Cơ chế phản ứng Hữu cơ

Cơ chế phản ứng hóa học hữu cơ ĐH KHTN Phản ứng Sn1, SN2, E1,E2, thế nucleophil, vòng hương phương, thân hạch điện tử,Phản ứng Wittig, Phản ứng Petherson, Phản ứng cộng electrophile vào diene liên hợp, Phản ứng cộng Michael ...ngắn gọn, xúc tích, dễ hiểu, trình bày rõ ràng

Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHILE VÀO NGUYÊN TỬ CARBON BÃO HÒA GIỚI THIỆU 1.1 Định nghĩa Phản ứng trình xảy với thay nguyên tử nhóm nguyên tử phân tử nguyên tử hay nhóm nguyên tử khác Ví dụ: Phản ứng nucleophile (Nu) xem loại phản ứng có tầm quan trọng tổng hợp hữu -1- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Bởi phản ứng có diện tác nhân nucleophile giàu điện tử, gọi phản ứng nucleophile Tổng quát, phản ứng nucleophile biểu diễn theo phương trình: Trong loại phản ứng này, nucleophile thay nhóm xuất phân tử xảy (gọi chất nền) Chất R-X thường gặp alkyl halide hay sulfonate Nucleophile (Nu:) base Lewis, mang điện tích âm trung hòa điện Nhóm xuất (-X) tiểu phân mang theo cặp điện tử liên kết với R xuất Sau số ví dụ phản ứng liệt kê bảng Ngoài có chất alkyl halide -2- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Tổng quát, phản ứng tác nhân nucleophile bao gồm vài kiểu kết hợp khác tiểu phân tác chất có mang điện tích hay không mang điện tích Sau bốn kiểu điện tích thường gặp nhất: (1) Chất trung hòa + nucleophile trung hòa: (2) Chất trung hòa + anion nucleophile: (3) Chất cation + nucleophile trung hòa: (4) Chất cation + anion nucleophile: -3- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu 1.2 Các trường hợp chế phản ứng nucleophile vào nguyên tử carbon bão hòa Phản ứng tổng quát: Liên kết  bị phá vỡ Liên kết  hình thành Phản ứng nucleophile carbon lai hóa sp3 có liên quan đến hai liên kết : liên kết với nhóm xuất bị phá vỡ liên kết với tác nhân nucleophile hình thành Để hiểu rõ chế phản ứng này, phải xác định thứ tự xảy hai trình: liên kết bị phá vỡ liên kết hình thành Chúng có xảy lúc hay không, hai xảy trước? Có ba khả xảy 1.2.1 Liên kết bị phá vỡ liên kết hình thành xảy lúc Liên kết bị phá vỡ hình thành xảy đồng thời Nếu liên kết C-X bị phá vỡ lúc với hình thành liên kết C-Nu, chế xảy qua giai đoạn Tốc độ phản ứng nhị phân tử phụ thuộc vào hai tác chất; đó, phương trình tốc độ bậc 1.2.2 Liên kết bị phá vỡ xảy trước hình thành liên kết Liên kết bị phá vỡ… trước -4- …liên kết hình thành Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Nếu liên kết C-X bị phá vỡ trước sau liên kết C-Nu hình thành, chế xảy qua hai giai đoạn carbocation hình thành chất trung gian Bởi giai đoạn đầu định tốc độ, tốc độ phản ứng phụ thuộc vào R-X; đó, phương trình tốc độ bậc 1.2.3 Liên kết hình thành xảy trước phá vỡ liên kết Có 10 điện tử quanh C, phá vỡ quy tắc bát tử Liên kết bị phá vỡ… sau …liên kết hình thành Nếu liên kết C-Nu hình thành trước liên kết C-X bị phá vỡ, chế xảy qua hai giai đoạn chế phá vỡ quy tắc bát tử (octet rule) trung gian hình thành giai đoạn đầu có 10 điện tử Hai chế nhắc đến không phá vỡ quy tắc sở Cơ chế hoàn toàn không phù hợp Kết luận Có hai khả cho phản ứng nucleophile vào carbon bão hòa: chế giai đoạn ứng với đứt liên kết hình thành liên kết xảy đồng thời; chế hai giai đoạn ứng với đứt liên kết xảy trước hình thành liên kết Vấn đề trình bày kĩ phần sau -5- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu 1.3 Giới thiệu sơ lược alkyl halide (halogenur alkyl) 1.3.1 Cấu tạo phân loại Trong nhóm hợp chất halogen hữu cơ, có ba loại chính: alkyl halide, vinyl halide aryl halide Alkyl halide phân tử hợp chất hữu bao gồm nguyên tử halogen X liên kết với nguyên tử carbon trạng thái lai hóa sp3 Alkyl halide phân loại bậc (1o), bậc (2o) bậc (3o) phụ thuộc vào số lượng carbon gắn vào nguyên tử carbon liên kết với halogen Carbon lai hóa sp3 X = F, Cl, Br, I 1o (1 nhóm R) Methyl halide 2o (2 nhóm R) 3o (3 nhóm R) Vinyl halide có nguyên tử halogen liên kết với nguyên tử carbon trạng thái lai hóa sp2 nối đôi C=C Aryl halide có nguyên tử halogen liên kết với nguyên tử carbon trạng thái lai hóa sp2 vòng thơm 1.3.2 Đặc điểm liên kết carbon-halogen Halogen có độ âm điện cao nguyên tử carbon, liên kết C-X bị phân cực với phần điện tích dương nằm carbon phần điện tích âm nằm halogen Giá trị độ âm điện nguyên tố halogen: Chiều dài liên kết carbon-halogen tăng với tăng kích thước nguyên tử halogen: C-F 1.38Å < C-Cl 1.78Å < C-Br 1.94Å -6- < C-I 2.14Å Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Moment lưỡng cực (dipole moment)  có đơn vị Debye (D), tính theo công thức:  = 4.8 x  x d đó,  tổng giá trị điện tích riêng rẽ, d chiều dài liên kết tính từ trọng tâm điện tích âm đến trọng tâm điện tích dương Quy ước chiều moment lưỡng cực hướng nguyên tử có độ âm điện Từ kết độ âm điện chiều dài liên kết C-X trên, nhận thấy có trái ngược, nguyên tử halogen có kích thước lớn có độ âm điện nhỏ ngược lại Kết dẫn đến moment lưỡng cực gia tăng theo thứ tự sau: Moment lưỡng cực phân tử tổng vector moment lưỡng cực liên kết riêng rẽ Các giá trị moment lưỡng cực phân tử không dễ dự đoán chúng phụ thuộc vào góc liên kết số yếu tố khác thay đổi theo phân tử Giá trị moment lưỡng cực hợp chất halogen methane cho bảng sau -7- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Tính chất hóa học alkyl halide định liên kết C-X phân cực Đặc trưng phản ứng alkyl halide phản ứng tách Vì alkyl halide có chứa nguyên tử carbon electrophilic (có lực với điện tử), chúng cho phản ứng với tác nhân giàu điện tử base Lewis (nucleophile) base Brønsted-Löwry - Alkyl halide tham gia phản ứng với tác nhân nucleophile: - Alkyl halide tham gia phản ứng tách với tác nhân base Brønsted-Löwry: -8- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu PHẢN ỨNG SN2 (Bimolecular Nucleophile Substitution) 2.1 Cơ chế hóa học lập thể 2.1.1 Lịch sử khám phá phản ứng nucleophile Việc tìm phản ứng nucleophile alkyl halide thực từ năm 1896 nhà hóa học người Đức Paul Walden Walden nhận thấy đối phân tinh khiết (+) (-)-acid malic chuyển đổi qua lại cho ngang qua chuỗi phản ứng đơn giản Khi Walden xử lý (-)-acid malic với PCl5, ông thu (+)-acid chlorosuccinic, hợp chất đem xử lý với Ag2O ẩm, cho (+)-acid malic Tương tự, phản ứng (+)-acid malic với PCl5, cho (-)-acid chlorosuccinic, chất tạo thành (-)-acid malic đem xử lý với Ag2O ẩm Chu trình Walden diễn với biến đổi qua lại hai đối phân acid malic mô tả bên Tại thời điểm này, kết Walden gây ngạc nhiên Nhà hóa học Emil Fischer gọi khám phá Walden “kết đáng ý tính hoạt động quang học kể từ kết Pasteur” Vì (-)-acid malic chuyển thành (+)-acid malic, số phản ứng chu trình phải có thay đổi hay nghịch chuyển cấu hình trung tâm bất đối xứng Nhưng phản ứng xảy nào? (chú ý dấu độ quay cực cấu hình tuyệt đối trung tâm bất đối xứng mối quan hệ với Không thể dựa vào dấu hiệu độ quay cực cấu hình tuyệt đối có thay đổi trình phản ứng) -9- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Ngày nay, xem chuyển đổi thực chu trình Walden phản ứng nucleophile bước bao gồm nucleophile (ion chloride Cl-, hay ion hydroxide OH-) nucleophile khác Tiếp tục công việc Walden, sau có nhiều nghiên cứu kĩ khoảng thời gian năm 1920-1930 để làm sáng tỏ chế phản ứng nucleophile tìm hiểu xem làm cách mà nghịch chuyển cấu hình lại xảy Trong số nghiên cứu, có nghiên cứu chuyển đổi qua lại lẫn hai đối phân 1-phenyl-2-propanol Các chuỗi phản ứng có bao gồm nucleophile alkyl p-toluensulfonate (gọi tosylate) nhanh alkyl halide: -10- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu 4.1.4 Hydrogen hóa alkyne Phụ thuộc vào điều kiện xúc tác dùng, hay hai đương lượng phân tử gam cộng vào liên kết ba C-C Khi xúc tác platinum dùng, alkyne phản ứng với hai đương lượng phân tử gam H2 để tạo thành alkan Tuy nhiên, hydrogen hóa alkyne để tạo alkene thực qua việc dùng vài xúc tác đặc biệt tác nhân khác Thêm nữa, phương pháp đặc biệt cho phép điều chế alkene (E)- (Z)- từ alkyne hai nhóm a/ Sự cộng syn: tổng hợp cis-alkene Xúc tác dị thể cho phép hydrogen hóa alkyne thành alkene dùng hợp chất nickel boride, gọi xúc tác P-2 Xúc tác P-2 điều chế từ khử nickel acetate với natri borohydride: Hydrogen hóa alkyne với xúc tác P-2 cho phản ứng cộng syn Alkene tạo thành có cấu hình (Z) Một loại xúc tác đặc biệt khác dùng để điều chế cis-alkene từ alkyne hai nhóm Kim loại palladium phủ vào CaCO3 dùng sau xử lý với chì acetate quinoline, gọi xúc tác Lindlar -272- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu b/ Sự cộng anti: tổng hợp trans-alkene Phản ứng cộng anti hydrogen vào liên kết ba alkyne xảy xử lý với lithium hay kim loại natrium ammonia hay ethylamine nhiệt độ thấp Phản ứng gọi phản ứng khử hòa tan kim loại, xảy dung dịch tạo (E)- hay trans-alkene Cơ chế qua gốc tự -273- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu 4.2 Phản ứng oxi hóa alkene 4.2.1 Sự tạo thành syn-1,2-dihydroxyl 4.2.1.1 Phản ứng với osmium tetroxide Osmium tetroxide (OsO4) phản ứng với alkene tiến trình hai giai đoạn để tạo thành vic-diol tương ứng Giai đoạn đầu, đưa đến ester osmic vòng cô lập được.Giai đoạn sau thủy phân với H2S NaHCO3: Cơ chế phản ứng tóm tắt sau: phản ứng ban đầu liên kết  với OsO4 đưa đến cộng phối hợp ba cặp điện tử dời lúc đưa đến ester vòng chứa Os(VI) Tiến trình nhìn nhận công electrophilic vào alkene: hai điện tử liên kết  “nhảy” vào kim loại, khử Os(VIII) thành Os(VI) Vì lý lập thể, sản phẩm hình thành theo cách đưa hai nguyên tử oxygen vào bên mặt liên kết đôi-syn Vì cắt đứt liên kết C-O thủy phân, cấu hình hai carbon liên kết đôi không thay đổi Như vậy, phản ứng cộng syn -274- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu OsO4 đắt tiền, dễ bay có độc tính cao Vì lý này, phương pháp cải tiến cho phép OsO4 dùng để xúc tác với kết hợp với chất đồng oxi hóa Một lượng % mol nhỏ OsO4 đưa vào hỗn hợp phản ứng để thực giai đoạn dihydroxyl hóa, lượng tỉ lượng chất đồng oxi hóa oxi hóa lại OsO4 dùng chu trình, cho phép oxi hóa alkene tiếp tục chuyển thành diol NMethylmorpholine N-oxide (NMO) chất đồng oxi hóa dùng nhiều với xúc tác OsO4 Phương pháp khám phá tập đoàn Upjohn tổng hợp prostaglandin Ngoài NMO, dùng H2O2 -275- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Xét phản ứng (Z)-2-butene với OsO4 pyridine, sau xử lý với NaHCO3/H2O cho diol độ hoạt động quang học phân giải, (E)-2-butene với phản ứng tương tự, cho diol tách riêng, có độ hoạt động quang học 4.2.1.2 Phản ứng với kalium permanganate Alkene phản ứng với KMnO4 loãng, lạnh (môi trường trung tính hay kiềm) tạo thành sản phẩm dihydroxyl hóa với hóa học lập thể syn Mặc dù glycol thu có hiệu suất cao dùng OsO4 mắc tiền độc, KMnO4 khắc phục nhược điểm Màu tím KMnO4 bị chuyển thành màu nâu có kết tủa MnO2 trình phản ứng, xem thuốc thử Baeyer Cơ chế phản ứng tóm tắt sau: - Giai đoạn đầu tạo ester vòng trung gian tương tự OsO4: -276- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu - Giai đoạn sau: thủy phân ester manganate dung dịch kiềm (pH > 8): 4.2.2 Sự tạo thành anti-1,2-dihydroxyl 4.2.2.1 Phản ứng Prevost: I2/CH3COOAg Alkene bị oxi hóa thành diol theo phương pháp Prevost, có phản ứng alkene với iodine acetate bạc Ban đầu có tạo thành trans-1,2-diacetate, sau thủy phân cho trans1,2-diol Cơ chế phản ứng mô tả sau: -277- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu 4.2.2.2 Điều chế oxacyclopropane (epoxide) Nhóm –OH acid peroxycarboxylic, RCOOOH (RCO3H) có chứa nguyên tử oxygen electrophilic Các hợp chất phản ứng với alkene cách thêm oxygen vào liên kết đôi để tạo thành oxacyclopropane Sản phẩm khác phản ứng acid carboxylic Phản ứng thực nhiệt độ phòng dung môi trơ CHCl3, CH2Cl2, C6H6 Acid peroxycarboxylic phổ biến thường dùng phòng thí nghiệm quy mô lớn công nghiệp acid m-chloroperoxybenzoic (MCPBA) Tuy nhiên, dễ nổ va chạm, người ta thay magnesium monoperoxyphtalate (MMPP) Sự chuyển oxygen có hóa học lập thể syn, hóa học lập thể alkene ban đầu lưu giữ sản phẩm, phản ứng có tính đặc thù lập thể Ví dụ, trans-2butene tạo thành trans-2,3-dimethyloxacyclopropane, cis-2-butene tạo thành cis-2,3dimethyloxacyclopropane Cơ chế tạo thành oxacyclopropane mô tả sau: nguyên tử oxygen có tính electrophilic acid peroxycarboxylic cộng vào liên kết  lúc với proton acid chuyển đến nhóm carbonyl nó, làm giải phóng phân tử acid carboxylic Như vậy, có hai liên kết C-O sản phẩm oxacyclopropane hình thành -278- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Trong trường hợp có nhiều liên kết đôi, phản ứng xảy ưu tiên liên kết đôi có nhiều nhóm alkyl Thủy phân oxacyclopropane đưa đến sản phẩm anti-dihydroxyl: xử lý oxacyclopropane với nước có diện xúc tác acid hay base đưa đến mở vòng tạo vic-diol tương ứng Nucleophile (nước, alcohol hay hydroxide) công vào phía đối diện mở vòng (tại tâm carbon xảy cắt đứt liên kết C-O), đưa đến sản phẩm anti-dihydroxyl alkene -279- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Cơ chế mở vòng epoxide xúc tác acid: Cơ chế mở vòng epoxide xúc tác base: Nếu epoxide không đối xứng, mở vòng xúc tác base, công ion alkoxide xảy nguyên tử carbon mang nhóm (cơ chế SN2) -280- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Sự mở vòng xúc tác acid epoxide không đối xứng, nucleophile công trước hết nguyên tử carbon mang nhiều nhóm (cơ chế SN1) Xét ví dụ: cho biết sản phẩm tạo thành phản ứng mở vòng epoxide cis- trans-2-butene acid HA/H2O -281- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Tốc độ epoxide hóa vài alkene acid acetic 26 oC: 4.2.3 Phản ứng phân cắt ozone Sự ozone giải bao gồm sục khí ozone vào dung dịch lạnh (-78 oC) alkene CH2Cl2, theo sau xử lý dung dịch với dimethyl sulfite (hay Zn acid acetic) Phản ứng dùng xác định vị trí liên kết đôi alkene cách xem xét cấu trúc sản phẩm -282- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Cơ chế phản ứng cộng ozone vào alkene bắt đầu hình thành hợp chất bền ban đầu gọi ozonide (đôi gọi molozonide) Tiến trình xảy tự nhiên mạnh mẽ Sau có phân tách ozonide ban đầu thành phân mảnh, sau có tái kết hợp phân mảnh tạo thành ozonide Các ozonide thường bền, trọng lượng phân tử thấp nổ mãnh liệt 4.3 Phản ứng cộng carbene vào liên kết đôi 4.3.1 Giới thiệu Có nhóm hợp chất carbon có hai liên kết Các hợp chất trung hòa carbon có hai liên kết gọi carbene Hầu hết carbine hợp chất bền Ngay vừa tạo thành, chúng có khuynh hướng phản ứng với hợp chất khác Carbene đơn giản methylene (:CH2), methylene điều chế từ phân tích diazomethane (CH2N2), khí màu vàng độc vá dễ nổ -283- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Cấu trúc diazomethane thực tế tạp chủng cộng hưởng ba cấu trúc sau: 4.3.2 Cơ chế phản ứng Methylene phản ứng với alkene cách cộng vào liên kết đôi để tạo cyclopropane: Phản ứng tạo thành dihalocarbene: - Dihalocarbene thường dùng để điều chế dẫn xuất cyclopropane từ alkene Dichlorocarbene điều chế phản ứng tách HCl từ chloroform (xảy phản ứng tách ) - Phản ứng cộng carbene vào liên kết đôi có tính đặc thù lập thể: có lưu giữ cấu hình ban đầu liên kết đôi, nhóm R alkene trans chúng có mối liên quan trans sản phẩm tương tự cho cis -284- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Phản ứng Simmons-Smith: phương pháp tiện lợi để tổng hợp cyclopropane phát triển H E Simmons R D Smith thuộc công ty DuPont Trong tổng hợp này, diiodomethane bột kẽm (thường hoạt hóa đồng), khuấy trộn với alkene Diiodomethane kẽm phản ứng để tạo tiểu phân tương tự carbene ICH2ZnI, gọi tác nhân Simmons-Smith hay carbenoid Phản ứng tạo thành dẫn xuất cyclopropane có tính đặc thù lập thể -285- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu TÀI LIỆU THAM KHẢO 15 T.W Graham Solomons Organic Chemistry, 6th Edition, New York: John Wiley & Sons, (2011) 16 John E McMurry Fundamentals of Organic Chemistry, 7th Edition, Brooks/Cole Publishing Co., (2010) 17 Francis A.Carey Organic Chemistry, 7th Edition, The McGraw-Hill Companies, Inc., (2008) 18 K Pether C.Vollhardt, Neil E Schore Organic Chemistry: Structure and Function, 5th Edition, New York: Bleyer, Brennan, (2007) 19 William H.Brown, Christopher S Foote, Brent L Iverson, Eric V Anslyn Organic Chemistry, 5th Edition, Brooks/Cole Publishing Co., (2011) 20 P.S Kalsi Stereochemistry Conformation And Mechanism, New Age International (P) Limited, 6th, (2006) -286- ... chế SN2 cơ chế ô-dù” (umbrella mechanism) -16- Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Xét giản đồ lượng phản ứng SN2: - Nếu phản ứng có thay đổi lượng tự âm, nói lượng tiến trình xảy phản ứng. .. Phan Đức Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu PHẢN ỨNG SN2 (Bimolecular Nucleophile Substitution) 2.1 Cơ chế hóa học lập thể 2.1.1 Lịch sử khám phá phản ứng nucleophile Việc tìm phản ứng nucleophile... Toàn Cơ chế phản ứng hóa hữu Bởi phản ứng có diện tác nhân nucleophile giàu điện tử, gọi phản ứng nucleophile Tổng quát, phản ứng nucleophile biểu diễn theo phương trình: Trong loại phản ứng này,