Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư buồng trứng

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư buồng trứng là bệnh thường gặp đứng hàng thứ năm ở phụ nữ sau ung thư vú, đại tràng, trực tràng và cổ tử cung. Ở các nước kém phát triển ung thư buồng trứng xếp hàng thứ bảy hoặc thứ tám 18. Ở phương Tây, UTBT là loại ung thư đứng hàng thứ sáu so với các loại UT khác ở phụ nữ sau UT vú, UT cổ tử cung, UT đại tràng, UT thân tử cung và UT dạ dày. Tần xuất mắc bệnh và tử vong của UTBT được khảo sát trên 25 năm qua tại nhiều nước quốc gia phương Tây và châu Á, cho thấy tần suất mắc bệnh cao nhất ở các nước phương Tây và thấp nhất ở Nhật. Tần suất được ghi nhận tăng theo số tuổi, loại ung thư này thường xuất hiện ở khoảng tuổi 60. Ở Mỹ số trường hợp UTBT mới mỗi năm là 14,2100.000 phụ nữ da trắng và 9,3100.000 phụ nữ da đen. Ở Pháp năm 1982, số trường hợp mắc mới là 10,6100.000 phụ nữ ở lứa tuổi 35 64 20. Nhưng cho đến nay UTBT vẫn là nguyên nhân gây tử vong phụ khoa hàng đầu ở Tây bán cầu 53. Tỷ lệ tử vong ở Châu Âu nói chung là 711100.000 phụ nữ mỗi năm 91. Ở Hà Lan gần 1.300 trường hợp UTBT mới được chẩn đoán và gần 1.000 phụ nữ chết do bệnh này hàng năm 53. Ở Việt Nam, theo số liệu của bệnh viện K Hà Nội, từ năm 19911995 tần suất của UTBT là 3,6100.000 dân, chiếm 4% tổng số ung thư phụ nữ 8. Theo nghiên cứu của Trung tâm Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh, hàng năm UTBT đứng thứ 3 sau ung thư cổ tử cung và ung thư vú. Theo thống kê của Hội Ung thư Thành phố Hồ Chí Minh 1998 thì tỷ lệ UTBT chiếm 3,8%, đứng thứ tám trong số những ung thư xảy ra ở phụ nữ Việt Nam, tỷ lệ sống sau 5 năm là 30% 18. UTBT thường phát hiện muộn, do vậy hiệu quả điều trị còn thấp. Tỷ lệ sống 5 năm đối với UTBT giai đoạn I và giai đoạn II khoảng 60 70%, còn ở 2giai đoạn III tùy thuộc vào sự thành công của phẫu thuật và hóa chất. Nhìn chung khoảng 20 50% ở giai đoạn III và 5% ở giai đoạn IV 11. Bệnh viện Trung Ương Huế, Bệnh viện trường Đại học Y Khoa Huế tiếp nhận điều trị bệnh nhân UTBT. Tuy vậy tại đây chưa có một công trình nghiên cứu đầy đủ nào về bệnh lý UTBT trên phương diện lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị. Trước tình hình đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư buồng trứng” tại Bệnh viện Trung Ương Huế và Bệnh viện Trường Đại học Y Khoa Huế với các mục tiêu: 1 Xác định đặc điểm lâm sàng, siêu âm, CA 125 và giải phẫu bệnh lý trong ung thư buồng trứng. 2 Đánh giá kết quả điều trị ung thư buồng trứng.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư buồng trứng là bệnh thường gặp đứng hàng thứ năm ở phụ nữ sau ung thư vú, đại tràng, trực tràng và cổ tử cung Ở các nước kém phát triển ung thư buồng trứng xếp hàng thứ bảy hoặc thứ tám [18] Ở phương Tây, UTBT là loại ung thư đứng hàng thứ sáu so với các loại UT khác ở phụ nữ

sau UT vú, UT cổ tử cung, UT đại tràng, UT thân tử cung và UT dạ dày

Tần xuất mắc bệnh và tử vong của UTBT được khảo sát trên 25 năm

qua tại nhiều nước quốc gia phương Tây và châu Á, cho thấy tần suất mắc

bệnh cao nhất ở các nước phương Tây và thấp nhất ở Nhật Tần suất được ghi nhận tăng theo số tuổi, loại ung thư này thường xuất hiện ở khoảng tuổi 60

Ở Mỹ số trường hợp UTBT mới mỗi năm là 14,2/100.000 phụ nữ da

trắng và 9,3/100.000 phụ nữ da đen Ở Pháp năm 1982, số trường hợp mắc

mới là 10,6/100.000 phụ nữ ở lứa tuổi 35- 64 [20]

Nhưng cho đến nay UTBT vẫn là nguyên nhân gây tử vong phụ khoa

hàng đầu ở Tây bán cầu [53] Tỷ lệ tử vong ở Châu Âu nói chung là 11/100.000 phụ nữ mỗi năm [91] Ở Hà Lan gần 1.300 trường hợp UTBT mới được chẩn đoán và gần 1.000 phụ nữ chết do bệnh này hàng năm [53]

Ở Việt Nam, theo số liệu của bệnh viện K Hà Nội, từ năm 1991-1995

tần suất của UTBT là 3,6/100.000 dân, chiếm 4% tổng số ung thư phụ nữ [8] Theo nghiên cứu của Trung tâm Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh,

hàng năm UTBT đứng thứ 3 sau ung thư cổ tử cung và ung thư vú Theo

thống kê của Hội Ung thư Thành phố Hồ Chí Minh 1998 thì tỷ lệ UTBT chiếm 3,8%, đứng thứ tám trong số những ung thư xảy ra ở phụ nữ Việt Nam,

tỷ lệ sống sau 5 năm là 30% [18]

UTBT thường phát hiện muộn, do vậy hiệu quả điều trị còn thấp Tỷ lệ sống 5 năm đối với UTBT giai đoạn I và giai đoạn II khoảng 60 - 70%, còn ở

giai đoạn III tùy thuộc vào sự thành công của phẫu thuật và hóa chất Nhìn chung khoảng 20 - 50% ở giai đoạn III và 5% ở giai đoạn IV [11]

Bệnh viện Trung Ương Huế, Bệnh viện trường Đại học Y Khoa Huế tiếp nhận điều trị bệnh nhân UTBT Tuy vậy tại đây chưa có một công trình nghiên cứu đầy đủ nào về bệnh lý UTBT trên phương diện lâm sàng, cận lâm

sàng và điều trị Trước tình hình đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu

đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư buồng trứng” tại Bệnh viện Trung Ương Huế và Bệnh viện Trường Đại học Y Khoa

Huế với các mục tiêu:

1- Xác định đặc điểm lâm sàng, siêu âm, CA 125 và giải phẫu bệnh lý trong ung thư buồng trứng

2- Đánh giá kết quả điều trị ung thư buồng trứng

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Ung thư là gánh nặng cho mọi cộng đồng, tuy có những khác biệt đáng

kể do các yếu tố môi trường và chủng tộc Gánh nặng ung thư toàn bộ cao nhất ở các xã hội giàu có, chủ yếu là do một tỷ lệ mắc phải khối u cao liên quan đến hút thuốc lá và cách sống, chẳng hạn như các khối u của phổi, đại tràng, trực tràng và tiền liệt tuyến Ung thư ở phụ nữ lớn tuổi được chẩn đoán ngày một nhiều cùng với kỳ vọng sống ngày một gia tăng, ngay cả ở các nước kém phát triển

Theo H.U.Ulmer và D.K.Hossfeld ung thư buồng trứng loại biểu mô (thường gặp nhất ở UTBT) có ba đặc tính đáng chú ý:

- Tần suất mắc phải lớn hơn ở những người có số năm rụng trứng nhiều hơn, việc uống thuốc ngừa thai có làm giảm nguy cơ bị UTBT

- Bệnh nhân thường được chẩn đoán khi bệnh đã lan tràn, gieo rắc vùng chậu và ổ bụng

- UTBT là loại ung thư khó trị khỏi, phẫu thuật giảm tổng khối u dường như có tác dụng thuận lợi trên sự sống còn của người bệnh [21], [117]

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) phân loại khối u buồng trứng thành ba nhóm chính dựa theo các khía cạnh mô học và di truyền là các khối u biểu

mô, các khối u của mô đệm-sinh dục và các khối u tế bào mầm [89]

1.1 CẤU TẠO GIẢI PHẪU BUỒNG TRỨNG

Hình 1.1 Tử cung, âm đạo và các cấu trúc nâng đỡ [25]

Buồng trứng là một tạng vừa ngoại tiết vừa nội tiết rất quan trọng BT nằm áp vào thành bên chậu hông, có hai BT phải và trái, ở sau dây chằng

rộng, hình hạt hạnh nhân hơi dẹt, màu hồng nhạt Khi có kinh màu đỏ tím Kích thước: dài 3,5cm, rộng 2cm, dày 1cm Trước dậy thì BT nhẵn đều, khi đã dậy thì xù xì vì mỗi tháng có 1 nang De Graaf vỡ và 12 hôm sau thành sẹo Khi mãn kinh, BT rắn và sẹo tan dần đi, sau đó BT lại nhẵn

BT có hai mặt: mặt trong và mặt ngoài, mặt trong lồi tiếp xúc với các

tua của phễu vòi tử cung và quai ruột, mặt ngoài nằm áp vào phúc mạc của

thành bên chậu hông trong một hố lõm gọi là hố BT Hố BT được giới hạn

bởi các thành phần nằm ngoài phúc mạc đội lên, phía trước là dây chằng rộng, phía trên là động mạch chậu ngoài, phía trong là động mạch chậu trong, phía sau là động mạch chậu trong và niệu quản Ở hố động mạch rốn có bó mạch

thần kinh Mặt ngoài BT có một vết lõm là rốn buồng trứng nơi mạch máu và thần kinh đi vào BT

BT có hai bờ: bờ tự do và bờ mạc treo BT

BT có hai đầu: đầu vòi và đầu tử cung

BT được treo lơ lửng trong ổ phúc mạc nhờ một hệ thống dây chằng Ngoài mạc treo BT còn có dây chằng treo BT, dây chằng này đi từ đầu vòi

trứng qua hai lá dây chằng rộng đến thành chậu hông, dây chằng được tạo bởi thần kinh và mạch máu BT, còn dây chằng riêng BT là dãi mô liên kết đi từ

đầu tử cung đến góc bên TC Ngoài ra có dây chằng ngắn còn gọi là dây chằng vòi BT [15]

Hình 1.2 Các mạch và hạch bạch huyết của chậu hông và bộ phận sinh

dục nữ [25]

mô liên kết có nhiều tế bào sợi Trong lớp này chứa nhiều nang trứng to nhỏ không đều

Hình 1.3 Buồng trứng, trứng và các nang [25]

1.2.2 Phần tuỷ

Là mô liên kết lỏng lẻo có nhiều mạch máu, thần kinh và sợi cơ trơn Các động- tĩnh mạch tạo thành mô cương, khi dãn ra làm BT trương to lên [3], [24], [25]

1.3 CHỨC NĂNG BUỒNG TRỨNG

Buồng trứng bắt đầu hoạt động từ tuổi dậy thì Tuổi dậy thì được đánh dấu bằng kỳ kinh đầu tiên BT ngừng hoạt động vào tuổi mãn kinh Tuổi dậy thì trung bình là 15 - 16 tuổi, tuổi mãn kinh trung bình là 45 - 50 tuổi

Tuổi dậy thì phụ thuộc vào sự chín muöi của trung khu điều khiển hoạt động của hệ thống vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng

Trước tuổi dậy thì, BT hoạt động rất kém

BT hoạt động cả về nội tiết và ngoại tiết Về nội tiết sinh ra các nội tiết

tố nữ estrogen và progesteron Về ngoại tiết sinh ra noãn và phóng noãn trong mỗi chu kỳ [3], [7], [13], [24]

Hoạt động nội tiết của BT được phản ảnh một cách đặc trưng bằng sự hành kinh

Đơn vị hoạt động nội tiết và ngoại tiết của BT là bọc noãn Trong mỗi chu kỳ, một bọc noãn được thay đổi, lớn lên và trưởng thành vào ngày thứ 14 của vòng kinh Khi bọc noãn lớn lên, trong có chứa chất dịch bọc noãn, khi

trưởng thành có tên là bọc De Graaf Khi phóng noãn, noãn được thoát ra ngoài kèm theo một số tế bào hạt, cục huyết v.v bọc noãn sẽ dần dần biến

thành hoàng thể [5]

1.4 TẦN SUẤT UNG THƢ BUỒNG TRỨNG

Sự phân bố các loại u BT rất khác nhau tuỳ thuộc vào lứa tuổi, tỷ lệ

60% các u tế bào mầm ở trẻ em, 80% các u biểu mô gặp sau tuổi mãn kinh

Tỷ lệ các u ác tính cũng gia tăng theo tuổi: 40% các u buồng trứng ác

tính gặp sau tuổi mãn kinh, ít hơn 10% ở trước tuổi 40 Tần suất u ác tính là

4% trước 20 tuổi, 8% giữa 20 và 39 tuổi, 27% giữa 40 và 49 tuổi, và 42% sau

50 tuổi [18], [20] Các u giáp biên ác thường thấy ở phụ nữ trẻ, 1/2 lành là u

bì, thường gặp vào khoảng 20 và 39 tuổi [31]

Ngoài ra còn có các tình trạng giả u như hoàng thể thai kỳ, BT đa nang, nang hoàng tuyến, lạc nội mạc TC

1.5 DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ BỆNH SINH UNG THƢ BUỒNG TRỨNG

Hình 1.4 Tỷ lệ mới mắc ung thƣ buồng trứng trên toàn cầu [ 89]

1.5.1 Dịch tễ học ung thƣ buồng trứng

Hiện nay ung thư buồng trứng chiếm 25% trong ung thư đường sinh dục ở nữ giới, mặc dù có nhiều tiến bộ trong điều trị bệnh này nhưng tỷ lệ chữa khỏi chỉ khoảng 20 - 30%, con số này không thay đổi nhiều trong gần 25 năm qua, điều này phản ảnh sự phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn, lúc chẩn đoán khoảng 2/3 bệnh nhân đã ở giai đoạn III hoặc IV Vấn đề chủ yếu là do

khó chẩn đoán sớm, gần 1/2 số bệnh nhân đến khám bệnh do có triệu chứng hoặc dấu hiệu bệnh muộn như báng bụng, bụng to [71]

UTBT phổ biến tăng từ 34% ở lứa tuổi <70 đến 63% ở nhóm tuổi lớn hơn [57] UTBT ở phụ nữ lớn tuổi được chẩn đoán ngày một nhiều cùng với

kỳ vọng sống ngày một gia tăng, ngay cả ở các nước kém phát triển [89]

Ở Mỹ, UTBT chiếm 25% ung thư cơ quan sinh dục nữ và 4% tổng số ung thư ở nữ giới, con số tử vong do UTBT nhiều hơn số tử vong do ung thư

cổ tử cung và thân tử cung cộng lại Có sự khác nhau về tần suất của UTBT ở các nước trên thế giới [16]

Ung thư biểu mô BT khá phổ biến ở những nước công nghiệp phát triển, thấp nhất ở Nhật Bản Sự phân bố đó có thể do chế độ ăn uống và yếu tố môi trường sống Một số nghiên cứu cho thấy UTBT tăng ở những người di

cư từ những nước ít phát triển đến những quốc gia phát triển Những nghiên cứu khác cũng gợi ý một chế độ ăn uống giàu vitamin A và chất xơ sẽ giảm nguy cơ UTBT (Byers và CS.1983) [20]

1.5.2 Yếu tố bệnh sinh ung thƣ buồng trứng

Ung thư buồng trứng không phải tế bào mầm là bệnh của những phụ nữ lớn tuổi, có thai trước 25 tuổi, mãn kinh sớm liên quan đến sự giảm nguy cơ UTBT và UTBT cũng có liên quan đến yếu tố gia đình Ở những phụ nữ mà

mẹ hoặc chị em gái mắc bệnh này, nguy cơ tăng lên hai mươi lần [57]

Nghiên cứu tỷ lệ UTBT trên bệnh nhân UT vú ở các phụ nữ bị đột biến BRCA1 và BRCA2, sự khác biệt chủng tộc, cho thấy số bệnh nhân có nguy

cơ UTBT 5 và 10 năm sau khi bị UTV là 4,5% và 12,7% đối với các phụ nữ đột biến gen BRCA1, 5,3% và 6,8% đối với phụ nữ đột biến BRCA2 [36],

[90] Gần đây người ta đã xác định được một gen chuyên biệt trên nhiễm sắc thể 17 gây UTBT và UT vú ở những phụ nữ trẻ và gen PDGFR alpha, gen

PDGFR beta và gen c-kit cũng gây nên UTBT [67], [74], [106], [115], [122]

Sự phát hiện của gen SPOC1 trong mẫu UTBT và vị trí của bộ di truyền của gen này trong vùng liên quan đến sự phát triển UT, kích thích sự phát triển của chúng có hệ thống trong sự phát triển của UTBT Nó còn có

ảnh hưởng đến sự còn lại của u và thời gian sống còn lại của bệnh nhân UTBT Nó còn có ảnh hưởng đến chất lượng sống của bệnh nhân UTBT [52], [57], [65], [93]

Các nhà chuyên môn đã lo ngại nguy cơ UTBT cao hơn có thể nghiêm trọng và thậm chí biến chứng nguy hiểm đến tính mạng đối với phụ nữ được điều trị bằng phương pháp kích thích BT

Thuốc tránh thai uống liên quan một cách nhất quán với giảm thiểu nguy cơ UTBT[52], [63], [72], [75], [92], [102]

Theo nghiên cứu của Mills P.K và cs cho thấy sử dụng hormon thay thế có liên quan đến nguy cơ tăng UTBT biểu mô, mối liên quan này lớn hơn

ở phụ nữ không bị cắt TC hay thắt vòi trứng [63], [73], [92]

Chất chủ vận GnRH đã chỉ báo về các rối loạn phụ thuộc vào các hormon nữ giới như lạc nội mạc tử cung và các ung thư phụ khoa nhưng chưa

có bằng chứng thuyết phục cho các tác dụng nguy hại buồng trứng của GnRH được tìm thấy [121]

Các yếu tố chuyển tiếp Snail và Slug là quan trọng đối với sự di chuyển các tế bào trong quá trình phát triển và di căn khối u Các tác giả nhận thấy

vai trò đặc trưng của các yếu tố chuyển tiếp Snail và Slug trong quá trình di căn UTBT và sự sống còn của tế bào thông qua trung gian của sự chuyển tiếp biểu mô-trung mô [78]

Một nghiên cứu cho thấy sự thay đổi phôi có thể là nguyên nhân chính của UTBT Phát hiện này gợi ý rằng sự thay đổi phôi có thể là nguyên nhân chính của UTBT và tiếp tục các sự kiện biến đổi thân và tế bào gốc xác định

sự xâm nhập gia tăng đặc trưng liên quan đến bệnh UT [39]

Phòng bệnh UTBT bằng cách cắt 2 BT ở người có nguy cơ cao khi tiền

sử gia đình có người bị UTV, UTBT Trong mẫu BT ở những phụ nữ này, lớp

tế bào biểu mô với nguồn gốc của biểu mô BT có hiện tượng thay đổi về hình thái học, mô hình phát triển và sự phân biệt có nét đặc trưng cho người ta liên tưởng và tiên đoán trước UTBT [65], [99], [113]

1.6 CHẨN ĐOÁN UNG THƢ BUỒNG TRỨNG

Vấn đề chẩn đoán sớm UTBT không những ở nước ta mà cả ở những nước có nền y học hiện đại vẫn còn là một vấn đề khó khăn và nan giải [4], [6], [8]

1.6.1 Triệu chứng cơ năng

Triệu chứng cơ năng của UTBT ở giai đoạn đầu ít xuất hiện và không đặc hiệu, chúng có thể rất êm dịu, mơ hồ dễ lẫn với những bệnh nội khoa khác do vậy rất dễ bị bỏ qua Barber (1984) đã lưu ý rằng thầy thuốc phải luôn lưu ý đến những triệu chứng dạ dày - ruột không giải thích được như đầy, tức, đau bụng dưới v.v đặc biệt là những phụ nữ trên 35 tuổi có tiền sử mất cân bằng nội tiết và chức năng BT không bình thường [18]

Triệu chứng đau do ung thư phát triển chèn ép và lan tràn trong ổ bụng hoặc tức căng ổ bụng do dịch báng thường xuất hiện vào giai đoạn muộn [45], [71], [117], [123]

Trong dịch màng bụng, các yếu tố tăng trưởng biểu bì kết hợp heparin (HB-EGF) được tăng lên đầy đủ để kích hoạt các tế bào ung thư ngay giai

đoạn đầu của UTBT HB-EGF trong dịch màng bụng có lẽ đã đóng vai trò chính trong sự sống còn của các tế bào và trong quá trình phát triển của UTBT [123]

1.6.2 Triệu chứng thực thể

Thăm khám phụ khoa cẩn thận có thể phát hiện được UTBT ở giai đoạn sớm Ở phụ nữ mãn kinh BT bình thường chỉ to tối đa khoảng 1- 2 cm, với

kích thước này không thể sờ thấy được khi thăm khám, nhưng những phụ nữ mãn kinh BT sờ được qua thăm khám cần được lưu ý Ở những phụ nữ trẻ những khối u dạng nang 4 - 5 cm cần được xác định bằng những xét nghiệm

bổ sung

Thăm khám lâm sàng không thể quên việc thăm khám toàn thân, toàn ổ bụng, tình trạng gan, thăm trực tràng để đánh giá độ xâm lấn, lan tràn, thăm

khám hạch ngoại biên, đánh giá tình trạng thiếu máu

Soi đại tràng xem có ung thư đại tràng nguyên phát không

Soi ổ bụng (nếu cần) [50]

Các nghiên cứu công bố giữa 1996 và 2003 cho thấy rằng PET là có ích đối với phát hiện UTBT còn sót lại, khá nhạy cảm trong phát hiện sự tái phát của bệnh trong các nghiên cứu CA 125 tăng và siêu âm âm tính [65] Ngoài

ra, kỹ thuật PET dùng để chẩn đoán UTBT khi không có sự xuất hiện của CA

125 và tỷ lệ di căn hạch của UTBT [66], [84]

1.7 PHÂN LOẠI GIAI ĐOẠN UNG THƢ BUỒNG TRỨNG

Phân loại giai đoạn phẫu thuật được dựa vào sự hiểu biết về hình ảnh

ăn lan của bệnh và phải được thực hiện một cách hệ thống và kỹ lưỡng Nó phải bao gồm một sự đánh giá toàn diện của tất cả các bề mặt thành và tạng trong ổ bụng, của cắt mạc nối và sinh thiết hạch chậu và hạch động mạch chủ

Nó cũng thường bao gồm việc cắt bỏ các cơ quan sinh dục trong, phân loại giai đoạn UTBT theo FIGO [18], [20], [55], [71], [90]

1.8 TIÊU CHUẨN DỰ ĐOÁN ĐỘ LÀNH, ÁC CỦA KHỐI U BUỒNG TRỨNG TRÊN SIÊU ÂM

Nói chung các khối u có giới hạn rõ nét, thành mỏng, ECHO trống, một thuỳ, có nhiều khả năng lành tính Ngược lại, nếu u có vách ngăn dày, các vùng đặc không đồng nhất, giới hạn không xác định được, thành u có ECHO kém hoặc cấu trúc ECHO hỗn hợp vừa đặc vừa nang, bụng báng hay các quai

ruột dính chùm nhau, thì có khả năng ác tính Năm 1983, Moyte và cs thử xác định tính chất SÂ với 106 u BT đối chiếu với giải phẫu bệnh, ông nhận thấy rằng tất cả các u cho phản âm trống đều lành tính Trong loại u cho phản âm kém, có 7/36 trường hợp là ác tính, độ phản âm càng tăng thì độ ác tính cũng càng cao, tuy nhiên những u cho phản âm sánh nhất lại là những u quái lành tính [2], [48], [58]

Năm 1991, Sassone- MA và cs (Trung tâm Y khoa Columbia- Hoa Kỳ) tiến hành nghiên cứu trên 281 bệnh nhân dựa vào SÂ đầu dò âm đạo qua đó

đánh giá hệ thống điểm nhằm dự đoán độ ác tính của u BT[17]

Nhóm 1 Vỏ trơn láng, mỏng( 3mm, không vách ngăn, phản âm trống

Nhóm 2 Bề dày vỏ u không đều, nơi dày nhất đo được ( 3mm, vách

ngăn mỏng ( 3mm, phản âm kém

Nhóm 3 Có chồi nhú ở vỏ u, bề dày vo í( 3mm, bên trong u có những

nhân đặc, vách ngăn dày( 3mm, phản âm bên trong có dạng ECHO kém xen lẫn với các nhân ECHO dày

Nhóm 4 Vỏ u dày, bên trong hầu hết là vùng đặc hoặc có phản âm

đoạn đầu ở phụ nữ không có triệu chứng, nhưng có nguy cơ bị bệnh cao [43], [58], [71]

Tại khoa siêu âm Bệnh Viện Phụ Sản Freiburg sử dụng một hệ thống

cho điểm xác định độ đồng nhất, một hệ thống cho điểm cho các cấu trúc bên trong với độ nhạy 92% và độ đặc hiệu 64% trong những khối u phần phụ ở

phụ nữ trước mãn kinh, độ nhạy 97% và độ đặc hiệu 71% trong những khối u của những phụ nữ sau mãn kinh bằng điểm số Shillinger [89]

SÂ Doppler lực 3 chiều được coi là hữu hiệu cho dự đoán UTBT ở các khối u phần phụ phức tạp Phương pháp này có thể tốt hơn hình ảnh màu được tạo bằng SÂ Doppler tim mạch thông thường [12], [34]

1.9 ĐIỂM QUA VÀI NÉT VỀ CHẤT ĐÁNH DẤU SINH HỌC

- Chất sinh u của phôi thai: là những chất bình thường tìm được trong

thời kỳ bào thai, giảm hay mất đi trong khi sinh Ở người trưởng thành sẽ tái xuất hiện ở trị số cao hơn bình thường khi mắc bệnh ung thư tiêu hoá, phổi,

BT, thân TC, thai trứng, choriocarcinoma và cho thấy yếu tố tăng trưởng biểu

bì trong dịch màng bụng có lẽ đã đóng vai trò chính trong sự sống còn của tế bào và trong quá trình nảy nở của UTBT [47]

- Nội tiết tố [9]

-Men: Phosphatase kiềm, acid Trong một vài năm qua các nhà nghiên cứu cho rằng sự biểu hiện của LPAAT- beta đã được tìm thấy tăng cao trong UTBT so với mô buồng trứng lành [98]

- Kháng nguyên: Mucin glycoprotein, CA 125, CA 19- 9, CA 15-3 trong UT buồng trứng, UT tuỵ, đường mật, UT vú [9]

Chẩn đoán sự khác biệt giữa các tế bào trung biểu mô phản ứng và các

tế bào UTBT thường khó khăn trong các mẫu tế bào Nghiên cứu cho thấy

nhuộm màu miễn dịch kết hợp của các mẫu tế bào đối với Ber-EP4 và kháng thể chống calretinin có ích cho việc chẩn đoán sự khác biệt giữa tế bào trung biểu mô và cả các loại tế bào sáng của UTBT [98]

Ứng dụng trong lâm sàng để phát hiện, chẩn đoán, tiên lượng và theo

dõi khối u [71], [85], [108], [112], [117]

CA 125 là Epitope Carbohydrate kháng nguyên ung thư glycoprotein, một dấu hiệu sinh học trong huyết thanh có ích trong chẩn đoán và điều trị

UTBT, kháng thể đơn dòng mucin tăng lên chống lại dòng tế bào cấy lấy từ

các bệnh nhân bị carcinoma nang tuyến dạng nhú [50]

CA 125 hiện diện ở lá phôi trong dẫn xuất từ biểu mô mầm, bao gồm

phúc mạc, màng phổi, màng ngoài tim và màng ối Ở người trưởng thành bình thường, nhuộm hoá mô miễn dịch cho thấy kháng nguyên CA 125 hiện diện trong biểu mô vòi trứng, nội mạc TC và CTC Biểu mô BT người trưởng thành cũng như biểu mô BT của thai đều không biểu hiện hoạt tính CA 125

[50]

CA 125 được định lượng bằng các xét nghiệm miễn dịch với nồng độ

huyết thanh bình thường nhỏ hơn 35 UI/ml, do chỉ có 1% người bình thường

có giá trị CA 125 lớn hơn 35 UI/ml Ngày nay có nhiều công trình khảo sát để nhận dạng CA 125 trong UTBT với những phương pháp phân lập cao cấp bằng cách dùng kháng thể đơn dòng mới, nhận dạng như một phân tử mucin (phương pháp sắc ký ái lực) [17]

UTBT là một trong số các bệnh lý ung thư đáp ứng với điều trị phẫu

thuật cắt giảm khối u, xạ trị và hoá trị [27] Việc theo dõi đáp ứng điều trị rất

khó khăn do u thường di căn bề mặt phúc mạc và tạo nên những nốt nhỏ

không thể phát hiện được bằng các khảo sát hình ảnh Phẫu thuật mổ bụng

xếp giai đoạn lại có nhiều nguy cơ do sự hiện diện của u và những dây dính

do phẫu thuật trước đó CA 125 tăng sớm trong các trường hợp tái phát có thể

giúp ích trong tình huống này [101]

Một nghiên cứu về chẩn đoán sớm UTBT ghi nhận 1 bệnh nhân có tăng

nồng độ CA 125 huyết thanh được 12 tháng trước khi được chẩn đoán lâm

sàng giai đoạn II Lúc chẩn đoán, 61% bệnh nhân giai đoạn I hoặc II có nồng

độ huyết thanh lớn hơn 35 UI/ml và 50% bệnh nhân có nồng độ lớn hơn 50

UI/ml Nồng độ CA 125 huyết thanh tăng vào lúc chẩn đoán UTBT báo trước

một tiên lượng xấu [85], [101]

Tuy nhiên, CA 125 không đặc hiệu cho UTBT Một nghiên cứu gần

đây cho thấy có sự gia tăng đáng kể dấu hiệu sinh học này ở các bệnh nhân bị

tràn dịch màng phổi do UT vú Cũng có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân di căn phổi

không liên quan màng phổi cũng có tăng CA 125 Sự gia tăng CA 125 cũng

tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân ung thư nội mạc TC, cổ TC, vòi trứng,

tuỵ tạng, dạ dày, gan, đường mật, phổi, vú và đại tràng Nồng độ CA 125

huyết thanh tăng cũng được tìm thấy trong các tình trạng lành tính bao gồm

có thai, hành kinh, bệnh nội mạc TC, bệnh viêm nhiễm vùng chậu, viêm tuỵ

tạng, viêm gan và suy thận [85]

Một vài nghiên cứu đã cho thấy vai trò của cytokine như là một nhóm

phát hiện khối u mới đối với UTBT [61]

1.10 MÔ BỆNH HỌC CÁC KHỐI U BUỒNG TRỨNG

Hiện nay phân loại có tính phổ biến và thực hành nhất được dựa trên sự

tạo mô của buồng trứng bình thường (Scully và cs, 1999, Lee, WHO 2003) Phân loại dựa trên sự tạo mô đã phân các khối u tân sinh BT dựa trên nguồn

gốc của chúng từ:

- Biểu mô bề mặt và mô đệm

-Tế bào mầm

- Mô đệm thừng giới [89], [97]

Nghiên cứu so sánh các mặt cắt cố định và paraffin của các đối tượng tham gia để chẩn đoán các khối u BT cho thấy các tỷ lệ chính xác chẩn đoán của phân tích mặt cắt cố định là cao đối với các khối u BT ác và lành tính,

nhưng các tỷ lệ chính xác của các khối u BT giáp biên vâîn tương đối thấp

[88]

1.11 ĐIỀU TRỊ UNG THƢ BUỒNG TRỨNG

1.11.1 Điều trị phẫu thuật

Phẫu thuật đóng vai trò chủ yếu trong việc chẩn đoán và điều trị UTBT UTBT phần lớn phát hiện ở giai đoạn muộn (70% ở giai đoạn III và IV), hầu hết các bệnh nhân UTBT giai đoạn cuối được điều trị cắt bỏ tế bào kết hợp với hoá trị liệu [44], [92], [105], [107], [116] Mục đích phẫu thuật mổ bụng là:

- Xác định chẩn đoán

- Đánh giá giai đoạn khối u [32]

Xử trí phẫu thuật ung thư giai đoạn sớm và tiến triển với việc lấy đi

toàn bộ khối u ở những giai đoạn sớm và giảm lượng tế bào hoặc cắt bớt khối

u trong những trường hợp tiến triển [102], [116]

Theo Liên Đoàn Sản Phụ Khoa Quốc Tế thì việc cắt bỏ hạch bạch huyết chậu hông và động mạch chủ hệ thống so với cắt bỏ các khối hạch trong UTBT giai đoạn cuối cho thấy rằng cắt bỏ hạch bạch huyết hệ thống giúp cải thiện sự sống trong thời gian không tiến triển của khối u nhưng không cải thiện sự sống hoàn toàn đối với phụ nữ bị UTBT giai đoạn cuối đã được cắt

bỏ [100]

Mục đích của phẫu thuật là nhằm không để lại những nhân di căn có

đường kính lớn hơn 1 cm kèm theo lấy chậu và hạch cạnh động mạch chủ

bụng

Trong một số trường hợp bệnh lan rộng cần sinh thiết những nhân di

căn ở bề mặt gan, vòm hoành, phúc mạc túi cùng

Phẫu thuật bảo tồn đối với các bệnh nhân UTBT biểu mô có thể được

áp dụng cân nhắc đối với các bệnh nhân trẻ bị bệnh ở giai đoạn Ia G1 Phương thức này không nên được thực hiện để điều trị các bệnh nhân UT ở

giai đoạn FIGO >Ia [95], [119]

Phẫu thuật sớm là tốt nhất để điều trị trong các u BT giáp biên, và phẫu thuật mổ bụng có kết quả tốt hơn là phẫu thuật nội soi [47]

Phẫu thuật ”ở khoảng nghỉ thứ phát” với mục tiêu giảm khối tối ưu (k.u t d <2, <1, <0,5 cm) sau 3 chu kỳ hoá trị có nền Platin [89]

Phẫu thuật mổ bụng “nhìn lần hai” để có bằng chứng về tình trạng đáp ứng và nếu cần thiết sẽ cắt bỏ u đại thể, sau đó là hoá trị hàng nhì Phẫu thuật cắt bỏ nhằm giảm nhẹ bệnh tái phát được thực hiện ở một thời điểm xa hoá trị lần đầu [89], [102]

1.11.2 Điều trị hoá chất

Sử dụng hoá chất trong UTBT trở thành một biện pháp bổ trợ quan trọng và phổ biến nhất Có rất nhiều phác đồ để lựa chọn điều trị UTBT tuỳ thuộc vào kinh tế, thể trạng bệnh nhân và thể giải phẫu bệnh, là UT biểu mô tuyến, UT tế bào mầm hay UT các thành khác của BT Các phác đồ thường

CP: Cyclophosphamid 600mg/m2 (TM) ngày 4

Cysplatin 20mg/m2 (TM) ngày 1-5 28 ngày lặp lại một đợt ( 6 đợt

- Ung thư tế bào mầm và các loại ung thư khác của buồng trứng:

PVB: Cysplatin 20mg/m2 (TM) ngày 1-5

Vinblastin 6mg/m2 (TM) ngày 1-2

Bleomycin 18UI/m2 (TM) ngày 2-9-15 21 ngày lập lại một đợt ( 6 đợt Ngày nay, với những tiến bộ của hóa dược và lĩnh vực hồi sức, điều trị bằng hóa chất trong ung thư buồng trứng trở thành một liệu pháp phổ biến

[87], [116] Tiêu chuẩn điều trị bệnh nhân UTBT giai đoạn cuối hiện nay đã được thiết lập dựa vào các kết quả thử nghiệm lâm sàng khác nhau Sau phẫu thuật cắt bỏ, sự kết hợp giữa Carboplatin và Paclitaxel được xem là phương thức điều trị tốt nhất về phương diện chất lượng cuộc sống và sự sống còn của bệnh nhân [10], [22], [26], [27], [45], [114], [117] Các biến đổi liều lượng,

kế hoạch điều trị hay chế độ sinh hoạt của bệnh nhân đã cho thấy tốt đối với Topotecan [46], [53], [96], [114], [118]

Phát hiện Interleukin-8 (IL-8) trong các tế bào UTBT là quan trọng để

dự đoán khối lượng u và độ nhạy cảm đối với hoá chất Paclitaxel [118]

Armstrong và cs đã phân tích sự sử dụng Topotecan để điều trị UTBT với liều 1 mg/m2- 1,25 mg/m2 mỗi ngày x 5 ngày là cần thiết để đề phòng

ngộ độc, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với ung thư biểu mô thay đổi từ 19% đến

33% bệnh nhân cảm ứng với Platinum và 12% - 18% với bệnh nhân đề kháng với Platinum, ngộ độc Topotecan thường xảy ra khoảng 7 ngày sau điều trị

[46], [86]

Gemcitabin tranh dành để tiếp cận nội bào, đã được đánh giá ở số lượng lớn với liều lượng 800 mg/m2 - 1.250 mg/m2 Với hầu hết tính độc hại thường xảy ra nhất thuộc về huyết học, không tích luỹ và dễ quản lý bằng cách thay đổi liều lượng, Gemcitabin nói chung dung nạp tốt [80]

Nhiều cuộc nghiên cứu điều trị UTBT tái phát bằng Gemcitabin, hầu hết bệnh nhân này đã kháng Platinum và hay trước khi được điều trị Paclitaxel, cho thấy là các tỷ lệ phản ứng toàn bộ là 14%- 22% và thời gian phản ứng trung bình là 4,0-10,9 tháng 1/3 số bệnh nhân tham gia khác đã có tình trạng bệnh ổn định [49], [53], [110]

Nghiên cứu quá nhạy cảm với Carboplatin sau khi điều trị hàng tuần

bằng Paclitaxel liều lượng thấp (60 mg/m2) của các bệnh nhân UTBT tái phát được trị liệu bằng đa chất Platinum Liều lượng của Carboplatin được thử nghiệm trước đây là từ 2.582 mg- 9.589 mg đã cho thấy thích hợp ở tất cả

bệnh nhân Tuy nhiên có bệnh nhân đã thể hiện phản ứng quá nhạy cảm với Carboplatin liên quan với liều lượng các chất Platinum đã được thử nghiệm trước đây và Carboplatin không nên được dùng để điều trị các bệnh nhân đã được điều trị bằng đa chất Platinum, trong các trường hợp nhạy cảm với Platinum [114]

Theo các nghiên cứu đã được công bố cho đến nay, trị liệu hoá chất bổ sung sau đó cắt giảm khối u có thể cải thiện tiên lượng bệnh và chất lượng

sống Đồng thời, trị liệu hoá chất bổ sung giúp hiểu biết về độ nhạy cảm hoá chất của khối u trước khi phẫu thuật, từ đó cho phép các nhà phẫu thuật chọn lựa giải pháp điều trị thích hợp [81], [103]

Theo nhóm tác giả Kuhn W và cs nghiên cứu bệnh nhân UTBT ở giai đoạn muộn IIIc, bụng báng nhiều (>500 ml) được hoá trị 3 chu kỳ với Platinum/Taxane, sau đó phẫu thuật giảm u và thêm 3 chu kỳ điều trị Platinum/Taxane Cùng thời gian đó, bệnh nhân UTBT giai đoạn IIIc được điều trị cắt giảm u và sau đó điều trị 6 chu kỳ kết hợp Platinum-Taxane Kết quả tỷ lệ u được cắt ở nhóm bệnh nhân đươc điều trị hoá chất trước là cao hơn

ở nhóm điều trị cổ điển, thời gian sống trung bình là 42 tháng so với 23 tháng [114]

Theo nghiên cứu Cộng tác quốc tế đối với UTBTtái phát trên 6 tháng sau khi điều trị Platinum có thể tốt khi hoá trị thêm Carboplatin (hay 1 loại

hoá chất khác) , điều trị bằng Gemcitabin và Carboplatin được báo cáo là giảm triệu chứng đau vùng bụng nhanh hơn và chất lượng cuộc sống được cải thiện Phân tích thống kê cho thấy điều trị bằng Gemcitabin và Carboplatin cải thiện thời gian sống của bệnh nhân bị tái phát UTBT nhạy cảm với Platinum [53], [70],[80], [81], [104], [114]

Sự sống còn của bệnh nhân UTBT tế bào chuyển tiếp giai đoạn muộn

so với UTBT khác sau khi điều trị bằng Platinum và Paclitaxel cho thấy rằng thời gian sống 5 năm của các bệnh nhân UTBTCT là 57% so với 31% đối với bệnh nhân UTBT dạng khác [44], [97], [114]

Chứng giảm oxy không khí hít vào có thể làm suy yếu tác dụng của Taxol trong việc kích thích hoạt hoá sự chết tế bào được lập chương trình đặc hiệu của các tế bào A 2.780, và đã tạo nên tính kháng thuốc của Taxol [60], [69]

Điều trị hoá chất trong màng bụng đối với UTBT giai đoạn IIIb- IIIc

sau phẫu thuật cắt bỏ u và hoá trị là một cách điều trị đối với UTBT [62],

[123]

GOG năm 2002 nghiên cứu 417 bệnh nhân được phẫu thuật cắt giảm u một cách tốt nhất giai đoạn III với Paclitaxel 135mg/m2/24h ( truyền TM Cisplatin 75mg/m2 hay truyền TM Paclitaxel + truyền TPM Cisplatin 75mg/m2 + truyền TPM Paclitaxel 60mg/m2 trong 8 ngày Điều trị lập lại sau

21 ngày với 6 chu kỳ Nguy cơ tương đối tái phát là 0,73 trong điều trị truyền TPM so với TM [59]

Theo Husanna Miettinen và cs khi sử dụng 1 liều cao 1,25(OH)2D3 có khả năng ngăn cản sự phát triển UTBT(OVCAR-3) [91]

Arsenic được lọc tinh khiết và truyền theo đường TM, có tác dụng mạnh và giảm khối u cho bệnh nhân 65- 84% Trong số bệnh nhân này, AS2o3 cho sự sống 10 năm là 28%, tác dụng phụ gây suy tuỷ và AS2O3 làm giảm sự phát triển của tế bào UTBT [41]

Adenovirut của gen mda-7 (Ad- mda7) trong các tế bào UTBT cho thấy Ad- mda7 đã hạn chế sự phát triển tế bào và kích thích hoạt hoá sự chết

tế bào được lập chương trình đặc hiệu với các tế bào khối u nhưng không đối với các tế bào bình thường [60]

1.11.2.1 Nguyên tắc điều trị hoá chất

- Không có chống chỉ định điều trị hoá chất

- Dùng phối hợp các thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau

- Không phối hợp nhiều thuốc có cùng độc tính trên một cơ quan

- Dùng liều cao, từng đợt ngắn, ngắt quãng có hiệu quả hơn liều thấp

kéo dài

- Không dùng loại hoá chất mà bản thân nó ít hiệu quả khi dùng đơn

độc [14]

1.11.2.2 Điều trị các tác dụng phụ của hoá chất

- Suy tuỷ: chất ức chế Proteasome Bortezomib đã chứng tỏ hoạt động

trong các khối u kháng hoá trị liệu và được dùng để điều trị suy tuỷ, góp phần quan trọng của việc điều trị UTBT [21], [33]

- Độc hại thần kinh: Amifostine chỉ thể hiện hoạt động nhỏ nhưng quan trọng trong việc giảm thiểu độc hại thần kinh mà không ngăn chặn độc hại tuỷ xương khi điều trị Paclitaxel + Carboplatin [45]

- Chăm sóc răng miệng: chăm sóc răng nhẹ nhàng bằng kem đánh răng dịu và bàn chải mềm, súc miệng 5 phút trước bữa ăn bằng dung dịch Dexpanthenol, súc miệng 5 phút sau bữa ăn bằng dung dịch sát khuẩn Nếu cần bôi Lidocain trước bữa ăn, tránh thức ăn cay và nóng, cẩn thận với các

loại cây sống, xà lách trộn dầu dấm và nước trái cây, giữ miệng ẩm sau khi

thức dậy bằng cách uống từng ngụm nước nhỏ

- Khô mắt: tra thuốc mỡ Dexpanthenol 250mg qua đêm

- Khô mũi: tra thuốc mỡ Dexpanthenol 250mg cả ngày hoặc đêm

- Táo bón: phòng ngừa bằng trái cây khô ngâm, Lactulose, uống ít nhất

2 lít nước mỗi ngày, Natriumpico sulfat giọt

- Giảm bạch cầu: Pegfilgrastim 6mg: 24g-36g sau hoá trị hoặc Filgastrim 30 triệu đơn vị(< 60kg) hoặc 48 triệu đơn vị(> 60kg) Xét nghiệm CTM một ngày sau hoá trị

- Thiếu máu: thêm Fe2 + (30mg), Folate (0,5mg) và Vitamin B12 (2,5mg) mỗi ngày một lần, Darbepoetin 150mg mỗi tuần một lần, Epoetin bêta 100.000 đv một tuần 3 lần hay Epoetin alpha 10.000 đv một tuần 3 lần

- Chống nôn: buồn nôn và nôn do hoá trị liệu có thể ảnh hưởng đáng kể chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, dẫn đến việc kém tuân thủ các chế độ

hoá trị Hơn nữa, buồn nôn và nôn có thể gây ra mất cân bằng chuyển hoá,

kém dinh dưỡng, suy giảm tổng trạng bệnh nhân, hở vết thương và không chấp nhận tiếp tục điều trị chống ung thư có tiềm năng mang lại lợi ích và kéo dài cuộc sống Gần 70% đến 80% các bệnh nhân ung thư tiếp nhận hoá trị bị nôn và buồn nôn, trong khi 10%- 40% bị buồn nôn và nôn trước kỳ hạn

Những chất dùng trong hoá trị liệu hỗ trợ UTBT có tiềm năng gây buồn nôn và nôn cao (90% tần suất buồn nôn và nôn): Cisplatin >50mg/m², Cyclophosphamid >1.500mg/m², Carboplatin, Epirubicin

Những chất dùng trong hoá trị liệu hỗ trợ UTBT có tiềm năng gây buồn nôn và nôn thấp là Cyclophosphamid, Topotecan, Paclitaxel, Docetaxel [49]

- Nôn cấp tính và muộn: cần phân biệt nôn cấp tính xảy ra trong vòng 24h sau khi điều trị với nôn muộn xảy ra sau 24h sau điều trị Đa số các chất chống tân sinh đều dẫn đến buồn nôn và nôn trong vòng 1 đến 6h, mặc dù

những chất như Cyclophosphamid và Carboplatin cũng có tác dụng qua các

chất chuyển hoá độc của chúng 6h sau khi được dùng Như vậy, nguy cơ bị

nôn và buồn nôn cao nhất là sau 6h-12h đối với Cyclophosphamid TM và cũng có thể xảy ra muộn đến 5 ngày đối với những thuốc như Cisplatin TM

Nôn cấp tính có thể được điều trị bằng các đối vận 5- HT3A, nhưng

nôn muộn thì khó khăn hơn, sự phối hợp đối vận 5- HT3A với Cortisone có

hiệu quả nhất

- Nguyên tắc kiểm soát nôn ói: Mục tiêu là phòng ngừa buồn nôn / nôn Nôn và buồn nôn đối với người được hoá trị có nguy cơ nôn ói cao và trung

bình kéo dài ít nhất 4 ngày, vì thế nên bệnh nhân cần được bảo vệ bằng thuốc

chống nôn trong suốt thời gian này Thuốc chống nôn dùng đường uống hay

tiêm tĩnh mạch có hiệu quả như nhau Lưu ý độc tính của các thuốc chống nôn đặc hiệu Dùng thuốc chống nôn 30 ph nếu tiêm tĩnh mạch và 60 ph nếu là

đường uống trước khi bắt đầu hoá trị liệu [14]

1.11.2.3 Sự đề kháng của hoá chất

Một nghiên cứu tìm hiểu vai trò của PIK3CA và PTEN đối với sự đề

kháng của các tế bào ung thư buồng trứng đối với sự chết tế bào được lập

trình đặc hiệu bằng Cisplatin đã cho thấy rằng sự phát triển đề kháng trong

các tế bào OVCAR-3 đã được tìm thấy bằng cách tăng cường phiên mã PIK3CA và giảm biểu hiện của PTEN, những thay đổi đã tạo nên kháng Cisplatin đối với Cisplatin thông qua quá trình kích hoạt P13K/Akt và ức chế

của quá trình chuyển khu trú Bax [79]

1.11.2.4 Giảm độc tính của hoá trị

Điều trị kết hợp Ebsence và Allopurinol qua đường miệng giúp giảm

độc tính của Cisplatin đa năng ở ung thư trong khi đó vẫn tăng cường các hoạt động chống khối u [82]

1.11.2.5 Đường dẫn vào cơ thể của hoá chất

Các cửa dẫn vào mạch máu đã được phát triển để khắc phục nhiều vấn

đề liên quan đến đường dẫn truyền ngoại vi giới hạn bằng việc sử dụng các

cửa cấy được chụp X quang trước và sau ngực, trước và sau khi truyền Các

cửa ổ chứa hình xoắn đã được truyền tĩnh mạch dưới đòn Kết quả cho thấy tỷ

lệ tắc ống hay nhiễm trùng của các cửa ổ chứa thấp hơn các biện pháp chọc

tĩnh mạch cổ điển [109]

1.11.3 Điều trị tia xạ

1.11.3.1 Lịch sử tia xạ

Eymer đã điều trị tia xạ trong UTBT đầu tiên vào năm 1912, ông đã

diễn tả sự thuyên giảm lâu dài ở 8 bệnh nhân được xạ trị toàn ổ bụng Các tia

xạ năng lượng thấp, có khả năng xuyên thấu kém, tạo ra liều xạ lớn ở da và

gây độc tính cao cho da Vì vậy mặc dù xạ trị được xem như có hiệu quả điều trị triệu chứng, nhưng giá trị chữa khỏi bệnh đã bị nghi ngờ Việc sử dụng

máy xạ trị cao thế trong những năm đầu thập niên 50 đã cho phép tia xạ xuyên thấu hơn và khả năng chừa lại da tốt hơn, và người ta có thể sử dụng

một chùm chiếu lớn với liều cao hơn Tuy nhiên, độ nhạy xạ của một vài thành phần bình thường trong ổ bụng đã hạn chế việc sử dụng xạ trị như là

một liệu pháp tận gốc ở nhiều bệnh nhân, nhất là các bệnh nhân có bệnh đã

tiến xa

1.11.3.2 Liều diệt u của tia xạ

Hình dạng và sự phân bố trường chiếu cũng như tăng liều và kế hoạch phân liều được sử dụng để điều trị UTBT đã cho thấy một sự dung hoà giữa

nhu cầu sử dụng liều tiêu u để diệt tận gốc các u còn sót lại và ý muốn tránh các tổn thương cho cơ quan bình thường nằm trong trường chiếu Mặc dù liều diệt u trong UTBT chưa được xác định hoàn toàn chính xác, nhưng xạ trị

thường có thể diệt các u còn sót lại của UTBT Các thử nghiệm cho thấy liều diệt u phụ thuộc vào kích thước u:

- Đối với u lớn: liều này có thể vượt quá 50Gy- 60Gy

- Đối với u nhỏ hơn 2 cm: có thể 40Gy- 50Gy, và còn thấp hơn nữa đối với u còn sót lại về mặt vi thể [117]

Nghiên cứu của nhóm công chúa Margaret cho thấy liều 22,5Gy có thể tiêu diệt u còn sót lại về mặt vi thể ở vùng thượng vị Thường người ta chấp nhận liều 25Gy- 30Gy phân thành 1, 25Gy- 2Gy/ngày có thể tiêu diệt được ung thư còn sót lại về mặt vi thể [18]

1.11.3.3 Tổn thương cấp tính, biến chứng lâu dài do tia xạ

Biến chứng thường gặp nhất của xạ trị trong UTBT là viêm ruột do tia, tần suất và mức độ trầm trọng liên quan trực tiếp đến liều xạ, tổn thương cấp tính biểu hiện bởi tiêu chảy, ói, sụt cân gặp ở 78% trong số 167 bệnh nhân điều trị bằng xạ liều cao (45Gy- 60Gy) vào vùng hạ vị, hầu hết bệnh nhân đều giảm triệu chứng dạ dày và ruột trong vòng vài tuần sau điều trị, mặc dù 29% bệnh nhân có tiêu chảy kèm hoặc không kèm xuất huyết dạ dày, ruột kéo dài hàng tháng đến hàng năm Có 24 bệnh nhân trong số 167 (14%) có teo hẹp ruột và xuất huyết nặng Khi sử dụng kỹ thuật dãy di động người ta ghi nhận tần suất viêm ruột do tia cấp cũng xảy ra tương tự Mặc dù còn nằm trong giới hạn chấp nhận được, biến chứng này cũng là cao cho dù nó là kết quả của một phương pháp điều trị được xem như là điều trị tận gốc một bệnh lý ác tính

Sự giảm các tế bào máu ngoại biên hầu như luôn luôn xảy ra khi xạ trị, các tế bào máu nhanh chóng trở về bình thường sau khi dừng xạ trị, mặc dù

có bằng chứng cho thấy tuỷ xương bị chiếu xạ vẫn còn rối loạn chức năng phần nào trong thời gian lâu hơn [18]

Viêm gan, viêm thận do tia là những tai biến có thể gặp phải khi sử dụng liều vượt quá 25Gy, khi không được vẽ trường chiếu, không che chắn

cẩn thận có thể bị biến chứng này, gần đây với sự che chắn tốt hơn nên biến

chứng này ít xảy ra [90]

1.11.3.4 Xạ trị tiền phẫu

Kott Meier đã báo cáo 34/86 bệnh nhân (40%) được xạ trị trước mổ

sau đó cắt TC toàn phần và 2 phần phụ, sống được 3 năm, tuy nhiên sau đó

các thông tin về loạt bệnh nhân này không được cung cấp thêm [18]

Kjortad và cs đã khảo sát 145 bệnh nhân bị UTBT giai đoạn III, 96 trong số này không thể mổ được trong lần đầu, sau khi xạ được 30Gy trong 4 tuần vào toàn bộ ổ bụng tiến hành cắt bỏ được u nguyên phát, TC và mạc nối Tuy nhiên tử suất do mổ là 9% và tiên lượng sống trong 5 năm chỉ có 16%,

các tác giả đã kết luận rằng xạ trị tiền phẫu chỉ làm tăng thêm một phần nhỏ

hiệu quả Xạ trị tiền phẫu còn không được sử dụng vì nhiều lý do, một trong những lý do là sự thiếu chẩn đoán xác định UT về mặt mô học khi không có

mổ bụng Hơn nữa sau khi xạ trị khả năng ăn lan thực sự của bệnh cũng không được biết Cuối cùng có thể có khó khăn về kỹ thuật mổ khi bệnh nhân được xạ tiền phẫu liều cao [18]

bêta trong mô chỉ từ 3-5mm Vì vậy đồng vị phóng xạ như P32 có thể tiêu

diệt được những di căn trong phúc mạc về mặt vi thể, nó không thích hợp để điều trị khối u lớn do tầm hoạt động ngắn của hạt bêta Ngoài ra do sự dính

hoặc tạo vách khiến sự phân phối đồng vị phóng xạ trong khoang bụng không

được tốt Điều này có thể chứng minh bằng cách tiêm thuốc cản quang vào

khoang bụng và khảo sát Sau khi sử dụng đồng vị phóng xạ, phẫu thuật có

thể khó khăn hơn do hiện tượng dính

Liều thường dùng của P32 trong khoang bụng là 20Gy- 25Gy hoà tan trong nước muối vô trùng 1.000ml-1.500ml, phân phối khắp trong khoang phúc mạc, nếu như bề mặt của phúc mạc trung bình là 3 m2 thì liều xạ vào

khoang phúc mạc là 60Gy, liều xạ vào mạc nối là 70Gy [117]

Biến chứng thường gặp của điều trị bằng đồng vị phóng xạ thể keo trong khoang bụng là tắt và hẹp ruột non Pezner và cs đã theo dõi 104 bệnh nhân được điều trị bằng đồng vị phóng xạ trong khoang bụng nhận thấy có 11 người cần phải phẫu thuật vì dính hoặc xơ hoá ruột non kèm theo tiêu chảy

mạn tính, 1 bệnh nhân bị bán tắc ruột non đã được điều trị bảo tồn Trong số

45 bệnh nhân được điều trị bằng đồng vị phóng xạ Au196 có 1 bị biến chứng tắc ruột non Trong 50 bệnh nhân được điều trị bằng vàng phóng xạ + xạ trị ngoài vào vùng chậu (40Gy trong 4 tuần) với máy Co60, biến chứng ở ruột

non thấp hơn khi dùng P32 so với Au196 Các biến chứng có khuynh hướng

ít gặp hơn ở những bệnh nhân có sự phân phối đồng đều chất đồng vị phóng

xạ trong khoang bụng

Tia xạ trong UTBT là một phương pháp cổ điển được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật hoặc áp dụng cho những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị hóa chất Tia xạ cũng được dùng trong điều trị cho những u tạo thành khối cố định vào thành chậu hông hoặc những tổn thương di căn

Điều trị tia xạ trong UTBT có thể thực hiện theo hai bước:

- Bước 1:

Chiếu xạ ngoài toàn ổ bụng và khung chậu nhằm làm chậm tốc độ phát triển của tổ chức UT và tiêu diệt một phần tế bào UT

- Bước 2:

Xạ trị tại chỗ bằng dung dịch Phosphore32 bơm vào ổ bụng, chất này

sẽ được hấp thụ trên bề mặt phúc mạc và tạo một liều xạ khoảng 60Gy cho

toàn phúc mạc Những biến chứng của tia xạ có thể tiêu chảy, xuất huyết (khoảng 20%) hoặc xơ hẹp ống tiêu hóa

Chất đồng vị phóng xạ Phosphore32 cũng có thể được dùng điều trị trong khoang phúc mạc đem lại kết quả tốt hơn

1.12 TIÊN LƢỢNG BỆNH NHÂN UNG THƢ BUỒNG TRỨNG

Sử dụng protein mdm2 là một chất chỉ báo tiên lượng ở các bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng, sự biểu hiện mdm2 được dự báo độ nhạy cảm của hoá trị và nó còn có liên quan đến độ biệt hoá của tế bào UT Protein p53 được tìm thấy có liên quan đến độ biệt hoá của tế bào UT Protein p53 được tìm thấy có liên quan đến type huyết thanh, độ biệt hoá cao, tế bào học, khối u tồn dư và giai đoạn của UT [51]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm 42 bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư buồng trứng được điều trị tại Khoa Phụ sản, Khoa Ung bướu Bệnh viện Trung Ương Huế và Bệnh viện trường Đại học Y Khoa Huế

Thời gian nghiên cứu từ tháng 11/2004 đến 06/2006

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh

- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư buồng trứng phân loại giai đoạn theo FIGO

- Kết quả mô bệnh học là ung thư

- Được điều trị bằng phẫu thuật và hoá trị hoặc xạ trị

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Khối u buồng trứng không phải là K

- Bệnh nhân ung thư buồng trứng không được điều trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Phương pháp nghiên cứu tiến cứu

2.2.1.Vật liệu nghiên cứu

- Máy Siêu âm

Máy sử dụng: SIEMEN AU 3 PARTNER của Đức

Tần số: 3,5-7,5 MHz

- Máy định lượng CA

- Máy Elecsyc 1010 hãng Boehringher Mannheim [17]

- Bơm tiêm, ống nghiệm

- Thuốc thông thường:

Kháng sinh các loại, dịch truyền, vitamin Thuốc chống suy tuỷ, giảm bạch cầu với Filgastrim lọ tiêm 300mcg/ml Thuốc chống hại thần kinh với Crebrolysin ống tiêm 1ml, 2ml, 5ml Ngăn ngừa táo bón bằng trái cây khô ngâm, Lactulose, uồng ít nhất 2 lít nước mỗi ngay Thuốc điều trị thiếu máu với Fe2+ viên 30mg và B12 như Bedouza 1.000UI dịch tiêm Điều trị chống nôn với Aminazin ống tiêm 25mg/ml

- Hoá chất

Paclitaxel 30mg/5m Cisplatin lọ 10mg, 25mg, 50mg Carboplatin 50mg/lọ, 150mg/lọ, 450mg/lọ Cyclophosphamid lọ 100mg, 200mg, 500mg, 1g, 2g Etoposid lọ 5ml, 7,5ml,25ml, 50ml Bleomycin 15UI/lọ, 20 UI/lọ, 30UI/lọ

Nghề nghiệp của bệnh nhân được phân loại như sau:

Học sinh, Công nhân viên, Nông dân, Nội trợ, Nghề khác

2.3.2 Khảo sát các mối tương quan UTBT với

- Tuổi lấy chồng

- Khối u buồng trứng

2.3.3 Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng của ung thư buồng

- Lý do vào viện: Là những triệu chứng, dấu chứng làm bệnh nhân phải đến khám bệnh

- Triệu chứng khởi bệnh: Ghi nhận bằng cách hỏi bệnh Các triệu chứng khởi bệnh có thể là:

Đau bụng

Bụng căng to

Than phiền về đường tiêu hoá / bón

Giảm cân

Ra máu âm đạo bất thường

Khó khăn lúc đi tiểu (số lần đi tiểu tăng)

Từ đó phân loại ung thư buồng trứng theo FIGO

2.3.4 Nghiên cứu các đặc điểm cận lâm sàng của ung thƣ buồng trứng 2.3.4 Siêu âm chẩn đoán ung thƣ buồng trứng

Hình ảnh siêu âm theo tiêu chuẩn của Sassone MA [17]

Phản âm bên trong khối u: Echo giàu, Echo nghèo, hoặc Echo hỗn hợp

Số lượng vách ngăn

Số lượng chồi sùi

Tình trạng dịch trong ổ bụng, tình trạng tử cung và tình trạng phần phụ bên đối diện

2.3.4.2 Đặc điểm CA 125 trong ung thƣ buồng trứng

- Bệnh nhân nhịn đĩi, lấy 2 ml máu và gởi xuống phịng xét nghiệm sinh hố

- Khảo sát mối liên quan giữa CA 125 và ung thư buồng trứng

- Đợi chiếu kết quả CA 125 với chẩn đốn lâm sàng, siêu âm và kết

quả GPBL

2.3.4.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh trong ung thƣ buồng trứng

Tiêu chuẩn đánh giá giải phẫu bệnh dựa trên hệ thống phân loại mơ học

u buồng trứng của Tổ Chức Y Tế Thế Giới cĩ biến đổi theo AFIP năm 1998 [20]

Trong nghiên cứu này, chúng tơi dựa vào bảng tường trình phẫu thuật

để phân loại giai đoạn sau phẫu thuật

Thơng thường chúng tơi dựa vào:

- Kích thước khối u

- Phân loại mơ học ung thư buồng trứng

- Phân độ mơ học u biểu mơ buồng trứng ác tính

- Phân loại mơ học các u buồng trứng ác tính khác

- Liên hệ loại mơ học với lan tràn và di căn

- Liên hệ loại mô học với vị trí u

- Liên hệ loại mô học với nhóm tuổi

- Liên hệ loại mô học với giai đoạn lâm sàng

2.3.5 Nghiên cứu về điều trị

2.3.5.1 Phẫu thuật ung thƣ biểu mô buồng trứng

Giai đoạn Ia, biệt hoá độ 1, còn muốn sinh con, chỉ cắt buồng trứng và mạc nối lớn, sinh thiết

Giai đoạn Ia, Ib, Ic, biệt hoá 1-3, IIa, biệt hoá 1-3 , cắt tử cung toàn

phần và hai phần phụ, cắt mạc nối lớn dưới đại tràng, sinh thiết nhiều nơi (rãnh đại tràng, bàng quang, cùng đồ, cơ hoành), nạo hạch chậu và cạnh động mạch chủ, cắt ruột thừa trong tổn thương dạng nhầy

2.3.5.2 Phẫu thuật u biểu mô buồng trứng giáp biên ác tính

Giai đoạn I, còn mong muốn có thai thì cắt buồng trứng bệnh, hoặc bóc

u bọc

Trường hợp đã có con hoặc không mong muốn có thai thì cắt tử cung toàn phần và hai phần phụ, cắt mạc nối lớn, cắt ruột thừa [95]

2.3.5.3 Phẫu thuật u mô đệm-dây sinh dục của buồng trứng

- Phẫu thuật u tế bào mô đệm- hạt

Giai đoạn Ia, cắt buồng trứng

Những phụ nữ trẻ muốn sinh con không cần thiết cắt tử cung

- Phẫu thuật u tế bào Sertoli- Leydig

Cắt tử cung và hai phần phụ đối với phụ nữ không mong muốn sinh con

có thể cắt buồng trứng, ống dẫn trứng một bên nếu muốn sinh con

2.3.5.4 Phẫu thuật u tế bào mầm của buồng trứng

- Phẫu thuật nghịch mầm

Cắt buồng trứng bên có u

- Phẫu thuật u túi noãn hoàng

Cắt hết phần phụ một bên trong giai đoạn I nếu bệnh nhân còn muốn

sinh con

Phẫu thuật giảm lượng tế bào, lấy u limphô vùng chậu và cạnh động

mạch chủ cho các u túi noãn hoàng có di căn ngoài buồng trứng

Tái phát u, phẫu thuật giảm u lần hai [64], [89]

- Phẫu thuật Carcinôm phôi

Căït buồng trứng, ống dẫn trứng một bên

- Phẫu thuật u quái không trưởng thành ác tính

Cắt buồng trứng và ống dẫn trứng 1 bên ở giai đoạn I nếu bệnh nhân

còn muốn sinh con

Cắt tử cung toàn phần và cắt buồng trứng, ống dẫn trứng 2 bên cho các bệnh nhân lớn tuổi

Phẫu thuật giảm u tối ưu cho mọi di căn ngoài buồng trứng nếu có

- Phẫu thuật Carcinôm đệm nuôi

Căït buồng trứng và ống dẫn trứng 1 bên, cắt tử cung toàn phần nếu cần thiết

2.3.5.5 Xét nghiệm cận lâm sàng trước hoá trị

- Định lượng CA 125, AFP và hCG tuỳ loại ung thư

- Siêu âm, đặc biệt siêu âm đầu dò âm đạo và đánh giá khối u buồng

trứng theo tiêu chuẩn Sassone MA

- Các xét nghiệm cơ bản: Công thức máu, chức năng gan, thận, X quang phổi v.v

2.3.5.6 Hoá trị ung thư biểu mô buồng trứng

Giai đoạn Ia, biệt hoá độ 1, nguy cơ thấp, điều trị đơn hoá trị liệu: Cisplatin hoặc Carboplatin đơn thuần

Giai đoạn Ia, biệt hoá 2-3, Ib, biệt hoá 2- 3, Ic, IIa, nguy cơ cao và giai đoạn muộn, hoá trị hỗ trợ nền Platin: 4 đợt Cisplatin hoặc Carboplatin ( Paclitaxel hoăc Cisplatin đơn thuần [89], [94], [114]

Liều:

- Cisplatin 75 mg/m2, TM, ngày 1 Chu kỳ 21 ngày

- Cyclophosphamid 600mg/m2, TM, ngày 1 Chu kỳ 21 ngày

- Carboplatin 300mg/m2, TM, ngày 1 Chu kỳ 21 ngày

- Paclitaxel 175mg/m2, TM trong 3 giờ, ngày 1 Chu kỳ 21 ngày

2.3.5.7 Hoá trị u biểu mô buồng trứng giáp biên ác

Hoá trị liệu có chứa Platin: Cisplatin 75mg/m2 hoặc Carboplatin 300mg /m 2, TM, ngày 1 Chu kỳ 21 ngày ( 4 đợt

2.3.5.8 Hoá trị u tế bào mô đệm-hạt

Giai đoạn II- IV: hoá trị hỗ trợ sau 14- 28 ngày sau phẫu thuật theo phác đồ PC (Cisplatin, Cyclophosphamid) và BEP [89]

Liều:

- Cisplatin 100mg/m2, TM ngày 1 Nhắc lại vào tuần thứ 4,7,10,13

- Etoposid 120mg/m2, TM ngày 1-3 Nhắc lại vào tuần thứ 4,7,10,13

- Bleomycin 15mg/m2, TM ngày 2 Nhắc lại vào tuần thứ 4,7,10,13

2.3.5.9 Hoá trị u tế bào Sertoli-Leydig

Hoá trị kết hợp sau mổ là phác đồ PC, BEP [10], [89]

- Hoá trị u nghịch mầm buồng trứng

Không dùng trong trường hợp mô học u nghịch mầm thuần tuý và các khối u dưới 15 cm

Hoá trị theo phác đồ BEP

- Hoá trị u túi noãn hoàng

Hoá trị theo phác đồ BEP

- Hoá trị Carcinôm phôi

Điều trị đa chất hoá trị hỗ trợ: Paclitaxel/Carboplatin hoặc Carboplatin/Cyclophosphamid

- Hoá trị u quái không trưởng thành ác tính

Hoá trị theo phác đồ BEP [29]

- Hoá trị Carcinôm đệm nuôi

Hoá trị theo phác đồ BEP [89]

2.3.5.10 Đánh giá kết quả sau phẫu thuật

Tổng trạng tiến triển chậm kèm theo nhiễm trùng vết mổ

-Kém: Có một trong các biến chứng sau:

- Nôn và buồn nôn

Các biến chứng khác liên quan đến hoá trị:

- Thay đổi tình trạng dinh dưỡng v.v

2.3.5.12 Theo dõi đáp ứng của hoá trị

2.3.5.13 Đánh giá kết quả điều trị ung thƣ buồng trứng

Sau phẫu thuật và điều trị hoá chất ung thư buồng trứng chúng tôi theo dõi và đánh giá kết quả theo các tiêu chuẩn: