Cơ chế phản ứng Hữu cơ

Cơ chế phản ứng hóa học hữu cơ ĐH KHTN Phản ứng Sn1, SN2, E1,E2, thế nucleophil, vòng hương phương, thân hạch điện tử,Phản ứng Wittig, Phản ứng Petherson, Phản ứng cộng electrophile vào diene liên hợp, Phản ứng cộng Michael ...ngắn gọn, xúc tích, dễ hiểu, trình bày rõ ràng

Phản ứng thế nucleophile (Nu) được xem là một trong những loại phản ứng

cơ bản nhất và có tầm quan trọng trong tổng hợp hữu cơ

-2-

Bởi vì các phản ứng thế có sự hiện diện của tác nhân nucleophile giàu điện tử,

do đó còn được gọi là phản ứng thế nucleophile

Tổng quát, phản ứng thế nucleophile được biểu diễn theo phương trình:

Trong loại phản ứng này, nucleophile thay thế nhóm xuất ở trong phân tử xảy

ra sự thế (gọi là chất nền) Chất nền R-X thường gặp là các alkyl halide hay sulfonate Nucleophile (Nu:) luôn là một base Lewis, có thể mang điện tích âm hay

là trung hòa điện Nhóm xuất (-X) là tiểu phân mang theo cặp điện tử liên kết với R khi nó xuất đi

Sau đây là một số ví dụ về phản ứng thế được liệt kê trong bảng Ngoài ra còn

có chất nền không phải là alkyl halide

-3-

Tổng quát, phản ứng thế tác nhân nucleophile bao gồm một vài kiểu kết hợp khác nhau của các tiểu phân tác chất có mang điện tích hay không mang điện tích Sau đây là bốn kiểu điện tích thường gặp nhất:

(1) Chất nền trung hòa + nucleophile trung hòa:

(2) Chất nền trung hòa + anion nucleophile:

(3) Chất nền cation + nucleophile trung hòa:

(4) Chất nền cation + anion nucleophile:

-4-

1.2 Các trường hợp của cơ chế phản ứng thế nucleophile vào nguyên tử carbon bão hòa

Phản ứng tổng quát:

Phản ứng thế nucleophile tại carbon lai hóa sp3 có liên quan đến hai liên kết

: liên kết với nhóm xuất sẽ bị phá vỡ và liên kết với tác nhân nucleophile sẽ được hình thành Để hiểu rõ cơ chế của phản ứng này, chúng ta phải xác định được thứ tự xảy ra của hai quá trình: liên kết bị phá vỡ và liên kết được hình thành Chúng có xảy

ra cùng một lúc hay không, hoặc một trong hai sẽ xảy ra trước? Có ba khả năng có thể xảy ra

1.2.1 Liên kết bị phá vỡ và liên kết được hình thành xảy ra cùng một lúc

Nếu liên kết C-X bị phá vỡ cùng lúc với sự hình thành liên kết C-Nu, cơ chế xảy ra qua một giai đoạn Tốc độ phản ứng nhị phân tử phụ thuộc vào cả hai tác chất;

do đó, phương trình tốc độ là bậc 2

1.2.2 Liên kết bị phá vỡ xảy ra trước sự hình thành liên kết

Liên kết  bị phá vỡ Liên kết  được hình thành

Liên kết bị phá vỡ và hình thành xảy ra đồng thời

Liên kết này bị phá vỡ… trước khi …liên kết này được hình thành

-5-

Nếu liên kết C-X bị phá vỡ trước và sau đó liên kết C-Nu được hình thành, cơ chế sẽ xảy ra qua hai giai đoạn và carbocation được hình thành như là chất trung gian Bởi vì giai đoạn đầu quyết định tốc độ, cho nên tốc độ phản ứng chỉ phụ thuộc

vào R-X; do đó, phương trình tốc độ là bậc 1

1.2.3 Liên kết được hình thành xảy ra trước sự phá vỡ liên kết

Nếu liên kết C-Nu được hình thành trước khi liên kết C-X bị phá vỡ, cơ chế

sẽ xảy ra qua hai giai đoạn nhưng cơ chế này phá vỡ quy tắc bát tử (octet rule) do trung gian hình thành trong giai đoạn đầu có 10 điện tử Hai cơ chế nhắc đến ở trên không phá vỡ quy tắc cơ sở này Cơ chế này hoàn toàn không phù hợp

Kết luận

Có hai khả năng cho phản ứng thế nucleophile vào carbon bão hòa: cơ chế một giai đoạn ứng với sự đứt liên kết và sự hình thành liên kết xảy ra đồng thời; cơ chế hai giai đoạn ứng với sự đứt liên kết xảy ra trước sự hình thành liên kết Vấn đề này

sẽ được trình bày kĩ hơn trong phần sau

Có 10 điện tử quanh C, phá vỡ quy tắc bát tử

Liên kết này bị phá vỡ… sau khi …liên kết này được hình thành

-6-

1.3 Giới thiệu sơ lược về alkyl halide (halogenur alkyl)

1.3.1 Cấu tạo và phân loại

Trong nhóm hợp chất halogen hữu cơ, có ba loại chính: alkyl halide, vinyl halide và aryl halide

Alkyl halide là những phân tử hợp chất hữu cơ bao gồm nguyên tử halogen X liên kết với nguyên tử carbon ở trạng thái lai hóa sp3 Alkyl halide được phân loại

như bậc 1 (1 o ), bậc 2 (2 o ) và bậc 3 (3 o ) phụ thuộc vào số lượng carbon gắn vào

nguyên tử carbon liên kết với halogen

Vinyl halide có nguyên tử halogen liên kết với một trong các nguyên tử carbon ở trạng thái lai hóa sp2 của nối đôi C=C Aryl halide có nguyên tử halogen liên kết với một trong các nguyên tử carbon ở trạng thái lai hóa sp2 của vòng thơm

1.3.2 Đặc điểm liên kết carbon-halogen

Halogen có độ âm điện cao hơn nguyên tử carbon, do đó liên kết C-X bị phân cực với một phần điện tích dương nằm trên carbon và một phần điện tích âm nằm trên halogen Giá trị độ âm điện của các nguyên tố halogen:

Chiều dài liên kết carbon-halogen tăng với sự tăng kích thước nguyên tử halogen:

2o(2 nhóm R)

3o(3 nhóm R) Methyl

halide

Từ kết quả độ âm điện và chiều dài liên kết C-X ở trên, nhận thấy có sự trái ngược, nguyên tử halogen có kích thước lớn thì có độ âm điện nhỏ và ngược lại Kết quả dẫn đến moment lưỡng cực gia tăng theo thứ tự sau:

Moment lưỡng cực của phân tử là tổng các vector moment lưỡng cực của từng liên kết riêng rẽ Các giá trị moment lưỡng cực của phân tử không dễ dự đoán

vì chúng phụ thuộc vào góc liên kết và một số yếu tố khác thay đổi theo từng phân

tử Giá trị moment lưỡng cực của hợp chất halogen methane được cho trong bảng sau

- Alkyl halide tham gia phản ứng thế với tác nhân nucleophile:

- Alkyl halide tham gia phản ứng tách với tác nhân base Brønsted-Löwry:

Khi Walden xử lý (-)-acid malic với PCl5, ông thu được (+)-acid chlorosuccinic, hợp chất này đem xử lý với Ag2O ẩm, cho ra (+)-acid malic Tương

tự, phản ứng giữa (+)-acid malic với PCl5, cho ra (-)-acid chlorosuccinic, chất này tạo thành (-)-acid malic khi đem xử lý với Ag2O ẩm Chu trình của Walden diễn ra với sự biến đổi qua lại giữa hai đối phân của acid malic được mô tả như ở bên dưới

Tại thời điểm này, kết quả của Walden gây ra sự ngạc nhiên Nhà hóa học Emil Fischer gọi khám phá của Walden là “kết quả đáng chú ý nhất về tính hoạt động quang học kể từ kết quả cơ bản của Pasteur” Vì (-)-acid malic chuyển thành

(+)-acid malic, một số phản ứng trong chu trình phải có sự thay đổi hay nghịch chuyển cấu hình tại trung tâm bất đối xứng Nhưng ở phản ứng nào và xảy ra như thế nào? (chú ý rằng dấu độ quay cực và cấu hình tuyệt đối của trung tâm bất đối

xứng không có mối quan hệ với nhau Không thể dựa vào dấu hiệu của độ quay cực

dù cho cấu hình tuyệt đối có thay đổi trong quá trình phản ứng)

-10-

Ngày nay, chúng ta xem sự chuyển đổi thực hiện bởi chu trình Walden là phản ứng thế nucleophile vì mỗi bước bao gồm sự thế một nucleophile (ion chloride

Cl-, hay ion hydroxide OH-) bằng nucleophile khác

Tiếp tục công việc của Walden, về sau đã có nhiều nghiên cứu kĩ hơn trong khoảng thời gian năm 1920-1930 để làm sáng tỏ hơn cơ chế phản ứng thế nucleophile và tìm hiểu xem làm cách nào mà sự nghịch chuyển cấu hình lại có thể xảy ra Trong số các nghiên cứu, có một nghiên cứu về sự chuyển đổi qua lại lẫn nhau của hai đối phân của 1-phenyl-2-propanol Các chuỗi phản ứng có bao gồm sự

thế nucleophile của alkyl p-toluensulfonate (gọi là tosylate) nhanh hơn alkyl halide:

-11-

Trong bước thứ 3 của chuỗi trên, (+)-1-phenyl-2-propanol biến đổi thành đối phân (-) của nó, vì vậy có ít nhất một trong ba bước trên xảy ra sự nghịch chuyển cấu hình tại trung tâm bất đối xứng Ở bước thứ nhất, sự hình thành tosylate xảy ra sự đứt liên kết O-H của alcohol chứ không đứt liên kết C-O của trung tâm carbon bất đối xứng, do đó cấu hình của C* không đổi Tương tự, ở bước 3, ion hydroxide cắt đứt acetate mà không cắt đứt nối C-O của C* Như vậy, sự nghịch chuyển cấu hình

sẽ xảy ra ở bước 2, phản ứng thế nucleophile là ion tosylate bởi ion acetate

2.1.2 Mô tả

Phản ứng SN2 xảy ra với sự phá vỡ liên kết X và sự hình thành liên kết

C-Nu cùng một lúc Trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng SN2 cần được khảo sát Về mặt hóa học lập thể, có thể có hai trường hợp sau đây:

- Sự tấn công diện (fronside attack): tác nhân nucleophile xuất hiện cùng

phía với nhóm xuất Trong ví dụ ở dưới, nhóm xuất được vẽ ở bên phải, vì vậy nucleophile sẽ tấn công ở bên phải, tất cả những nhóm còn lại vẫn giữ nguyên vị trí ban đầu Bởi vì nucleophile và nhóm xuất đều có mối tương quan vị trí giống nhau

so với ba nhóm còn lại gắn với nguyên tử carbon, sự tấn công diện đưa đến kết quả

là sản phẩm có sự lưu trí (giữ nguyên) cấu hình

- Sự tấn công từ phía đối diện (backside attack): tác nhân nucleophile xuất

hiện từ phía đối diện với nhóm xuất Trong ví dụ ở dưới, nhóm xuất được vẽ ở bên phải, vì vậy nucleophile sẽ tấn công từ bên trái Bởi vì nucleophile nằm ở vị trí đối

diện so với nhóm xuất, sự tấn công phía sau đưa đến kết quả là sản phẩm có sự nghịch chuyển cấu hình

-12-

Xét ví dụ phản ứng giữa methyl chloride với ion hydroxide:

- Nếu tấn công diện:

- Nếu tấn công từ phía đối diện:

Chú ý rằng, sản phẩm ứng với chất nền có carbon bất đối xứng trong hai trường hợp tấn công của tác nhân nucleophile kể trên là hoàn toàn khác nhau Hai sản phẩm là đối phân của nhau Xét ví dụ phản ứng giữa CH3CH(D)Br với tác nhân

Nu có thể hình thành hai sản phẩm A, B nhưng thực tế chỉ có sản phẩm B mới là sản phẩm đúng trong phản ứng SN2

Do đó, câu hỏi được đặt ra, đó là cơ chế của phản ứng SN2 tại sao chỉ xảy ra duy nhất một trường hợp ứng với sự tấn công từ phía đối diện với nhóm xuất Vấn đề này sẽ được phân tích trong phần tiếp theo

-13-

2.1.3 Mô hình của Hughes và Ingold giải thích cơ chế phản ứng S N 2

Bởi vì liên kết C-X phân cực, do đó nguyên tử carbon mang một phần điện tích dương và do đó có ái lực với tác nhân nucleophile giàu điện tử

Xét phản ứng của (S)-2-bromobutane với ion iodine Sự tấn công diện sẽ hình thành sản phẩm có cùng cấu hình (S) với chất nền; trong khi đó, sự tấn công từ phía đối diện sẽ tạo ra sản phẩm có cấu hình (R) ngược lại với chất nền Thực tế đã quan sát được điều gì? Thí nghiệm đã chứng minh (S)-2-bromobutane sẽ tạo ra (R)-2-

iodobutane khi nó tác dụng với ion iodine Phản ứng này cũng như tất cả các phản ứng S N 2 đều xảy ra với sự nghịch chuyển cấu hình Phản ứng SN2 do đó có tính đặc thù lập thể

Một cách giải thích cho sự tấn công sau dựa trên lập luận về yếu tố điện tử

Cả tác nhân nucleophile lẫn nhóm xuất đều giàu điện tử và do đó nếu xét về mặt điện tích, chúng sẽ đẩy nhau Sự tấn công sau giữ cho hai nhóm này ở xa nhau đến mức cao nhất có thể Trong trạng thái chuyển tiếp, tác nhân nucleophile và nhóm xuất ở đối diện nhau 180o

Mô hình hiện đại cho phản ứng SN2-dựa trên ý tưởng đề xuất bởi Edward D.Hughes và Sir Christopher Ingold vào năm 1937 được mô tả như bên dưới

Ingold (trái) và Hughes, là những người mở đường xây dựng nền tảng cho các quan điểm hiện đại của phản ứng thế và tách

-14-

Mô hình giải thích của Hughes và Ingold:

Theo cơ chế này, nucleophile đến gần carbon mang nhóm xuất từ phía sau, do

đó sẽ đối diện với nhóm xuất Orbital có chứa cặp điện tử của nucleophile bắt đầu xen phủ với orbital trống (orbital phản liên kết) của carbon mang nhóm xuất Mật độ điện tử của nucleophile đi vào từ phía sau trợ giúp cho sự phá vỡ liên kết C-X Trong khi liên kết giữa nucleophile và carbon ngày càng mạnh thì liên kết giữa carbon với nhóm xuất yếu dẩn Kết quả là, sản phẩm hình thành với cấu hình tại nguyên tử carbon bị nghịch chuyển, nhóm xuất bị đẩy ra xa Sự hình thành liên kết giữa nucleophile và nguyên tử carbon cung cấp phần lớn năng lượng cần thiết để phá vỡ liên kết giữa nguyên tử carbon với nhóm xuất

Phương pháp orbital phân tử biên (FMO) mô tả các tương tác liên kết xảy ra trong tiến trình SN2 như sau: các orbital biên là orbital không liên kết chất đầy ở trên

nucleophile Y: và orbital phản liên kết * liên đới với tâm carbon xảy ra sự thế và

nhóm xuất X Orbital phản liên kết này có một thùy lớn hướng ra xa liên kết C-X Sự

tiến đến từ phía sau bởi nucleophile được ưu đãi vì tương tác ban đầu mạnh nhất là giữa orbital chất đầy trên nucleophile và orbital phản liên kết * Khi trạng thái

chuyển tiếp được hình thành, orbital tại vị trí thế có đặc tính p

Sự tiếp cận từ phía trước kém ưu đãi vì mật độ của orbital * kém hơn trong vùng giữa carbon và nhóm xuất, và ở đó có bề mặt nút giữa các nguyên tử Sự tiếp cận phía trước bao gồm cả tương tác liên kết và phản liên kết với orbital *

-15-

Trong phản ứng SN2, orbital n bị chiếm của nucleophile (HOMO = highest occupied molecular orbital, orbital phân tử bị chiếm cao nhất) tương tác với orbital phản liên kết * (không bị chiếm) của liên kết C-X trong chất nền (LUMO = lowest unoccupied molecular orbital, orbital phân tử trống thấp nhất) Kết quả là, một orbital phân tử liên kết và một orbital phân tử phản liên kết mới được tạo ra Orbital phân tử liên kết có năng lượng thấp hơn orbital n ban đầu của nucleophile Chỉ có hai điện tử của nucleophile được đóng góp vào orbital phân tử liên kết, trong khi orbital phân tử phản liên kết vẫn để trống Do đó, hệ được làm bền bởi tương tác HOMO-LUMO Do đó, tương tác HOMO/LUMO đưa đến sự hình thành liên kết giữa chất nền và nucleophile Nếu orbital n của nucleophile tương tác với orbital liên kết bị chiếm  của C-X, orbital phân tử phản liên kết mới được tạo thành (có năng lượng cao) sẽ bị chiếm bởi hai điện tử của nucleophile, kết quả là hệ mất ổn định bởi tương tác HOMO/HOMO Do đó, tương tác HOMO/HOMO không đưa đến sự hình thành liên kết giữa chất nền và nucleophile

Trạng thái chuyển tiếp có thể đối xứng nếu cấu tạo nhóm xuất và nucleophile gần giống nhau, hay sớm hơn (bậc liên kết C-X lớn hơn C-Nu) hoặc trễ hơn (bậc liên kết C-X nhỏ hơn C-Nu)

Cơ chế của Hughes-Ingold cho phản ứng SN2 chỉ bao gồm một giai đoạn,

không có chất trung gian Ví dụ, cơ chế phản ứng giữa (S)-2-bromobutane với ion iodine hình thành sản phẩm (R)-2-iodobutane được biểu diễn theo mô hình sau:

-16-

2.2 Trạng thái chuyển tiếp của phản ứng SN2: Giản đồ năng lượng tự do

Phản ứng giữa methyl chloride với ion hydroxide trong dung dịch nước tỏa nhiệt mạnh Ở 60 oC (333K), Ho = -75 kJ/mol, Go = -100 kJ/mol

G log K

2, 303RT

( 100 kJ.mol ) log K

2, 303 x 0, 00831 kJ.K mol x 333K log K 15, 7

Trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng SN2 có thể được mô tả như sau: nucleophile xuất hiện ở thùy sau orbital lai hóa sp3 (orbital phản liên kết C-X), sử dụng đôi điện tử cô lập để tấn công vào nguyên tử trung tâm carbon Sự lai hóa của nguyên tử carbon xảy ra sự thế có sự thay đổi từ sp3 trong chất nền sang sp2 ở trạng thái chuyển tiếp Cả nucleophile và nhóm xuất có một phần hình thành liên kết với nguyên tử trung tâm carbon trong trạng thái chuyển tiếp (được biểu diễn bằng nét đứt) Trạng thái chuyển tiếp SN2 có số phối trí 5 với dạng hình học lưỡng tháp tam giác Nguyên tử trung tâm carbon có liên kết hình thành hoàn toàn với ba nhóm thế, trong khi với nucleophile và nhóm xuất là một phần Sau cùng, nhóm xuất đi ra khỏi trạng thái chuyển tiếp, nguyên tử trung tâm carbon trong sản phẩm trở về trạng thái lai hóa sp3 Đôi khi người ta còn gọi cơ chế SN2 là “cơ chế ô-dù” (umbrella mechanism)

-17-

Xét giản đồ năng lượng trong phản ứng SN2:

- Nếu phản ứng có sự thay đổi năng lượng tự do là âm, có thể nói rằng năng lượng trong tiến trình xảy ra phản ứng sẽ đi xuống dốc (downhill) Sản phẩm của phản ứng nằm ở mức năng lượng tự do thấp hơn tác chất Tuy nhiên, cần chú ý rằng, các liên kết hóa trị sẽ bị phá vỡ trong tiên trình phản ứng, do đó các tác chất phải đạt

ở mức năng lượng cao nhất là mức năng lượng ở đỉnh núi, trước khi nó đi xuống dốc Điều này luôn đúng, thậm chí là phản ứng tỏa nhiệt Đỉnh nằm cao nhất (mức giới hạn) mà các tác chất phải đạt được được gọi là năng lượng tự do hoạt hóa

Tốc độ phản ứng có thể được xác định qua thí nghiệm bằng cách tính toán tốc

độ mà tại đó, nồng độ chloromethane hay hydroxide mất đi từ dung dịch hoặc nồng

độ methanol hay ion chloride xuất hiện trong dung dịch Có thể thực hiện được điều này bằng cách rút bớt một mẫu nhỏ từ hỗn hợp phản ứng ngay sau khi phản ứng bắt đầu và phân tích nồng độ của CH3Cl hay HO- và CH3OH hay Cl- Chúng ta quan tâm đến tốc độ đầu (initial rate) vì theo thời gian, nồng độ tác chất sẽ thay đổi Kết quả được cho trong bảng sau tại nhiệt độ 60 oC

-19-

Trong thí nghiệm trên, tốc độ phụ thuộc vào cả nồng độ chloromethane và ion hydroxide Khi tăng nồng độ chloromethane trong thí nghiệm 2 lên hai lần, tốc độ phản ứng tăng gấp đôi Tương tự cho thí nghiệm 3, khi tăng nồng độ ion hydroxide lên hai lần, tốc độ phản ứng tăng gấp đôi so với thí nghiệm 1 Ở thí nghiệm 4, mỗi tác chất có nồng độ tăng lên hai lần, do đó tốc độ phản ứng sẽ tăng lên bốn lần so với thí nghiệm 1 Có thể biểu diễn động học của phản ứng dưới dạng phương trình:

v = k[CH3Cl][OH - ]

Giá trị k tính được trong thí nghiệm trên ở 60 oC là 4.9.10-4 L.mol-1.s-1

Như vậy, trong phản ứng SN2, động học của phản ứng là bậc 1 với mỗi tác chất và cho toàn phản ứng là bậc 2

MeS - + MeI  MeS-Me + I

-Ban đầu, giữ nồng độ NaSMe không đổi, thay đổi nồng độ MeI, ta thu được đường biểu diễn như đồ thị bên trái Sau đó, giữ nồng độ MeI không đổi, thay đổi nồng độ NaSMe, ta thu được đường biểu diễn như đồ thị bên phải Nếu phản ứng đúng là SN2, ta sẽ thu được mối quan hệ tuyến tính trong cả hai đồ thị

-20-

Đồ thị bên trái cho thấy tốc độ tỉ lệ thuận với [MeI], do đó tốc độ bằng ka[MeI] Đồ thị bên phải, tốc độ tỉ lệ thuận với [NaSMe], do đó tốc độ bằng kb[NaSMe] Vậy tại sao hệ số góc trong cả hai đồ thị lại khác nhau? Nếu ta nhìn vào phương trình tốc độ của phản ứng, sẽ thấy được sự gộp chung giá trị nồng độ không đổi của một trong các tác chất với giá trị hằng số tốc độ phản ứng Phương trình tốc

độ thực chất của phản ứng được viết ra như sau:

v = k2[NaSMe][MeI]

Nếu [NaSMe] là hằng số, phương trình được viết lại:

v = ka[MeI], trong đó ka = k2[NaSMe]

Nếu [MeI] là hằng số, phương trình được viết lại:

v = kb[NaSMe], trong đó kb = k2[MeI]

Nếu xem xét chi tiết, sẽ thấy hệ số góc là khác nhau, vì:

hệ số góc 1 = ka = k2[NaSMe], nhưng hệ số góc 2 = kb = k2[MeI]

Chúng ta dễ dàng tính được giá trị k2 từ các hệ số góc vì đã biết giá trị hằng số [NaSMe] trong thí nghiệm đầu và [MeI] trong thí nghiệm thứ hai Giá trị k2 tính được trong cả hai thí nghiệm nếu giống nhau thì cơ chế sẽ xảy ra theo SN2 Và thực chất đây là phản ứng SN2

-21-

2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng SN2

Tốc độ phản ứng được quyết định bởi năng lượng tự do hoạt hóa G‡, là chênh lệch mức năng lượng giữa chất nền và trạng thái chuyển tiếp Sự thay đổi điều kiện phản ứng sẽ ảnh hưởng đến G‡ do sự thay đổi mức năng lượng chất nền hoặc mức năng lượng trạng thái chuyển tiếp Chất nền có mức năng lượng thấp hay mức năng lượng của trạng thái chuyển tiếp được nâng lên sẽ làm tăng G‡ và do đó làm giảm tốc độ phản ứng Sự gia tăng năng lượng chất nền hay làm giảm năng lượng trạng thái chuyển tiếp sẽ làm giảm G‡ và do đó làm tăng tốc độ phản ứng

Đồ thị a: sự gia tăng năng lượng chất nền (đường màu đỏ) làm tăng tốc độ phản ứng;

đồ thị b: mức năng lượng trạng thái chuyển tiếp tăng, làm giảm tốc độ phản ứng

2.4.1 Lập thể của chất nền

2.4.1.1 Sự phân nhánh tại carbon alpha và beta

Trạng thái chuyển tiếp của SN2 có sự hình thành một phần liên kết giữa nucleophile với nguyên tử carbon của alkyl halide Do đó, chất nền cồng kềnh sẽ ngăn cản sự tiến đến của nucleophile, làm cho sự hình thành liên kết càng trở nên khó khăn Có thể hình dung trong trạng thái chuyển tiếp của chất nền nếu có chướng ngại lập thể, ở đó nguyên tử carbon trung tâm sẽ được che chắn bởi các nhóm thế xung quanh khỏi sự tấn công của nucleophile đang tiến đến, làm tăng năng lượng của trạng thái chuyển tiếp, tốc độ phản ứng giảm so với trường hợp chất nền có ít chướng ngại lập thể

Có sự khác biệt lớn trong tốc độ phản ứng của các alkyl halide: methyl, 1o, 2o

và 3o trong phản ứng thế nucleophile Chẳng hạn trong phản ứng giữa RBr với LiI

Tại sao chướng ngại lập thể lại làm kém bền trạng thái chuyển tiếp? Góc liên kết giữa các nhóm thế và nhóm xuất giảm từ góc tứ diện ~ 109o trong chất nền xuống

90o trong trạng thái chuyển tiếp Trong chất nền, có ba tương tác 109o28’ giữa nhóm xuất X với ba nhóm thế xung quanh Trong trạng thái chuyển tiếp, có sáu tương tác

90o bao gồm ba tương tác giữa nhóm xuất X với 3 nhóm thế xung quanh và ba tương tác giữa Nu với ba nhóm thế xung quanh Chú ý rằng so với chất nền có ba tương tác

109o28’ giữa các nhóm thế xung quanh với nhau thì trong trạng thái chuyển tiếp, góc tương tác này được mở rộng ra 120o, do đó làm giảm đi sự tương tác, tuy nhiên sự đền bù này không đáng kể

Tốc độ phản ứng S N 2 tăng dần

Nucleophile hydroxide HO- tấn công vào chất nền methyl chloride, ethyl

chloride, isopropyl chloride, tert-butyl chloride:

-24-

Độ dài chuỗi tăng thêm một hoặc hai carbon so với chất đầu sẽ làm giảm tốc

độ phản ứng, ví dụ 1-chloropropane phản ứng với I- với tốc độ chỉ bằng một nửa so với chloroethane Khuynh hướng này không tăng thêm với các chuỗi dài hơn, ví dụ như 1-chlorobutane và 1-chloropentane phản ứng với cùng tốc độ như 1-chloropropane Trong hình ảnh bên dưới, một trong những nguyên tử hydrogen trong carbon methyl của chloroethane cản trở hướng tấn công của nucleophile đang tiến đến 1-halopropane có thêm nhóm methyl gần tâm phản ứng carbon Nếu phản ứng

xảy ra từ dạng anti bền nhất của chất nền, nucleophile tiến đến sẽ gặp chướng ngại lập thể gay gắt Tuy nhiên, sự quay thành cấu trạng gauche trước khi nucleophile tấn

công đưa đến trạng thái chuyển tiếp SN2 tương tự như dẫn xuất haloethane Với những chuỗi dài hơn, không có ảnh hưởng này bởi vì việc thêm vào các nguyên tử carbon sẽ không làm gia tăng chướng ngại lập thể xung quanh tâm carbon phản ứng trong trạng thái chuyển tiếp

Độ phân nhánh tại carbon kế cận carbon tâm phản ứng cũng làm giảm tốc độ phản ứng

Mặc dù neopentyl bromide là RX 1o nhưng độ phản ứng tương tự như RX 3o

là tert-butyl bromide

-25-

2.4.1.2 Chất nền là allyl halide và benzyl halide

Carbon trung tâm phản ứng trong trạng thái chuyển tiếp ở trạng thái lai hóa

sp2 liên kết với cả nhóm xuất và nucleophile Do có sự tiếp cách xảy ra giữa orbital p

của carbon trung tâm với hệ thống điện tử  sẽ giúp làm bền trạng thái chuyển tiếp

So với allyl chloride, benzyl chloride có sự tiếp cách xa hơn nên vận tốc phản ứng lớn hơn Benzyl halide cho phản ứng SN2 rất nhanh ngoại trừ các benzyl halide bậc

3, điều này cũng đúng cho các allyl halide do chướng ngại lập thể

-26-

Trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng giữa ion iodine và vinyl chloride:

Vận tốc tương đối của phản ứng allyl chloride và benzyl chloride với ion I- ở

60 oC trong acetone so với n-propyl chloride

CH 3 -CH 2 -CH 2 -Cl CH 2 =CH-CH 2 -Cl C 6 H 5 -CH 2 -Cl Tốc độ tương đối 1 83 250

-27-

Vùng màu cam ở trên nhóm carbonyl và ở vị trí xảy ra sự tấn công phía sau của liên kết C-Br Mỗi nhóm trở nên có tính electrophilic cao hơn bởi sự có mặt của nhóm khác: nhóm C=O giúp liên kết C-Br trở nên hoạt tính hơn và Br giúp cho nhóm C=O cũng trở nên hoạt tính hơn Nguyên nhân này do nhóm carbonyl làm bền trạng thái chuyển tiếp bởi sự xen phủ của orbital * với orbital p chất đầy của nguyên

tử carbon

Có khá nhiều ví dụ của kiểu phản ứng này Phản ứng với amine xảy ra rất tốt

và sản phẩm amino-ketone được dùng rộng rãi trong tổng hợp thuốc:

do vậy làm gia tăng năng lượng hoạt hóa của trạng thái chuyển tiếp, phản ứng xảy ra chậm hơn Với các vòng lớn hơn, sức căng giảm do góc liên kết được mở rộng hơn,

do đó vận tốc phản ứng gia tăng

Nhóm xuất phải đáp ứng hai yêu cầu trong phản ứng SN2:

- Làm phân cực liên kết C-X, gây ra tính electrophilic cho nguyên tử carbon

- Khi nó xuất đi, mang theo đôi điện tử mà trước đây đã liên kết với nguyên tử carbon electrophilic

Để đáp ứng các yêu cầu trên, một nhóm xuất tốt nên là:

- Nhóm rút điện tử: để tạo ra điện tích dương một phần trên nguyên tử carbon, làm cho carbon có tính electrophilic Nhóm xuất rút điện tử cũng làm bền điện tích âm của nhóm xuất trong trạng thái chuyển tiếp Các nguyên tử halogen là những nguyên tử có độ âm điện mạnh, vì vậy các alkyl halide là những chất nền thường gặp trong phản ứng SN2 Oxygen, nitrogen, sulfur cũng tạo thành liên kết phân cực với carbon

- Có tính bền (không phải là base mạnh): nhóm xuất nên được làm bền trước khi nó ra đi cùng với đôi điện tử dùng để liên kết với carbon Nhóm xuất trong trạng thái chuyển tiếp đang rời đi Nhóm xuất hoạt động mạnh sẽ nâng cao năng lượng trạng thái chuyển tiếp, do đó làm chậm phản ứng Năng lượng của nhóm xuất sẽ phản ánh năng lượng của sản phẩm Nhóm xuất hoạt động mạnh sẽ nâng mức năng lượng của sản phẩm lên, đưa đến trạng thái cân bằng nghiêng về phía tác chất

-29-

Nhóm xuất tốt là các base yếu, do đó chúng là các base liên hợp của acid

mạnh Các acid halogenic như HCl, HBr, HI là các acid mạnh, tất cả base liên hợp của chúng Cl-, Br-, I- đều là base yếu Các base yếu khác như ion sulfate, ion sulfonate, ion phosphate cũng đều là các nhóm xuất tốt

Ion hydroxide (HO-), ion alkoxide (RO-), ion amide (NH2-) và các base mạnh khác đều là những nhóm xuất kém cho phản ứng SN2 Ví dụ, nhóm –OH trong alcohol là nhóm xuất kém vì nó khi ra đi sẽ tạo thành ion hydroxide

Năng lượng cắt đứt liên kết C-X:

Bảng sau đây liệt kê ra một số nhóm xuất tốt Các phân tử trung hòa cũng có

thể là nnhóm xuất theo kiểu điện tích dương Ví dụ, alcohol nếu đặt trong dung dịch

acid, nhóm hydroxyl sẽ bị proton hóa, nước sau đó sẽ đóng vai trò là nhóm xuất Cần chú ý rằng tính acid phải thích hợp để proton hóa alcohol, vì với những nucleophile

là base mạnh, sẽ bị proton hóa bởi acid, làm mất hoạt tính của nucleophile

-30-

- Nhóm xuất tốt phải có khả năng cực hóa: điều này giúp duy trì một phần liên kết với nguyên tử carbon trong trạng thái chuyển tiếp Liên kết này giúp cho làm bền trạng thái chuyển tiếp và làm giảm năng lượng hoạt hóa Sự ra đi của nhóm xuất giống nhiều với sự tấn công nucleophile Cả nucleophile và nhóm xuất có khả năng cực hóa sẽ làm bền trạng thái chuyển tiếp bằng việc tham gia vào liên kết nhiều hơn tại khoảng cách xa hơn Ion iodine, một trong những ion có khả năng cực hóa mạnh nhất, là nucleophile mạnh cũng như nhóm xuất tốt Trái ngược là ion flourine, là ion nhỏ và có tính cứng, do đó là một nucleophile yếu và là nhóm xuất kém

Bảng sau đây cho biết độ mạnh của các nhóm xuất:

-31-

Giá trị vận tốc tương đối của một số nhóm xuất:

Giản đồ năng lượng biểu diễn tiến trình phản ứng trong hai trường hợp ứng với nhóm xuất tốt và nhóm xuất kém:

2.4.3 Nucleophile và dung môi

Nucleophile mạnh là những ion hay phân tử trung hòa có độ phản ứng nhanh hơn so với nucleophile yếu trong cùng điều kiện Nucleophile mạnh có tính hiệu quả cao hơn so với nucleophile yếu khi tấn công vào nguyên tử carbon electrophilic Ví

dụ, cả phân tử CH3OH và ion CH3O- cùng có nguyên tử oxygen chứa cặp điện tử cô lập nhưng ion methoxide trong phản ứng SN2 sẽ phản ứng nhanh hơn phân tử methanol một triệu lần

Trong trạng thái chuyển tiếp, điện tích âm được phân bố trên nguyên tử oxygen của ion methoxide và bởi nhóm xuất halide Với nucleophile là methanol, không mang điện tích; tuy nhiên, trong trạng thái chuyển tiếp, có một phần điện tích

âm nằm trên nguyên tử halide và một phần điện tích dương nằm trên nguyên tử oxygen của methanol Như vậy, có thể nói một cách khái quát:

Base luôn là nucleophile mạnh hơn acid liên hợp của nó

được lấy làm tiêu chuẩn và n khi đó được gán cho giá trị bằng 0, thông số s được xác

định là bằng 1 cho CH3Br Bảng giá trị sau cho biết giá trị n của một số nucleophile thường gặp:

Độ mạnh của nucleophile là một thuộc tính động học, được đo lường bằng tốc

độ tương đối của phản ứng khi thay thế nhóm xuất halide bằng một loạt các tác nhân nucleophile khác nhau trong cùng điều kiện Độ mạnh yếu của nucleophile được liệt

kê ở bảng dưới

-33-

Vì tất cả nucleophile cũng là các base Bronsted, do vậy ta tìm hiểu về mối tương quan giữa tính nucleophile vả tính base Tính base và nucleophile có liên hệ với nhau vì chúng cùng chứa đôi điện tử tự do cô lập có thể tạo liên kết với nguyên

tử khác Trong trường hợp là base, đôi điện tử tạo liên kết với proton trong khi với nucleophile đôi điện tử thường dùng để tạo liên kết với nguyên tử carbon electrophilic Nhìn chung, những base mạnh không có chướng ngại lập thể đều là những nucleophile mạnh Ví dụ, anion oxygen như hydroxide, methoxide đều là những nucleophile mạnh vì chúng có tính base rất mạnh Các base yếu hơn chứa oxygen cũng có tính nucleophile yếu hơn; ví dụ anion carboxylate RCOO- được xếp vào nhóm có tính nucleophile trung bình Người ta sắp xếp các nucleophile mà acid liên hợp của nó có pKa trên 11 là các nucleophile mạnh, ở khoảng 11 là nucleophile trung bình và dưới 11 là các nucleophile yếu

Tính nucleophile giảm khi đi từ trái qua phải trong bảng hệ thống tuần hoàn theo chiều tăng độ âm điện Nguyên tử càng âm điện, mật độ điện tử càng chặt chẽ

do đó sẽ làm giảm khả năng hình thành liên kết

Tổng quát, tính nucleophile gia tăng khi đi từ trên xuống dưới trong bảng hệ thống tuần hoàn, theo chiều tăng kích thước và khả năng cực hóa và theo chiều giảm

độ âm điện Tuy nhiên, trong những dung môi khác nhau, tính nucleophile của chúng

có thể không tuân theo quy luật này nữa

-35-

Câu hỏi được đặt ra là tại sao các ion halide như Cl-, Br-, I- đều là những base rất yếu nhưng chúng lại là những nucleophile khá mạnh? Người ta cho rằng tính nucleophile không chỉ phụ thuộc vào tính base mà còn bị chi phối bởi dung môi, loại nucleophile (kích thước và khả năng cực hóa) Trong yếu tố loại nucleophile, chúng

ta hãy xét đến tính chất cứng-mềm của chúng

Yếu tố kích thước và sự cực hóa phản ánh khả năng nguyên tử tham gia vào

sự hình thành một phần liên kết với nguyên tử carbon electrophilic Đi từ trên xuống dưới trong bảng hệ thống tuần hoàn, các nguyên tử có kích thước lớn hơn, mật độ điện tử ở khoảng cách xa hơn so với hạt nhân Các điện tử trở nên lỏng lẻo hơn và

nguyên tử trở nên cực hóa hơn: các điện tử có thể di dời dễ dàng hơn về phía điện

tích dương, kết quả là liên kết hình thành chặt chẽ hơn trong trạng thái chuyển tiếp

Xét mô hình sau, với nucleophile là F- và I- cùng tấn công vào chất nền là methyl halide Lớp vỏ ở ngoài của ion fluoride là lớp vỏ thứ hai, các điện tử ở lớp vỏ này khá chặt chẽ, gần với hạt nhân Fluoride là nucleophile “cứng” (khả năng cực hóa thấp), do đó hạt nhân của nó phải tiến đến hạt nhân của carbon liên tục trước khi các điện tử bắt đầu xen phủ để hình thành liên kết Trái ngược lại là ion iodine, lớp

vỏ ngoài cùng là lớp vỏ thứ năm, các điện tử ở lớp vỏ này khá lỏng lẻo, do đó iodine

là nucleophile “mềm” (khả năng cực hóa cao), các điện tử bắt đầu di chuyển và xen phủ với nguyên tử carbon từ phía xa hơn Liên kết giữa iodine và carbon trong trạng thái chuyển tiếp được tạo thành nhiều hơn, làm năng lượng của trạng thái chuyển tiếp giảm đi

2.4.3.2 Tính thuận nghịch của phản ứng S N 2

Trong phản ứng cộng nucleophile vào nhóm carbonyl, nucleophile mạnh là nhóm xuất kém vì trung gian tạo thành có cơ hội lựa chọn để đẩy nhóm xuất tốt nhất

đi ra Nếu đó là nucleophile, nó sẽ đóng vai trò là nhóm xuất

Trong trường hợp này, đối với phản ứng của C=O, chloride là nhóm xuất tốt ở trạng thái trung gian nhưng có tính nucleophile kém Trong khi đó, EtO- là nhóm xuất kém nhưng lại có tính nucleophile mạnh

2.4.3.3 Yếu tố lập thể của nucleophile

Để tham gia phản ứng với vai trò là nucleophile, ion hay phân tử phải tiến đến gần nguyên tử carbon để tấn công nó Các nhóm thế cồng kềnh trên nucleophile sẽ

gây trở ngại cho việc tiến đến gần và làm chậm phản ứng Ví dụ, ion tert-butoxide là base mạnh (cho việc tách proton) hơn là ion etoxide nhưng ion tert-butoxide có 3

nhóm methyl sẽ gây cản trở cho sự tấn công vào carbon Do đó, ion etoxide có tính

nucleophile mạnh hơn ion tert-butoxide

Chướng ngại lập thể ảnh hưởng ít đến tính base vì tính base liên quan đến sự tấn công vào proton có kích thước rất nhỏ bé Tuy nhiên với nucleophile, nếu có các nhóm thế lớn thì việc tấn công vào nguyên tử carbon không hề dễ dàng Phần lớn các base cũng là các nucleophile, đều có thể tấn công vào proton hay nguyên tử carbon

electrophilic Nếu ta chọn làm base, nên sử dụng base cồng kềnh như ion

tert 38-

butoxide; nếu muốn chọn làm nucleophile, nên sử dụng tác nhân ít chướng ngại lập thể như ion ethoxide Giá trị vận tốc tương đối trong phản ứng SN2 với chất nền là iodomethane và tác nhân nucleophile trong methanol:

Nu: - + CH 3 -I  CH 3 Nu + I

-2.4.3.4 Hiệu ứng dung môi Sự ảnh hưởng đến tính nucleophile

Một yếu tố khác có ảnh hưởng đến tính nucleophile là sự solvate hóa, đặc biệt

là trong các dung môi phân cực proton (protic solvents) Dung môi này có chứa proton mang tính acid, thường là chứa các nhóm O-H hay N-H Các loại dung môi này có thể tạo liên kết hydrogen với nucleophile Các dung môi phân cực proton, đặc biệt là các alcohol, là những dung môi tiện lợi cho phản ứng thế nucleophile vì các tác nhân (chất nền alkyl halide, nucleophile,…) có khuynh hướng hòa tan tốt trong các dung môi này

Các anion kích thước nhỏ (tính cứng cao) bị solvate hóa mạnh hơn các anion kích thước lớn (tính mềm cao) trong dung môi phân cực proton (dung môi cứng) vì phân tử dung môi dễ dàng tiếp cận các ion nhỏ hơn (tập trung điện tích hơn) và hình thành nên liên kết hydrogen bền vững hơn Khi anion phản ứng như tác nhân nucleophile, nó cần một năng lượng lớn hơn để phá vỡ liên kết hydrogen với dung môi, giải phóng các phân tử dung môi để từ đó mới có thể tiếp cận vào trung tâm carbon mang tính electrophile Các ion có kích thước bé, bị dung môi phân cực

-40-

Tóm tắt về dung môi phân cực proton đối với phản ứng SN2

Nước, alcohol, acid carboxylic là những dung môi phân cực proton có tạo thành liên kết hydrogen (còn gọi là dung môi hydroxylic) Chúng solvate cả cation lẫn anion đều rất tốt Các dung môi này solvate hóa anion bằng liên kết hydrogen

và solvate hóa cation bằng đôi điện tử cô lập Do đó, nucleophile bị mất hoạt tính Tốc độ phản ứng S N 2 giảm Phản ứng S N 2 không ưu đãi trong dung môi phân cực proton.

Trái ngược với dung môi phân cực proton, các dung môi phân cực không proton (aprotic solvents) (không chứa nhóm O-H và N-H) gia tăng tính nucleophile của các anion Các anion có độ phản ứng cao hơn vì nó không bị solvate hóa quá mạnh Không có liên kết hydrogen hình thành giữa phân tử dung môi và nucleophile

Các dung môi phân cực không proton có moment lưỡng cực lớn, do đó độ hòa tan được gia tăng Tuy nhiên, chúng lại không chứa các nhóm O-H hay N-H để hình thành liên kết hydrogen với các anion Ví dụ, acetonitrile, dimethylformamide, acetone,…