của T CD4 mới có điều kiện nhận diện kháng nguyên (mảnh peptid) do phức hợp hòa hợp mô chủ yếu loại II trình ra bề mặt đại thực bào Khi có sự nhận diện kháng nguyên ngoại lai sẽ tạo khuếch đại tương tác hai chiều giữa đại thực bào và tế bào T CD4 Đại thực bào tiết ra IL-1 để hoạt hóa T CD4 Tế bào T CD4 đã được hoạt hóa sẽ tiết IFN-γ kích thích ngược lại làm cho đại thực bào trở thành các tế bào trình diện kháng nguyên tốt hơn

Hình 1.1: Cơ chế nhận biết kháng nguyên của tế bào T CD4

(Nguồn: Nguyễn Thanh Long 2012 [14])

Các kháng nguyên nội sinh được nhận diện bởi tế bào T CD8 thông qua phân tử hòa hợp mô chủ yếu loại I Nhưng lúc này, T CD8 chưa có khả năng loại trừ ngay kháng nguyên mới nhận diện mà còn phải chờ sự trợ giúp từ tế bào T CD4 hoạt hóa thì mới phát huy được khả năng tiêu diệt tế bào đích

Như vậy, khi có kháng nguyên vào cơ thể, tùy theo bản chất kháng nguyên

mà có các loại tế bào nhận diện khác nhau như đại thực bào, tế bào T CD4, T CD8, lympho B Tuy nhiên, tất cả mới chỉ là bước nhận diện, chưa thể có đáp ứng miễn dịch xảy ra nếu không có tương tác từ tế bào T CD4 hoạt hóa [14]

Chức năng điều hòa miễn dịch

Đây là giai đoạn diễn ra ngay sau khi nhận biết kháng nguyên Tế bào

T CD4 hoạt hóa tiết ra các cytokin IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ tác động lên một loạt các tế bào khác như bản thân T CD4, T CD8, lympho B… Kết quả là các

tế bào T CD4 phát huy mạnh mẽ, các đại thực bào, tế bào lympho B, tế bào T CD8 được hoạt hóa và đồng loạt trở thành các tế bào thực thi Đại thực bào hoạt hóa sẽ có khả năng thực bào và trình diện kháng nguyên tốt hơn Tế bào

lympho B sẽ hoạt hóa thành các tương bào sinh kháng thể tham gia đáp ứng miễn dịch dịch thể chống lại vi khuẩn xâm nhập Tế bào T CD8 được hoạt hóa bởi IL-2 và IFN-γ do T CD4 tiết ra sẽ có khả năng tiêu diệt tế bào đích, là những tế bào bị nhiễm vi rút hay tế bào ung thư

Trong điều kiện sinh lý bình thường, các tế bào T CD4 sẽ điều khiển

và chi phối hoạt động miễn dịch một cách hiệu quả nhất làm cho cơ thể luôn

ở trạng thái cân bằng Tế bào T CD4 tiết ra các cytokin thích hợp giúp cho

sự sinh sản đủ mức của các tế bào thực thi, giúp chúng hoạt hóa vừa đủ để loại trừ kháng nguyên Hoạt hóa của T CD4 sẽ được kiểm soát (kìm hãm hoặc tăng cường) nhờ chính các sản phẩm và hiệu quả của tế bào thực thi Khi lượng kháng thể đủ cao, lượng TNF đủ lớn sẽ có hiện tượng ức chế ngược kìm hãm tăng tiết quá mức Như vậy, tế bào T CD4 đóng vai trò trung tâm trong đáp ứng miễn dịch của cơ thể [14]

Hình 1.2: Vai trò của tế bào T CD4 trong điều hòa miễn dịch

(Nguồn: Nguyễn Thanh Long 2012 [14])

Đáp ứng miễn dịch trong nhiễm HIV/AIDS

Do ái tính đặc hiệu của gp120 HIV đối với thụ thể CD4 có nhiều trên các tế bào T CD4 HIV làm phân giải các tế bào T CD4 hoặc bất hoạt chức năng của tế bào này dẫn đến hệ thống miễn dịch của cơ thể suy giảm khả năng nhận diện kháng nguyên lạ hoặc có nhận diện được kháng nguyên lạ nhưng T CD4 không phát huy được vai trò hỗ trợ các tế bào có thẩm quyền miễn dịch khác thực hiện vai trò bảo vệ hữu hiệu

Đại thực bào, tế bào lympho B, tế bào tua gai cũng bị HIV tấn công

và hủy diệt bởi các tế bào này cũng có các thụ thể CD4 Tế bào T CD4 không được hoạt hoá, không nhận diện được kháng nguyên và vì thế không sản xuất được các cytokin để hoạt hóa các tế bào miễn dịch khác Trong nhiễm HIV/AIDS, bệnh nhân chết không phải do HIV mà do vi rút này hủy hoại hệ thống miễn dịch gây suy giảm miễn dịch nên bệnh nhân sẽ chết do nhiễm trùng cơ hội và ung thư Trong số các tế bào có thụ thể CD4, sự biến động T CD4 có liên quan mật thiết tới khả năng bảo vệ của hệ thống miễn dịch Do vậy, việc theo dõi số lượng tế bào T CD4 có giá trị tiên lượng tình trạng miễn dịch của cơ thể [14]

1.1.5 Giai đoạn lâm sàng HIV/AIDS

Để thuận lợi cho việc chỉ định điều trị sớm bằng các thuốc kháng retrovirus (ARV), tổ chức y tế thế giới (WHO) đã phân loại giai đoạn lâm sàng của nhiễm HIV thành 4 giai đoạn [2],[15] (bảng 1.1) Viêm võng mạc do CMV là bệnh lý ở giai đoạn 4

Bảng 1.1: Giai đoạn lâm sàng HIV/AIDS

- Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (>10% trọng lượng cơ thể)

- Tiêu chảy kéo dài không rõ nguyên nhân kéo dài >1 tháng

- Sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài >1 tháng

- Nhiễm nấm candida miệng tái đi tái lại

- Lao phổi

- Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn: viêm phổi, viêm mủ màng phổi, viêm đa cơ mủ, nhiễm khuẩn xương khớp, viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết

- Thiếu máu (Hb<80g/l), giảm bạch cầu trung tính (<0,5G/l) và/hoặc giảm tiểu cầu mạn tính (< 50 G/l) không rõ nguyên nhân

Giai đoạn 4

(triệu chứng nặng)

- Hội chứng suy mòn do HIV (sút cân >10% trọng lượng cơ thể, kèm theo sốt kéo dài trên 1 tháng hoặc tiêu chảy kéo dài trên 1 tháng không rõ nguyên nhân)

- Viêm phổi do Pneumocystis carinii

- Nhiễm Herpes simplex mạn tính ở môi miệng, cơ quan sinh dục, quanh hậu môn kéo dài trên 1 tháng

- Nhiễm nấm Candida thực quản hoặc khí phế quản, phổi

- Lao ngoài phổi

- Sarcom Kaposi

- Bệnh do CMV ở võng mạc hoặc các cơ quan khác

- Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh trung ương

- Bệnh do Mycobacteria avium complex lan tỏa

- Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển

- Tiêu chảy mạn tính do Cryptosporidia, Isopora

- Bệnh do nấm lan tỏa (nấm penicillium, histoplasma ngoài phổi)

- U lympho ở não hoặc u lympho non – Hodgkin tế bào B

- Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư biểu mô)

1.1.6 Giai đoạn miễn dịch

Được đánh giá thông qua chỉ số số lượng tế bào T CD4 trong máu [15]

- Mức độ bình thường hoặc suy giảm không đáng kể: số lượng tế bào T CD4 > 500/mm3

- Mức độ suy giảm nhẹ: số lượng tế bào T CD4 từ 350 - 499/mm3

- Mức độ suy giảm tiến triển: số lượng tế bào T CD4 từ 200 - 349/mm3

- Mức độ suy giảm nặng: số lượng tế bào T CD4 < 200/mm3

1.1.7 Điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV

Mục đích điều trị

- Ức chế sự nhân lên của virus và duy trì lượng virus trong máu ở mức thấp nhất

- Phục hồi chức năng miễn dịch, giảm nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội

- Cải thiện chất lượng cuộc sống và tăng khả năng sống sót cho người bệnh [15]

Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV

- Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 4, không phụ thuộc số lượng tế bào T CD4

- Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 3 với T CD4 < 350 tế bào/mm3

- Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 1, 2 với T CD4 < 250 tế bào/mm3Nếu không làm được xét nghiệm T CD4, chỉ định điều trị ARV khi người nhiễm HIV ở giai đoạn lâm sàng 3, 4

Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch khi điều trị ARV

Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch ở bệnh nhân HIV/AIDS là do sự phục hồi nhanh chóng phản ứng viêm đối với các tác nhân nhiễm khuẩn khi bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ARV Một số bệnh nhân khi được điều trị ARV có biểu hiện lâm sàng xấu đi do phản ứng viêm mạnh mẽ đối với các tác nhân nhiễm khuẩn Hội chứng này thường xảy ra sau khi điều trị ARV từ 2 -

12 tuần Có 2 dạng hội chứng viêm phục hồi miễn dịch: một dạng là xuất hiện

một nhiễm trùng cơ hội mà trước khi điều trị ARV chưa có biểu hiện trên lâm sàng, dạng còn lại là sự xấu đi của bệnh nhiễm trùng cơ hội đang được điều trị Các yếu tố nguy cơ gây hội chứng viêm phục hồi miễn dịch bao gồm: số lượng tế bào T CD4 thấp (dưới 50/mm3 máu), nhanh chóng giảm tải lượng virus HIV với điều trị ARV, gánh mầm bệnh cao khi điều trị ARV (Bắt đầu điều trị ARV trong khi có nhiễm trùng cơ hội hoạt động), số lượng các nhiễm trùng cơ hội trước đó cao…

Để tránh hoặc giảm nhẹ hội chứng viêm phục hồi miễn dịch, một số tác giả chủ trương trì hoãn điều trị ARV cho đến khi khống chế được nhiễm trùng

cơ hội Tuy nhiên điều này làm gia tăng nguy cơ các bệnh phối hợp với HIV, làm suy giảm miễn dịch tiến triển, tăng nguy cơ tử vong… Do đó hầu hết các trường hợp có hội chứng viêm phục hồi miễn dịch đều điều trị ARV song song với điều trị bệnh nhiễm trùng cơ hội trước đó, phối hợp thêm các thuốc chống viêm Trường hợp nặng cân nhắc sử dụng corticoid, nếu hội chứng viêm phục hồi miễn dịch đe dọa tính mạng sẽ ngừng tạm thời ARV [16]

1.2 CÁC BỆNH LÝ MẮT LIÊN QUAN ĐẾN HIV/AIDS

Bệnh lý mắt trên bệnh nhân hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải HIV/AIDS rất đa dạng và phong phú Có đến 75% bệnh nhân HIV/AIDS có biểu hiện bệnh lý ở mắt [13],[17],[18] Hầu hết các bộ phận của mắt đều có thể bị tổn thương như:

- Mi mắt: Sarcom Kaposi, viêm bờ mi

- Giác mạc: Khô mắt, viêm giác mạc chấm, viêm loét giác mạc

- Màng bồ đào: Viêm màng bồ đào

- Đục thể thủy tinh

- Võng mạc: Bệnh lý vi mạch võng mạc, tắc động mạch võng mạc, tắc tĩnh mạch võng mạc, thiếu máu võng mạc, phù hoàng điểm

- Thần kinh thị giác: Viêm đĩa thị giác, viêm thị thần kinh hậu nhãn cầu, thiếu máu thị thần kinh, nhiễm độc thị thần kinh do thuốc kháng HIV

tỷ lệ này là 98,5% [21],[22],[23]

1.3.2 Phạm vi gây bệnh của CMV

- Viêm võng mạc: chiếm khoảng 75 - 85%

- Bệnh lý ở hệ thần kinh: chiếm 10%

- Bệnh lý ở hệ tiêu hóa: chiếm 10%

Nhiều nghiên cứu cho thấy trước thời kỳ có thuốc điều trị ARV, viêm võng mạc do CMV là bệnh lý chủ yếu tại mắt liên quan đến HIV/AIDS và chiếm tới hơn 90% các nguyên nhân gây mù lòa ở nhóm đối tượng này [19],[22] Từ năm 1996, liệu pháp ARV được áp dụng rộng rãi đã góp phần làm giảm tới 80% tỷ lệ mắc viêm võng mạc do CMV Tuy vậy đây vẫn là bệnh nhiễm trùng cơ hội đáng chú ý nhất ở mắt, vẫn là nguyên nhân gây mất thị lực hàng đầu ở bệnh nhân HIV/AIDS [24],[25]

1.3.3 Biểu hiện lâm sàng của viêm võng mạc do CMV

Triệu chứng cơ năng

Các nghiên cứu về viêm võng mạc do CMV đều cho thấy các triệu chứng cơ năng ở mắt không xuất hiện rầm rộ mà thường diễn biến âm thầm,

nhiều bệnh nhân không có triệu chứng Nghiên cứu của Colby và Cs (2013) khi khảo sát 201 bệnh nhân HIV/AIDS có số lượng tế bào T CD4 < 100/mm3cho thấy 64% bệnh nhân viêm võng mạc do CMV không có triệu chứng [6] Kết quả nghiên cứu của tác giả Arantes và Cs (2010) là 22,7%, của Ausayakhun và Cs (2012) là 9,2% số mắt không có triệu chứng [7],[26] Đa

số các tác giả đều cho rằng, nếu viêm võng mạc ở vị trí ngoại vi chưa tổn thương đến vùng võng mạc trung tâm thì hầu như bệnh nhân không có triệu chứng rõ ràng nào ở mắt

Đối với những bệnh nhân có triệu chứng thì nhìn mờ là triệu chứng nổi bật nhất Số mắt có triệu chứng nhìn mờ trong nghiên cứu của Arantes

và Cs (2010) là 65,9%, của Ausayakhun và Cs (2012) là 84,2% Nhìn mờ

là lý do chính để bệnh nhân đi khám bệnh Khi tổn thương võng mạc lan rộng hoặc những mắt có tổn thương võng mạc ở vùng đĩa thị, hoàng điểm thị lực sẽ giảm sút nhiều Ngoài ra nếu bệnh nhân có đục thể thủy tinh, viêm màng bồ đào do phục hồi miễn dịch, xuất huyết dịch kính, bong võng mạc cũng làm cho bệnh nhân mất thị lực

Một số bệnh nhân có triệu chứng thu hẹp thị trường, tương ứng với vị trí võng mạc bị mất chức năng Hoại tử võng mạc toàn bộ chiều dày có tính chất không hồi phục dù có điều trị Những mắt tổn thương võng mạc ở xa trục thị giác, diện tích võng mạc tổn thương nhỏ không gây ra thu hẹp thị trường

Bệnh nhân có thể có triệu chứng ruồi bay ở nhiều mức độ khác nhau Ausayakhun và Cs (2012) cho rằng triệu chứng ruồi bay là do đục dịch kính gây ra Khi có viêm màng bồ đào sau, lớp màng Bruch bị tổn thương làm cho những tế bào viêm từ hắc mạc xâm nhập vào buồng dịch kính [7] Triệu chứng ruồi bay thường tồn tại rất lâu, rõ rệt ở những mắt còn thị lực > 20/40

Nếu bệnh diễn biến nặng lên, thị lực giảm sút nhiều thì triệu chứng này không còn biểu hiện rõ [27]

Tổn thương võng mạc vùng hoàng điểm do CMV hoặc VMBĐ gây phù

nề lớp hắc mạc trung tâm sẽ gây ra triệu chứng nhìn hình biến dạng Tuy nhiên triệu chứng này không kéo dài lâu do thị lực sẽ giảm sút nghiêm trọng

vì tổn thương vùng hoàng điểm [27]

Khi có VMBĐ trước, bệnh nhân thường có đau nhức mắt, chảy nước mắt hoặc sợ ánh sáng Mống mắt và thể mi có mạng lưới thần kinh phong phú xuất phát từ dây thần kinh số V Đau nhức là do co thắt thể mi, hệ thống dây thần kinh cảm giác bị kích thích mạnh [28]

Dấu hiệu thực thể

- Tổn thương võng mạc: có 2 hình thái

+ Hình thái hoại tử võng mạc: Các ổ hoại tử toàn bộ chiều dày võng mạc

có màu trắng vàng kèm xuất huyết ở trung tâm tạo nên hình ảnh đặc trưng

“nước sốt cà chua” chỉ gặp trong bệnh viêm võng mạc do CMV, bờ của ổ hoại tử thường có những đốm trắng dạng hạt

Hình 1.4: Viêm võng mạc do CMV hình thái hoại tử

(Nguồn: Ahuaja và Cs 2008 [29])

+ Hình thái thành mạch: Động mạch trung tâm võng mạc hoặc nhánh động mạch trung tâm võng mạc phù nề dày lên, không còn màu đỏ như bình

thường mà chuyển sang màu vàng trắng Hình ảnh khi soi đáy mắt giống như tuyết phủ trên cành cây nên còn được gọi là viêm mạch máu áo tuyết hay “cây thông Noel”

+ Vùng 1 (còn gọi là vùng hoàng điểm - gai thị): Có bán kính 3000 µm tính từ trung tâm hoàng điểm và 1500 µm tính từ gai thị Tổn thương võng mạc vùng 1 thường gây giảm thị thị trầm trọng

+ Vùng 2: Bắt đầu từ vị trí tiếp giáp vùng 1 (vòng cung mạch thái dương trên và dưới) đến xích đạo nhãn cầu

+ Vùng 3: Từ xích đạo nhãn cầu đến ora - serrata [13],[19],[30]

- Diện tích tổn thương võng mạc:

Trong quá trình khám bệnh nhân viêm võng mạc do CMV Đánh giá diện tích tổn thương võng mạc rất quan trọng để theo dõi hiệu quả điều trị, tiên lượng mức độ trầm trọng của bệnh cũng như dự báo các di chứng

Thông thường các tác giả chia làm 3 mức độ khi đánh giá diện tích tổn thương võng mạc: diện tích tổn thương < 25%, từ 25 - 49% và ≥ 50% diện tích toàn võng mạc

Viêm màng bồ đào do phục hồi miễn dịch

Viêm màng bồ đào do phục hồi miễn dịch được Karavellas và cộng sự

mô tả lần đầu tiên vào năm 1998 [27] Bệnh nhân HIV/AIDS khi dùng thuốc kháng HIV toàn thân, hệ miễn dịch sẽ được phục hồi qua biểu hiện số lượng

tế bào T CD4 tăng Đối với những bệnh nhân viêm võng mạc do CMV, hệ miễn dịch phục hồi nhanh có thể dẫn tới viêm màng bồ đào Trước khi có liệu pháp ARV (1996), các tác giả không ghi nhận thấy hiện tượng này Có khoảng 10 - 15% bệnh nhân viêm võng mạc do CMV xuất hiện viêm màng bồ đào Thời gian xuất hiện thường từ 4 - 12 tuần sau khi bắt đầu liệu pháp ARV Nguy cơ xảy ra viêm màng bồ đào cao với những bệnh nhân có tổn thương võng mạc rộng và lượng T CD4 tăng nhanh

Hệ miễn dịch của bệnh nhân HIV/AIDS bị suy yếu không ức chế được

sự sao chép và nhân lên của CMV làm cho bệnh do CMV tiến triển Khi được điều trị thuốc kháng virus HIV toàn thân Hệ miễn dịch được phục hồi sẽ nhận diện được kháng nguyên CMV Phản ứng kháng nguyên - kháng thể quá mạnh ở bệnh nhân có số lượng tế bào T CD4 tăng nhanh, tổn thương võng mạc rộng sẽ dẫn tới viêm màng bồ đào [27],[31]

Biểu hiện lâm sàng khi có VMBĐ:

- Mắt đau nhức

- Cương tụ rìa

- Tủa mặt sau giác mạc

- Tyndall dương tính

- Sắc tố mống mắt trên mặt trước thể thủy tinh

- Dính mống mắt vào mặt trước thể thủy tinh

- Đục dịch kính

Triệu chứng VMBĐ do phục hồi miễn dịch khá âm thầm Viêm màng

bồ đào do phục hồi miễn dịch là nguyên nhân chính gây ra mù lòa ở bệnh nhân viêm võng mạc do CMV Viêm màng bồ đào để lại nhiều di chứng như đục thể thủy tinh, dính bít đồng tử, màng xơ diện đồng tử, màng trước võng mạc, bong võng mạc

Một số tác giả chủ trương trì hoãn liệu pháp ARV để hạn chế phản ứng viêm màng bồ đào Sau khi hoàn thành điều trị kháng CMV giai đoạn tấn công, chuyển sang giai đoạn duy trì mới bắt đầu tiến trình điều trị ARV [27],[32]

1.3.4 Xét nghiệm

- Xét nghiệm số lượng tế bào T CD4

Viêm võng mạc do CMV xuất hiện ở bệnh nhân HIV/AIDS giai đoạn 4, khi hệ miễn dịch đã suy giảm nặng nề Các nghiên cứu đều cho thấy đa số bệnh nhân có kết quả xét nghiệm số lượng tế bào T CD4 <100/mm3 Kết quả xét nghiệm số lượng tế bào T CD4 trong nghiên cứu của Shi và cộng sự (2011) trung bình chỉ là 30 tế bào/mm3, nghiên cứu của Cruz và cộng sự (2014) là 26 tế bào/mm3 [33], [34] Những trường hợp mắc bệnh có số lượng

tế bào T CD4 > 100/mm3 chỉ là cá biệt

- Huyết thanh chẩn đoán CMV IgG và IgM trong máu

Các xét nghiệm tìm kháng thể kháng CMV trong máu ít có giá trị chẩn đoán do độ đặc hiệu thấp Trước đây chỉ được sử dụng tham khảo để chẩn đoán các bệnh lý do CMV ở các cơ quan nội tạng sâu như hệ tiêu hóa, thần kinh Đối với viêm võng mạc do CMV, việc chẩn đoán dễ dàng hơn nhiều do quan sát trực tiếp được vị trí bị bệnh và hình ảnh tổn thương đặc hiệu

- Xét nghiệm phát hiện DNA của virus (CMV - PCR)

Đây là xét nghiệm có độ nhạy và đặc hiệu cao Phương pháp này còn có thể định lượng được số lượng virus Vì thế nên ngoài chẩn đoán, xét nghiệm còn có ích trong việc tiên lượng, theo dõi hiệu quả điều trị [35], [ 36], [37]

- Xét nghiệm tải lượng virus HIV

1.3.5 Chẩn đoán xác định viêm võng mạc do CMV

- Bệnh nhân bị nhiễm HIV/AIDS

- Chẩn đoán xác định viêm võng mạc do CMV dựa vào lâm sàng qua soi đáy mắt: phát hiện vùng hoại tử võng mạc thành đám màu vàng trắng, trong lòng vùng hoại tử có nhiều đốm xuất huyết Bờ vùng hoại tử có nhiều đốm dạng hạt Mạch máu lớn và các nhánh bị viêm dọc theo thành mạch và võng mạc liền kề Có thể có phù gai thị [13],[21],[38]

- Có thể xét nghiệm dịch tiền phòng tìm ADN của CMV (PCR) [35],[37]

1.3.6 Chẩn đoán phân biệt

1.3.6.1 Hoại tử võng mạc cấp

Hoại tử võng mạc cấp (ARN - Acute Retinal Necrosis) do varicella zoster hoặc herpes simplex type 1 hoặc type 2 cũng có thể gây nhầm lẫn với viêm võng mạc do CMV vì cũng có những ổ hoại tử võng mạc Tuy nhiên hoại tử võng mạc cấp thường xảy ra trên những người bệnh có hệ miễn dịch bình thường Vị trí tổn thương thường ở ngoại vi võng mạc, ổ hoại tử màu trắng vàng và có thể đúc nhập thành những ổ lớn kèm viêm tiểu động mạch võng mạc Võng mạc phù đục tỏa lan, tốc độ hoại tử và triệu chứng rầm rộ hơn viêm võng mạc do CMV Chẩn đoán dựa vào 5 tiêu chuẩn (Hiệp hội màng đồ đào Hoa Kỳ - 1994), trong đó có dấu hiệu phản ứng viêm mạnh ở bán phần trước nhãn cầu và buồng dịch kính [39]

Hình 1.6: Hoại tử võng mạc cấp

(Nguồn: Garg và Cs 2006 [20])

1.3.6.2 Hoại tử lớp ngoài võng mạc tiến triển

Đối với những bệnh nhân suy giảm miễn dịch, varicella zoster virus hoặc herpes simplex virus còn có thể gây hội chứng hoại tử lớp ngoài võng mạc tiến triển (PORN – Progressive Outer Retinal Necrosis) Hình ảnh điển hình là những đám tổn thương bạc màu của võng mạc có dạng hình tròn, thường ở ngoại vi võng mạc và lan rộng nhanh về phía hậu cực Bờ tổn thương không có những đốm trắng dạng hạt như viêm võng mạc do CMV Dịch kính và tiền phòng không có hoặc có rất ít tế bào viêm [8],[29] Có thể dựa vào xét nghiệm PCR thủy dịch để tìm sự có mặt của kháng nguyên là tác nhân gây bệnh

Hình 1.7: Hoại tử lớp ngoài võng mạc tiến triển trên 2 bệnh nhân AIDS

A Do herpes simplex virus type 2

B Do varicella zoster virus (Nguồn: Wong và Cunningham 2013 [40])

Hình 1.9: Hình ảnh củ lao và sao hoàng điểm

(Nguồn: Garg và Cs 2006 [20] )

1.3.7 Điều trị viêm võng m

1.3.7.1 Điều trị bằng thu

Thuốc kháng HIV đư

tới năm 2004 thuốc mớ

người được điều trị Hi

trị Mặc dù thuốc ARV không tác đ

phục hồi miễn dịch thông qua tăng s

Song song với điều trị ARV, bệnh nhân

được điều trị kháng CMV bằng các thuốc sau:

c kháng HIV được sử dụng trên thế giới từ năm 1996 nhưng ph

ới có mặt ở Việt Nam Trong năm đầu tiên ch Hiện nay có khoảng hơn 100.000 người đang đư

c ARV không tác động trực tiếp lên CMV nhưng nhthông qua tăng số lượng tế bào T CD4 nên có tác d

nh nhiễm trùng cơ hội, trong đó có viêm võng mbào T CD4 trong máu > 100/mm3 thì cơ thể

ồ điều trị nhưng bất cứ phác đồ nào cũng ph

c khác nhau thuộc các nhóm: ức chế men sao chép ngưnucleosid và nucleotid, ức chế men sao chép ngược không phải nucleosid,

nh nhân HIV/AIDS phải điều trị ARV suốt đ

c kháng CMV

ới điều trị ARV, bệnh nhân viêm võng mạc do CMV

ều trị kháng CMV bằng các thuốc sau:

Hình 1.10: Cấu trúc phân tử ganciclovir

ũng phải kết hợp sao chép ngược

i nucleosid, ức

t đời [2]

ạc do CMV cần

Ganciclovir là thuốc đầu tiên được sử dụng để điều trị các bệnh lý do CMV từ năm 1984 dưới dạng tiêm [23] Ngày nay thuốc còn được sử dụng để

dự phòng CMV cho người bệnh được ghép tạng

Liều tấn công: Thuốc được sử dụng đường truyền tĩnh mạch chậm trong 1 giờ, liều lượng 5mg/kg cân nặng, 12 giờ/lần trong 21 ngày

Liều duy trì: 5mg/kg cân nặng/24h Thời gian dùng liều duy trì phụ thuộc vào triệu chứng lâm sàng và sự suy giảm miễn dịch của bệnh nhân

Từ năm 1994 có thêm chế phẩm ganciclovir đường uống Tuy nhiên do tương hợp sinh học thấp (chỉ 6 - 9%) nên thuốc uống không được sử dụng trong giai đoạn tấn công, chỉ dùng ở giai đoạn duy trì hoặc để dự phòng viêm võng mạc do CMV ở mắt còn lại trong khi mắt kia được điều trị bằng phương pháp tiêm nội nhãn

Các tác dụng phụ khi dùng ganciclovir đường toàn thân: suy thận, suy tủy xương, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu, giảm tiểu cầu

Để tránh các tác dụng phụ toàn thân, từ những năm đầu của thập kỷ

1990, nhiều tác giả đã chủ trương sử dụng ganciclovir tiêm nội nhãn Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng liều từ 200µg/0,1ml đến 2000µg/0,1ml đều không ghi nhận độc tính đối với võng mạc Thậm chí có nghiên cứu cho thấy ngay cả với liều 6mg/ lần tiêm cũng không ghi nhận độc tính Tuy nhiên với liều cao 40mg sẽ gây phá hủy võng mạc

Do thời gian bán hủy trong dịch kính của thuốc kéo dài nên trong giai đoạn tấn công mỗi tuần chỉ tiêm 2 lần, giai đoạn duy trì chỉ tiêm 1 lần/tuần

Ưu điểm của phương pháp tiêm nội nhãn:

- Giá thành rẻ: chỉ bằng 1/10 so với sử dụng đường tĩnh mạch

- Đưa thuốc nhanh chóng đến vị trí đích, đặc biệt trong những trường hợp đe dọa mất thị lực Tiêm truyền tĩnh mạch thuốc qua được hàng rào máu võng mạc ít nên hiệu quả kém hơn

- Thời gian tác dụng kéo dài

- Tránh được tác dụng phụ toàn thân do thuốc như: suy thận, suy tủy Nhược điểm của phương pháp tiêm nội nhãn:

- Không dự phòng được viêm võng mạc do CMV ở mắt còn lại

- Không có tác dụng với bệnh lý do CMV ở cơ quan khác trong cơ thể Ngày nay hầu hết các chuyên gia đều khuyên khi điều trị bằng phương pháp tiêm nội nhãn vẫn nên dùng song song một thuốc đường toàn thân bằng đường tĩnh mạch hoặc tốt nhất là valganciclovir đường uống

Từ năm 1996, ganciclovir dạng phóng thích chậm cấy trong nội nhãn được giới thiệu Một viên nang ganciclovir 4,5mg được cấy vào dịch kính qua pars plana với một sợi chỉ cố định củng mạc Cứ mỗi giờ viên nang phóng thích ra 1µg ganciclovir và có tác dụng trong 9 tháng Trong

1 - 2 tuần đầu có thể gây giảm thị lực tạm thời [23]

Foscarnet

Foscarnet (foscavir) được chấp thuận sử dụng điều trị bệnh lý do CMV từ năm 1991 [23] Đây cũng là dạng thuốc tiêm tĩnh mạch, giai đoạn tấn công được dùng với liều 180mg/kg cân nặng/ngày chia làm 2 lần Giai đoạn duy trì giảm xuống 90mg/kg cân nặng/ngày Thời gian sử dụng nhiều tuần tới nhiều tháng

Foscarnet có độc tính cao với thận Khi sử dụng bệnh nhân cần uống nhiều nước và phải theo dõi chức năng thận qua chỉ số creatinin thường xuyên

Foscarnet tiêm dịch kính được dùng với liều 2400µg mỗi 3 ngày x 6 mũi Giai đoạn duy trì mỗi tuần tiêm 1 mũi Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tái phát sau điều trị foscarnet khá cao, tới 33,3% trong khoảng 20 tuần [23]

Cidofovir

Cidofovir được sử dụng điều trị bệnh lý do CMV từ năm 1996 [23] Do thời gian bán hủy của thuốc kéo dài (trên 24h) nên giúp cho việc giảm số lần tiêm Liều dùng là 5mg/kg cân nặng/tuần

Độc tính cao với thận cũng là hạn chế của thuốc Ngoài ra thuốc còn có thể gây ra phản ứng của màng bồ đào nên không được dùng khi có viêm màng

bồ đào do phục hồi miễn dịch Trước đây cidofovir còn được sử dụng tiêm nội nhãn mỗi 5 - 6 tuần Tuy nhiên thuốc có nhiều tác dụng phụ như viêm màng bồ đào, hạ nhãn áp không hồi phục gây mất thị lực nên cidofovir tiêm nội nhãn ngày nay hầu như không còn được sử dụng [23]

Valganciclovir

Valganciclovir (Biệt dược valcyte) được sử dụng từ năm 2000 [23] Thuốc được phát minh dựa trên cơ sở ganciclovir được ester hóa gốc monovalyl để tăng khả năng sinh khả dụng của thuốc (lên đến 60%) Valganciclovir là chế phẩm dạng viên, có nhiều ưu điểm nên ngày nay là lựa chọn hàng đầu để điều trị các bệnh lý do CMV kể cả viêm võng mạc ở các nước phát triển Tuy nhiên giá thành của thuốc rất đắt

Sau khi uống, thuốc nhanh chóng thủy phân thành ganciclovir ở cả ruột

và gan Uống thuốc cùng bữa ăn giàu chất béo sẽ làm tăng khả năng gắn kết trong huyết tương tới 24 – 30%

Do sinh khả dụng của thuốc cao nên có thể được sử dụng điều trị bệnh

do CMV cả ở giai đoạn tấn công lẫn duy trì Liều tấn công là 900mg mỗi ngày 1 lần trong 2 – 3 tuần Liều duy trì là 450mg mỗi ngày [10],[11],[23]

Cyclopropavir

Là thuốc mới, hiện đang trong quá trình thử nghiệm Kết quả nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và thử nghiệm trên động vật rất khả quan Thuốc được cho là có hiệu lực chống CMV mạnh gấp 10 lần ganciclovir

và độc tính thấp hơn [38]

1.3.7.3 Điều trị viêm màng bồ đào

- Chống viêm corticoid toàn thân và tại chỗ

- Có thể dùng thuốc chống viêm không steroide

- Chống dính đồng tử: atropin 1% nhỏ mắt Nếu dính đồng tử nặng có thể tiêm tách dính bằng dung dịch atropin 0,25mg trộn với adrenalin 1mg bốn điểm vùng rìa

1.3.7.4 Điều trị di chứng

- Đục thể thủy tinh: Mổ lấy thể thủy tinh đục, đặt thể thủy tinh nhân tạo

- Xuất huyết dịch kính lâu tiêu: Mổ cắt dịch kính

- Bong võng mạc: Laser quang đông, mổ bong võng mạc có độn dầu silicone hoặc khí nở…

1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM

Tác giả Ausayakhun và cộng sự (2005) điều trị 568 mắt bị viêm võng mạc do CMV bằng ganciclovir tiêm nội nhãn liều 2 mg Kết quả 14% số mắt thị lực tăng, 60% số mắt thị lực giữ ổn định và có 26% số mắt thị lực giảm số mắt biến chứng viêm nội mô là 1,05%, bong võng mạc chiếm 5,8% [42]

Arantes và cộng sự (2010) nghiên cứu trên 44 mắt ở 30 bệnh nhân viêm võng mạc do CMV khi điều trị ARV thất bại cho thấy tuổi trung bình của bệnh nhân là 34,8 tuổi, nam giới chiếm 60%, thời gian mắc HIV/AIDS trung bình là 90 tháng Số lượng T CD4 trung bình là 26,8 tế bào/mm3 máu Dấu hiệu chủ quan hay găp nhất là nhìn mờ (65,9%), số mắt không có triệu chứng

là 12,7% Số mắt có thị lực từ 20/40 trở lên chiếm 61,4%, tổn thương vùng 1 chiếm 39,5% Có 13,6% số mắt tổn thương võng mạc có diện tích trên 50%,

Số mắt có dấu hiệu Tyndall 1(+) chiếm 15,9% Đục dịch kính chiếm 23,3% Trong quá trình theo dõi, 31,8% số mắt bị bong võng mạc [26]

Ausayakhun và cộng sự (2012) nghiên cứu 76 mắt trên 52 bệnh nhân có kết quả: bệnh nhân nữ giới nhiều hơn nam giới (nữ chiếm 55,8%) Tuổi trung bình

37,5 tuổi Số trung vị T CD4 là 32,5 tế bào/mm3 Số bệnh nhân có thị lực 2 mắt dưới 20/60 là 23,1% Số mắt tổn thương vùng 1 chiếm 61,8%, số mắt có ít nhất 1 triệu chứng chủ quan chiếm 90,8%, trong đó nhìn mờ chiếm 84,2% Dấu hiệu Tyndall 3(+) gặp phổ biến hơn Tyndall 1(+), trong khi đục dịch kính mức độ nhẹ gặp nhiều hơn các mức độ nặng Hình thái viêm mạch máu áo tuyết có 13,5% Diện tích tổn thương võng mạc dưới 25% chiếm 63,7% tổng số mắt [7]

Kết quả nghiên cứu viêm võng mạc do CMV trên bệnh nhân HIV/AIDS của Teoh và Cs (2012) cho thấy: Tuổi trung bình là 49 tuổi, số lượng tế bào T CD4 trước điều trị trung bình là 26,5 tế bào/mm3, tổn thương võng mạc ở vùng 2 chiếm đa số, diện tích tổn thương võng mạc chủ yếu là dưới 25% [24]

Các nghiên cứu ở Việt Nam về HIV/AIDS khá đa dạng và nhiều công trình đã được công bố Đỗ Duy Cường và cộng sự (2003) khảo sát tình trạng miễn dịch ở người nhiễm HIV sống tại cộng đồng Hà Nội cho thấy người có T CD4 < 50 tế bào/mm3 chiếm tỷ lệ 4,5%, T CD4 từ 50 - 100 tế bào/mm3 có tỷ lệ 5,3% [43] Tác giả Nguyễn Thị Cẩm Hường và cộng sự (2011) nghiên cứu trên 260 bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV cho thấy hội chứng viêm phục hồi miễn dịch có ở 19,5% số bệnh nhân, thời điểm hay gặp nhất là sau 8 tuần điều trị Yếu tố nguy cơ xuất hiện hội chứng viêm phục hồi miễn dịch là người bệnh trẻ tuổi (dưới 30 tuổi) và số lượng T CD4 trước điều trị thấp, dưới 50 tế bào/mm3 Số lượng và sự biến thiên tế bào T CD4 ở thời điểm 6 tháng ở cả nhóm có và không có hội chứng viêm phục hồi miễn dịch là tương đương [16]

Các nghiên cứu về viêm võng mạc do CMV thì chưa nhiều Đào Xuân Tiến và Trần Thanh Tùng (2006) ghi nhận một trường hợp viêm võng mạc do CMV tại Kiên Giang Do không có thuốc điều trị đặc hiệu nên các tác giả điều trị bằng acyclovir nhưng không có kết quả, tình trạng mắt xấu dần và tổn thương xuất hiện cả sang mắt còn lại Nghiên cứu của Phạm Thanh Thủy qua

điều tra huyết thanh học ở 477 bệnh nhân bị các bệnh khác nhau tới khám tại khoa Truyền nhiễm - Bệnh viện Bạch Mai năm 2009 cho thấy tỷ lệ nhiễm CMV là 99,5%, nhiễm Toxoplasma gondii là 4,6% [44]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Lịch và cộng sự (2008) tại thành phố Hồ Chí Minh trên 304 bệnh nhân HIV/AIDS cho thấy tỷ lệ viêm võng mạc do CMV chiếm 5,59%, viêm màng bồ đào toàn bộ có 1,31% [45]

Tác giả Võ Quang Hồng Điểm và cộng sự (2013) điều trị 47 bệnh nhân với 70 mắt viêm võng mạc do CMV bằng tiêm dịch kính ganciclovir cho thấy

tỷ lệ thị lực cải thiện 63,0%, ổn định 33,0% và không có hiệu quả 4,0% Tỷ lệ bong võng mạc là 8,6% [46] Võ Quang Hồng Điểm và cộng sự (2015) cũng khảo sát xét nghiệm CMV - PCR dịch tiền phòng cho 62 bệnh nhân, phát hiện

sự có mặt của CMV trong 58 mẫu xét nghiệm (94%) Tuy nhiên những bệnh nhân có xét nghiệm âm tính vẫn đáp ứng tốt với điều trị [47]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 2 đến tháng 11 năm 2015 tại Bệnh

viện Bạch Mai

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Hồ sơ bệnh án của những bệnh nhân được điều trị và theo dõi tại khoa Mắt Bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 3/2012 đến 11/2015 có đủ tiêu chuẩn sau được lựa chọn vào nghiên cứu:

- Bệnh nhân bị nhiễm HIV/AIDS (Những bệnh nhân được quản lý tại các phòng khám, điều trị ngoại trú HIV/AIDS các tỉnh, thành phố khu vực phía bắc gửi đến khám và điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai)

- Bệnh nhân đã được chẩn đoán viêm võng mạc do CMV và điều trị bằng ganciclovir tiêm nội nhãn theo phác đồ

Chẩn đoán xác định viêm võng mạc do CMV dựa vào lâm sàng qua soi đáy mắt: soi đáy mắt phát hiện hoại tử võng mạc thành đám màu vàng trắng, trong lòng vùng hoại tử có nhiều đốm xuất huyết Các mạch máu lớn và các nhánh bị viêm dọc theo thành mạch và võng mạc liền kề

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Loại khỏi nghiên cứu những trường hợp sau:

- Mắt có thị lực ST (-), mù hoàn toàn không còn chức năng

- Mắt có đục thể thủy tinh ở mức độ không soi được đáy mắt

- Bệnh nhân tử vong khi chưa hết liệu trình điều trị

- Bệnh nhân tự ý bỏ điều trị khi đang trong liệu trình điều trị

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu mô tả hồi cứu

2.3.1 Cỡ mẫu nghiên cứu

d: Độ chính xác tương đối của ước lượng, chọn d = 0,05

Thay các giá trị vào công thức:

n = 1,96 × 0,96 × (1 0,96)/ (0,05) ≈ 30

Trong nghiên cứu này, chúng tôi thu thập được 45 bệnh nhân

2.3.2 Phương tiện nghiên cứu

Bao gồm các phương tiện chính như sau:

- Máy thử thị lực điện tử Topcon CP-8 dùng bảng Snellen

- Hộp thử kính

- Máy sinh hiển vi khám bệnh Topcon SL - 7 và CSO SL - 980

- Máy soi đáy mắt gián tiếp hình đảo ngược Welch Allyn

- Kính Volk 200

- Kính Volk 900

- Máy chụp đáy mắt huỳnh quang Visucam FA (Carl Zeiss)

- Máy siêu âm mắt AB

- Máy đo khúc xạ tự động

- Thước đo diện tích võng mạc

2.3.3 Thiết kế nghiên cứu

Những bệnh nhân có hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin được thu nhận vào nhóm nghiên cứu và các bước tiến hành như sau:

Sơ đồ 2.1: Các bước tiến hành nghiên cứu

Tham khảo hồ sơ

bệnh án (3/2012 - 11/2015)

sàng, cận lâm sàng

sau ĐT 1tháng, 2tháng

và khi kết thúc ĐT

2.3.4 Phác đồ điều trị CMV

2.3.3.1 Điều trị viêm võng mạc do CMV bằng ganciclovir tiêm nội nhãn

- Thuốc sử dụng: cymeven dạng bột đông khô, hàm lượng 500mg/lọ

Thuốc do hãng Roche - Thụy Sỹ sản xuất

- Cách pha thuốc: pha 1 lọ thuốc cymeven 500mg với 10ml nước cất vô

trùng, thu được dung dịch tiêm có nồng độ 50mg ganciclovir /ml

- Liều tiêm: lấy 0,04ml từ dung dịch đã pha như trên có 2mg ganciclovir vào bơm tiêm 1ml để tiêm cho bệnh nhân

- Vị trí tiêm nội nhãn: cách vùng rìa giác mạc từ 3,5 - 4 mm

- Phác đồ tiêm:

+ Giai đoạn tấn công:

Tiêm 2 lần/tuần

Thời gian điều trị: 4 tuần

+ Giai đoạn duy trì:

Tiêm 1 tuần 1 lần nếu xét nghiệm số lượng tế bào T CD4 ≤ 100/mm3Tiêm 2 tuần 1 lần nếu xét nghiệm số lượng tế bào T CD4 > 100/mm3

- Tiêu chuẩn dừng tiêm: Bao gồm 2 tiêu chuẩn

+ Khi xét nghiệm số lượng tế bào T CD4 >150/mm3 hoặc khi xét nghiệm

số lượng tế bào T CD4 > 100/mm3 ở 2 lần thử cách nhau 3 tháng

+ Và hình ảnh chụp đáy mắt thấy ổ viêm hoại tử võng mạc đã thành sẹo

- Đánh giá kết quả điều trị tại các thời điểm sau khi điều trị 1 tháng, 2

tháng và khi ngừng điều trị

2.3.3.2 Điều trị viêm màng bồ đào do phục hồi miễn dịch

- Thuốc chống viêm corticoid:

+ Dexamethasone 4mg tiêm dưới kết mạc

+ Medrol 16mg uống ngày 2 viên vào buổi sáng sau ăn

+ Lotemax 0,5% hoặc pred forte 1% nhỏ mắt ngày 3 - 4 lần

- Chống dính: atropin 1% nhỏ mắt ngày 1 - 2 lần Nếu dính đồng tử nặng có thể tiêm dung dịch adrenalin 1mg trộn với atropin 0,25mg dưới kết mạc 4 điểm vùng rìa vị trí 3 giờ, 6 giờ, 9 giờ và 12 giờ

- Bệnh nhân vẫn được điều trị thuốc kháng HIV toàn thân

2.4 CÁC CHỈ TIÊU ĐÁNH GIÁ

2.4.1 Tuổi

Bệnh nhân nghiên cứu được chia thành các nhóm tuổi như sau:

< 16 tuổi; từ 16 đến 39 tuổi; từ 40 đến 59 tuổi và ≥ 60 tuổi

2.4.2 Giới

Nhóm bệnh nhân được phân loại theo 2 giới là nam và nữ

2.4.3 Thời gian được điều trị ARV

Khoảng thời gian tính bằng tháng kể từ khi bắt đầu điều trị ARV đến khi điều trị viêm võng mạc

2.4.4 Triệu chứng cơ năng

Các triệu chứng cơ năng tại mắt của bệnh nhân nghiên cứu bao gồm:

Độ 6 (gần mù hoàn toàn) Từ dưới ĐNT 1 mét đến sáng tối (+)

Độ 7 (mù hoàn toàn) Không nhận thức được ánh sáng: sáng tối (-)

Hình 2.1: Minh họa sơ đồ phân vùng võng mạc

(Nguồn: Stewart 2010 [19])

- Vùng 1 (Hay còn gọi là vùng hoàng điểm - đĩa thị): có bán kính 3000

µm tính từ trung tâm hoàng điểm và 1500 µm tính từ đĩa thị

- Vùng 2: bắt đầu từ vị trí tiếp giáp với phần ngoài của vùng 1 cho đến xích đạo nhãn cầu

- Vùng 3: từ xích đạo nhãn cầu đến ora - serrata

diện tích tổn thương [48], [49]

Hình 2.2: Minh họa cách tính diện tích võng mạc tổn thương

(Nguồn: Gangaputra và Cs 2012 [48])

Đối với các tổn thương nhỏ hoặc ở vùng trung tâm thì so sánh với đường kính, diện tích đĩa thị Đĩa thị có đường kính 1800µm, diện tích là 1,8mm/2 x 1,8mm/2 x 3,14 = 2,54 mm2 Diện tích toàn võng mạc là xấp xỉ 1000 mm2 [49] Kết quả diện tích võng mạc tổn thương của bệnh nhân được xếp thành 3 nhóm như sau:

- Độ 1: < 25%

- Độ 2: 25 - 49%

- Độ 3: ≥ 50%

2.4.9 Viêm màng bồ đào

Viêm màng bồ đào được đánh giá qua các dấu hiệu sau:

- Dấu hiệu tyndall: được chia làm 4 mức độ [28]

+ Tyndall 1(+): Thủy dịch đục nhẹ

+ Tyndall 2(+): Thủy dịch đục nhưng còn soi rõ chi tiết mống mắt và TTT + Tyndall 3(+): Thủy dịch đục nhiều, không soi rõ chi tiết mống mắt và TTT + Tyndall (4+): Thủy dịch đục rất nhiều, có fibrin

- Có thể có dính mống mắt vào mặt trước thể thủy tinh tùy từng mức độ

- Đục dịch kính Mức độ đục dịch kính được đánh giá theo 4 mức độ [28],[50] + Đục mức độ 1(+): Đục dịch kính ít, vẫn quan sát rõ cả bờ gai thị và mạch máu võng mạc

+ Đục mức độ 2(+): Đục dịch kính vừa, không quan sát thấy một số vùng đáy mắt, còn thấy mạch máu võng mạc

+ Đục mức độ 3(+): Đục dịch kính nhiều, quan sát thấy đĩa thị nhưng không rõ chi tiết, bờ đĩa thị mờ và không rõ mạch máu

+ Đục mức độ 4(+): Đục dịch kính nhiều, không quan sát được đĩa thị

2.4.10 Đục thể thủy tinh

Tình trạng đục thể thủy tinh của bệnh nhân được đánh giá theo tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1999 [51]

- Đục vỏ thể thủy tinh:

+ Độ 0: Tổng phần đục vỏ thể thủy tinh < 1/8 chu vi

+ Độ 1: Tổng phần đục vỏ thể thủy tinh từ 1/8 đến <1/4 chu vi

+ Độ 1: Tổng phần đục vỏ thể thủy tinh từ 1/4 đến <1/2 chu vi

+ Độ 3: Tổng phần đục vỏ thể thủy tinh từ 1/2 chu vi trở lên

+ Độ 4: Không thể chia độ

- Đục dưới bao sau thể thủy tinh:

+ Độ 0: Kích thước vùng đục theo chiều dọc < 1 mm

+ Độ 1: Kích thước vùng đục theo chiều dọc từ 1mm đến < 2 mm

+ Độ 2: Kích thước vùng đục theo chiều dọc từ 2 mm đến < 3 mm

+ Độ 3: Kích thước vùng đục theo chiều dọc từ 3 mm trở lên

+ Độ 4: Không thể chia độ

bị bệnh ở cả 2 mắt thì mắt có diện tích tổn thương võng mạc rộng hơn sẽ được chọn để lấy bệnh phẩm

2.4.14 Biến chứng do điều trị

Các biến chứng xảy ra trong quá trình điều trị bệnh nhân được xếp loại như sau:

- Biến chứng nhẹ:

+ Xuất huyết dưới kết mạc

+ Viêm nội mô giác mạc

+ Xuất huyết dịch kính nhẹ

- Biến chứng nặng:

+ Xuất huyết dịch kính nặng

+ Viêm nội nhãn

2.4.15 Đánh giá kết quả chung

Đánh giá kết quả chung dựa vào thị lực, sự làm sẹo hay lan rộng của tổn thương võng mạc và các biến chứng trong quá trình điều trị Kết quả chung được chia làm 3 mức độ như sau:

- Hoặc tổn thương võng mạc lan rộng

- Hoặc có biến chứng nặng: Xuất huyết dịch kính nặng, viêm mủ nội nhãn

2.5 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

Số liệu được mã hóa và xử lý bằng phương pháp thống kê trong y học,

sử dụng phần mềm SPSS 20.0

Sử dụng T test để so sánh sự khác nhau của các giá trị trung bình Test

χ2 để so sánh sự khác nhau của các tỉ lệ phần trăm, Fisher’ Exact test so sánh các tỷ lệ khi có tần số nhỏ hơn 5 Kiểm định Mann - Whitney U so sánh hai giá trị trung vị với các biến không tuân theo qui luật phân phối chuẩn Giá trị p<0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê

2.6 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

- Nghiên cứu với mục tiêu bảo vệ sức khỏe cho người dân

- Mọi thông tin về bệnh nhân được đảm bảo giữ bí mật tuyệt đối, mã hóa trong quá trình tổng hợp phân tích xử lý số liệu và không sử dụng vào bất kỳ mục đích nào khác

3.1.1.1 Đặc điểm giới tính nhóm nghi

45 bệnh nhân trong nhóm nghiên c

A NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

m 45 bệnh nhân với 58 mắt mắc viêm võng mứng các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn lo

m chung

i tính nhóm nghiên cứu:

nh nhân trong nhóm nghiên cứu có phân bố

3.1: Phân bố giới tính nhóm nghiên cứu

ứu của chúng tôi gồm 45 bệnh nhân Trong đó có 25