Tổng quan về lao trẻ em nguyên phát

Tổng quan về lao trẻ em nguyên phát bao gồm dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, diễn tiến bệnh, triệu chứng lâm sàng, chẩn đoán lao trẻ em, điều trị và phòng ngừa. Tài liệu thích hợp cho sinh viên và học viên cao học y khoa làm tài liệu tham khảo

MỤC LỤC Trang Danh mục chữ viết tắt DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt LTE : Lao Trẻ Em Tiếng Anh AAP : American Academy of Pediatrics ADA : Adenosine Deaminase APRG : Australasian Paediatric Respiratory Group ART : Antiretroviral therapy ASID : Australasian Society for Infectious Diseases ATS : American Thoracic Society BACTER : BACTER medium BCG : Bacille Calmette-Guerin CDC : Center for Control Disease and Prevention CFP-10 : Culture filtrate protein 10 E : Ethambutol ESAT-6 : Early secreted antigenic target FQN : Fluoroquinolone H : Isoniazid IFN-γ : Interferon-γ IGRA : In Vitro Interferon-γ Release Assays IUATLD : International Union Against Tuberculosis and Lung Disease MGIT : Mycobacteria Growth Indicator Tube NAA : In-House Nucleic Acid Amplification NICE : National Institute for Health and Care Excellence PCR : Polymerase Chain Reaction PPD : Purified protein derivative QFT-G : Quantiferon TB-gold QFT-GIT : QuantiFERON-TB Gold In-Tube QST : QuantiFERON-TB R : Rifampycin RD1 : Region of deletion RPT : Rifabutin SEPTICHEK : SEPTICHEK medium TST : Tuberculin Skin Test WHO : World Health Organization Z : Pyrazinamide Dịch tễ học bệnh lao trẻ em 1.1 Gánh nặng bệnh tật lao trẻ em Việc xác định số mắc lao trẻ em (LTE) toàn giới nhiều hạn chế Vào năm 1990, có khoảng 7.500.000 ca lao toàn cầu có 650.000 ca LTE (Dolin PJ et al., 1994) Vào năm 2002, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ước tính có khoảng 8.800.000 ca lao toàn giới tỷ lệ ca LTE có soi dương tính Châu Âu 0/100.000 dân , Châu Phi 6/100.000 dân, Nam Phi 43/100.000 dân Zambia 45/100.000 dân (World Health Organization, 2004) Đến năm 2007, ước tính có khoảng triệu ca LTE toàn giới, với 75% số ca lao 22 quốc gia có gánh nặng bệnh tật cao (World Health Organization, 2009).Việc ước tính số ca mắc LTE dựa vào số ca soi dương tính dẫn đến việc ước lượng thấp số mắc thực tế hầu hết ca LTE (95% số trẻ < 12 tuổi) có soi âm tính số lượng vi khuẩn lao tồn đàm trẻ em thấp (Nelson LJ & Wells CD, 2004) Một số khó khăn khác gặp phải ước lượng số mắc lao định nghĩa ca bệnh chưa thống nhất, thiếu nguyên tắc chung chẩn đoán xác định, thiếu quan tâm LTE so với lao người lớn (vì LTE có khả gây nhiễm thấp so với người lớn) (Nelson LJ & Wells CD, 2004) Về khả gây tử vong, lao 10 nguyên nhân gây tử vong trẻ em với số ước tính toàn cầu 130.000 ca tử vong năm (World Health Organization, 2009) Tử vong LTE liên quan mật thiết đến tình trạng kinh tế xã hội, tình trạng suy dinh dưỡng, suy giảm miễn dịch Lao nguyên nhân gây tử vong phổ biến đứng hàng thứ ba trẻ em nhiễm HIV với triệu chứng lâm sàng viêm phổi cấp tính nặng 1.2 Phân bố lao trẻ em theo khu vực địa lý Tại nước phát triển LTE chiếm từ 2-7% tổng số ca lao nước phát triển 15-40% (Nelson LJ & Wells CD, 2004) Sự khác biệt nước phát triển thường có cấu trúc dân số già so với nước phát triển Tỷ lệ ca mắc LTE giai đoạn trước chủ yếu tập trung Châu Phi, quốc gia thuộc Liên Xô cũ, số quốc gia Châu Âu (Thụy Điển, Anh, Wales,, Áo, Đan Mạch), Trung Đông (Israel), Nam Mỹ (Brazil) Lý giải thích cho gia tăng số LTE nước Châu Âu, Nam Mỹ tượng di dân gia đình sống quốc gia có tỷ lệ lao cao, tình trạng kinh tế yếu kém, tỷ lệ nhiễm HIV cao sở hạ tầng y tế sang quốc gia Riêng Châu Phi số mắc LTE tăng nhanh tỷ lệ nhiễm HIV mắc lao người trưởng thành ngày cao đồng thời độ tuổi mắc lao ngày trẻ hóa (Nelson LJ & Wells CD, 2004) Những năm gần đây, xu hướng thay đổi, số mắc lao cao khu vực Châu Phi đồng thời Đông Nam Á trở thành khu vực có số ca mắc LTE ngày tăng (World Health Organization, 2009) Lý giải thay đổi xu hướng xuất phát từ thực tế nước phát triển, hầu hết trẻ mắc lao phát thông qua hệ thống theo dõi thường điều trị với tiên lượng bệnh tốt Ngược lại nước có thu nhập thấp trung bình (chủ yếu tập trung nước Châu Phi Đông Nam Á) trẻ mắc lao thường kèm với nghèo đói, sống chật chội suy dinh dưỡng với tỷ lệ tử vong cao tỷ lệ thành công điều trị thấp so với trẻ mắc lao nước phát triển Hình Xu hướng mắc lao trẻ em có độ tuổi từ 0-14 khu vực phân bố WHO (Nguồn: WHO reports 2001–2009) 1.3 Các yếu tố nguy lao trẻ em Các nghiên cứu giới phát nhiều yếu tố nguy dẫn đến nhiễm lao thể tiềm ẩn trẻ em Một số yếu tố bao gồm tiếp xúc gần với ca lao, sinh sống quốc gia có số mắc lao cao, có thành viên gia đình nhiễm thể lao tiềm ẩn, tiếp xúc với người trưởng thành có nguy cao (người trưởng thành nhiễm HIV/AIDS, người vô gia cư, tù nhân, người trưởng thành sử dụng chất kích thích) tuổi > 11 (Lộc Thị Qúy & Nguyễn Ngọc Lan, 1997; Saiman L et al., 2001) Nghiên cứu Trần Thị Lan Khanh cho thấy tỷ lệ bệnh nhi có tiếp xúc với nguồn lây 37,3% có đến 80% nguồn lây từ người thân gia đình, đa số từ cha mẹ (Trần Thị Lan Khanh & Phan Hữu Nguyệt Diễm, 2009) Trẻ nhiễm lao thể tiềm ẩn có nguy tương đối cao tiến triển thành thể lao hoạt tính nguy tùy thuộc vào độ tuổi Nếu không điều trị thể lao tiềm ẩn, trẻ sơ sinh < tuổi có nguy chuyển thành thể lao hoạt tính 43%, trẻ từ 1-5 tuổi 24% trẻ 11-15 tuổi 15% (Starke JR et al., 1992) Nếu trẻ bị nhiễm lao > tuổi thường tiến triển thành bệnh vòng 12 tháng đầu sau nhiễm lao (Marais BJ et al., 2004) Tại Việt Nam nghiên cứu Trần Thị Lan Khanh năm 2009 cho thấy nhóm tuổi từ 11-15 có tỷ lệ mắc lao phổi lên đến 46,3% (Trần Thị Lan Khanh & Phan Hữu Nguyệt Diễm, 2009), khảo sát Nguyễn Thị Thu Ba 50,79% (Nguyễn Thị Thu Ba, 2002) Nghiên cứu Trần Văn Sáng cộng cho thấy lứa tuổi 11-14 chiếm đến 2/3 tổng số ca LTE (Trần Văn Sáng, 2002) Các yếu tố làm tăng nguy tiến triển từ nhiễm lao thành bệnh bao gồm điều trị thuốc ức chế miễn dịch, nhiễm HIV, yếu tố di truyền, suy dinh dưỡng, tình trạng bệnh tật (suy gan thận, đái tháo đường ung thư), độc lực vi khuẩn, mức độ nhiễm ban đầu, nhiễm lao vòng năm trước, tuổi ≤ 4, nhiễm bệnh virus tái tái lại nhiều lần (sởi) (Centers for Disease Control and Prevention, 2000; Starke JR, et al., 1992) Nghiên cứu Trần Thị Lan Khanh phát có 23,9% trường hợp bệnh nhi nhiễm HIV bị lao phổimàng phổi Nhóm tuổi bị nhiễm HIV nghiên cứu 10 tuổi 100% chủ yếu từ cha mẹ lây sang (Trần Thị Lan Khanh & Phan Hữu Nguyệt Diễm, 2009) Cơ chế sinh bệnh học lao trẻ em Cơ chế sinh bệnh học LTE tương tự người trưởng thành, nhiên diễn tiến thường thầm lặng biểu lâm sàng LTE có khác biệt so với người trưởng thành Giống người trưởng thành, > 98% trẻ em bị nhiễm trực khuẩn lao M tuberculosis hít phải giọt tiết người trưởng thành nhiễm lao hắt hơi, ho ca hát (Ngô Ngọc Am, 2002; Starke JR, 2001) Ngoài đường lây nhiễm qua không khí, trẻ nhiễm lao qua đường tiêu hóa, da, màng nhầy kết mạc mắt Số lượng xác trực khuẩn lao cần thiết để gây nhiễm cho trẻ em chưa nghiên cứu nhiên có nhiều khả Khi trình nhiễm khuẩn theo đường không khí xảy ra, trực khuẩn vào phổi nhân lên phế nang tiểu phế quản Tại xảy phản ứng viêm nhiễm tạo thành vùng nhỏ gọi củ lao nguyên phát (củ lao Ghon) Một số trực khuẩn lao bị đại thực bào tiêu hóa không chết đại thực bào vận chuyển đến hạch lympho vùng phát tán vào máu Củ lao nguyên phát, hạch lympho vùng hệ bạch huyết lân cận tạo thành phức hợp gọi phức hợp lao nguyên phát (Nguyễn Việt Cồ, 2002) Phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào trẻ kích hoạt có hình thành phức hợp lao nguyên phát, nhiên phản ứng thường xảy từ 2-12 tuần (đa số trường hợp 3-8 tuần) sau trẻ nhiễm lao, gọi phản ứng mẫn chậm (Nguyễn Xuân Nghiêm, 2002) Trong giai đoạn này, củ lao nguyên phát tạo thành nang lao, trình viêm tăng mạnh xung quanh nang lao tạo thành dạng u hạt lao thấy rõ phim X-quang phổi Trong hầu hết trường hợp, phần nhu mô phổi phức hợp nguyên phát lành hoàn toàn thông qua trình hoại tử bã đậu hóa, xơ hóa có vôi hóa Các nang lao hạch lympho xơ hóa trình chữa lành không xảy hoàn toàn nhu mô phổi Kết cục trình chữa lành thành phần phức hợp lao nguyên phát trực khuẩn lao bị tiêu diệt hoàn toàn sống sót vào trạng thái tiềm ẩn tồn phổi gọi thể lao tiềm ẩn trẻ em Vi khuẩn tiềm ẩn thể có khả tái hoạt động gây bệnh nhiều tháng nhiều năm sau (Phạm Long Trung, 1999) Một kết cục khác trình chữa lành thành phần phức hợp lao nguyên phát không chữa lành mà lại tiếp tục tiến triển thành bệnh Đây gọi thể lao nguyên phát xảy phổ biến trẻ em Lao nguyên phát hình thành ba chế 1) củ lao nguyên phát thay chữa lành lại tiếp tục phát triển, 2) Các hạch lypho tăng kích thước gây bệnh 3) phát tán vi khuẩn qua hệ bạch huyết máu Nguy mắc lao nguyên phát tăng cao trẻ nhỏ (< tuổi) trẻ bị suy giảm miễn dịch Trong trường hợp lao nguyên phát xuất phát từ hạch lympho phức hợp lao nguyên phát, hạch lympho bị nhiễm không chữa lành mà lại tăng kích thước phản ứng viêm nhiễm thể Những hạch lympho bắt đầu xâm lấn đến khu vực phế quản Phế quản bị tắc nghẽn phần (đôi tắc nghẽn xảy hoàn toàn phế quản dẫn đến tượng xẹp phần phổi) áp lực chèn ép hạch lympho từ bên dẫn đến tượng tăng thâm nhiễm khu vực ngoại biên phổi Các u lao lúc bị bã đậu hóa gắn vào thành phế quản, vỡ đổ chất bã đậu vào phế quản gây lao nội phế quản dây rò Quá trình đổ chất bã đậu vào phế quản gây tràn vi khuẩn vào nhu mô phổi gây thêm chèn ép phổi xẹp phổi Kết cục trình tổn thương phần phổi Trong trường hợp hạch cận nhánh rẽ phế quản bị tổn thương việc hạch lympho tăng kích thước dẫn đến xâm lấn cấu trúc kế cận chẳng hạn màng tim thực quản, gây viêm màng tim rò khí-thực quản (Trần Văn Sáng, 2002) Trong trường hợp lao nguyên phát xuất phát từ củ lao nguyên phát nhu mô phổi, củ lao nguyên phát tăng kích thước, bã đậu hóa, hóa lỏng vỡ đổ vi khuẩn vào phế quản gây phát tán vi khuẩn Hiện tượng gọi lao nguyên phát phổi tiến triển Song song với trình hình thành nên tổn thương nhu mô phổi hạch lympho, trực khuẩn lao từ phức hợp lao nguyên phát phát tán vào máu hệ bạch huyết để đến phận khác thể, tạo thành thể lao phổi (xảy 9-23% trường hợp lao trẻ em) Cơ quan trực khuẩn thường đến cư trú hạch ngoại vi (chiếm đến 44-67% trường hợp lao phổi), màng phổi (chiếm khoảng 6% trường hợp lao phổi), màng não (chiếm khoảng 9-13% trường hợp lao phổi), xương khớp (chiếm khoảng 4-5,9% trường hợp lao phổi) số quan khác gan, lách, phúc mạc (Nguyễn Thị Thu Ba, 2007) Trường hợp phát tán vi khuẩn lao với số lượng lớn dẫn đến thể lao phát tán nhiều quan gọi lao kê (chiếm 1-5% trường hợp lao trẻ em) Diễn tiến bệnh lao trẻ em LTE có diễn tiến bệnh chia thành nhiều giai đoạn tương ứng với giai đoạn chế sinh bệnh học từ nhiễm khuẩn, tiềm ẩn gây bệnh Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ (AAP) phân diễn tiến bệnh LTE thành giai đoạn: − Giai đoạn 1: xảy từ 3-8 tuần sau sơ nhiễm lao Trong giai đoạn bệnh nhân có dấu hiệu dễ nhận gồm sốt, hồng ban nút, phản ứng xét nghiệm da tuberculin (TST) dương tính, phức hợp nguyên phát thấy rõ phim X-quang ngực − Giai đoạn 2: xảy từ 1-3 tháng sau giai đoạn Trong giai đoạn trực khuẩn lao di chuyển đến quan khác thể qua đường máu gây lao màng não lao kê trẻ nhỏ − Giai đoạn 3: xảy từ 3-7 tháng sau sơ nhiễm lao Đây giai đoạn có tràn dịch màng phổi trẻ > tuổi bệnh phế quản trẻ < tuổi − Giai đoạn 4: xảy từ 1-3 năm sau giai đoạn Trong giai đoạn lao xương khớp trẻ < tuổi xảy 10 − Giai đoạn 5: xảy > năm sau giai đoạn trình vôi hóa hoàn tất Khi đến giai đoạn trẻ mắc thể lao người lớn Triệu chứng lâm sàng lao trẻ em Triệu chứng lâm sàng LTE thay đổi tùy vào vị trí nhiễm lao, số lượng vi khuẩn, tuổi bệnh nhân, miễn dịch thể LTE thường có biểu không đặc hiệu thường kín đáo, việc chẩn đoán thường dễ lầm Bảng trình bày triệu chứng lâm sàng LTE phân theo giai đoạn diễn tiến bệnh Bảng Triệu chứng lâm sàng phân theo giai đoạn diễn tiến bệnh lao trẻ em Diễn tiến lao trẻ em Triệu chứng Giai đoạn nhiễm lao tiềm ẩn Không có triệu chứng lâm sàng cụ thể Giai đoạn lao nguyên phát phổi Vô triệu chứng có triệu chứng phổ biến ho, sốt, thở khò khè, giảm vị giác, mệt mỏi Sụt cân đổ mồ hôi đêm phổ biến so với người trưởng thành Giai đoạn lao nguyên phát phổi Sụt cân tăng cân, biếng ăn, mệt mỏi, tiến triển Giai đoạn lao sốt nhiệt độ thấp ho đợt Lao kê Sốt, ho, sụt cân, biếng ăn suy nhược nhiều tuần liền Lao màng phổi Sốt, mệt mỏi, thở đứt quãng đau ngực Lao màng não Sốt nhiệt độ cao, ói, ngủ lịm, nhức đầu co giật (xảy phổi phổ biến trẻ < tuổi) 23 Hình 10 Xẹp phổi theo vùng thùy phải với tăng thâm nhiễm thùy phải thùy phải bé gái tháng tuổi (chụp trước sau) (Nguồn: Feja K, & Saiman L (2005) Tuberculosis in Children Clin Chest Med, 26 295 – 312) Hình 11 Chụp CT scan cho thấy đông đặc phần thùy phải kèm giãn phế quản lan tỏa bị tắc nghẽn phía sau trẻ trai 13 tuổi (Nguồn: Feja K, & Saiman L (2005) Tuberculosis in Children Clin Chest Med, 26 295 – 312) Hình 12 Chụp CT scan thấy thể hang thùy hai bên phổi thâm nhiễm bé gái 14 tuổi (Nguồn: Feja K, & Saiman L (2005) Tuberculosis in Children Clin Chest Med, 26 295 – 312) 5.4.7 Phản ứng chuỗi Polymerase (PCR) Hiện nay, xét nghiệm PCR sử dụng ngày nhiều việc chẩn đoán lao người trưởng thành Xét nghiệm PCR phát ADN trực khuẩn lao nhiều mẫu bệnh phẩm khác đàm, dịch hút dày, dịch màng phổi, dịch tủy não, 24 máu nước tiểu Ở người trưởng thành xét nghiệm PCR cho độ nhạy > 90% việc phát lao phổi Ở trẻ em số nghiên cứu chứng tỏ xét nghiệm PCR có độ nhạy cao cấy phân lập vi khuẩn Một nghiên cứu so sánh giá trị xét nghiệm PCR cấy phân lập vi khuẩn cho thấy PCR có độ nhạy 90,4%, giá trị tiên đoán dương 89%, độ đặc hiệu 94% giá trị tiên đoán âm 95% (Montenegro SH et al., 2003) Một nghiên cứu khác bệnh nhân lao phổi trẻ em cho thấy khoảng độ nhạy PCR từ 4-80% độ đặc hiệu 80100% (Lodha R & Kabra SK, 2004) Xét nghiệm PCR giúp phát tốt trường hợp lao phổi lao phổi trẻ em có soi âm tính Tuy nhiên, xét nghiệm PCR có số điểm hạn chế Các xét nghiệm thường đắt tiền, đòi hỏi trang thiết bị đại, cần phải lấy nhiều mẫu để đủ số lượng thao tác thực phải vô cẩn thận để tránh lây nhiễm chéo mẫu bệnh phẩm Chính hạn chế làm cho kỹ thuật PCR khó triển khai nhiều quốc gia phát triển 5.4.8 Xét nghiệm khuếch đại Acid Nucleic (NAA) Việc diễn giải kết xét nghiệm đối tượng trẻ em nghi ngờ lao chưa rõ ràng thiếu tham chiếu chuẩn độ đặc hiệu độ nhạy Nếu so với cấy phân lập vi khuẩn độ nhạy NAA chẩn đoán lao trẻ em thường thấp (4083%) Tuy nhiên, số nghiên cứu cho thấy NAA phát mắc lao nhóm trẻ có triệu chứng lâm sàng lại cấy âm tính Như thấy xét nghiệm hứa hẹn mang lại hiệu tốt chẩn đoán LTE tương lai 5.4.9 Xét nghiệm Adenosine Deaminase Trong trường hợp lao nguyên phát phổi tiến triển trẻ em, kết soi cấy thường khó phát trực khuẩn lao Khi phương pháp xét nghiệm không liên quan đến vi sinh công cụ chẩn đoán Các nghiên cứu người trưởng thành cho thấy có tăng adenosine deaminase (ADA) hai thể lao màng phổi viêm màng não lao Kết gợi ý sử dụng xét nghiệm tìm ADA huyết để chẩn đoán LTE Một nghiên cứu áp dụng xét nghiệm tìm ADA trẻ em cho thấy xét nghiệm ADA có độ nhạy cao (100%) độ đặc hiệu 90,7% chẩn đoán thể lao phổi trẻ 25 em (Eamranond P & Jaramillo E, 2001) Xét nghiệm hứa hẹn sử dụng tương lai nghiên cứu cho thấy có khác biệt đáng kể nồng độ ADA trẻ mắc bệnh lao trẻ nhiễm lao Trong trường hợp lao phổi, xét nghiệm tìm ADA có ích độ nhạy độ đặc hiệu thấp so với phương pháp PCR Một nghiên cứu cho thấy chẩn đoán thể lao màng phổi độ nhạy xét nghiệm ADA 92% độ đặc hiệu 90% (Liang QL et al., 2008) 5.4.10 Xét nghiệm huyết học Một nghiên cứu tiến hành vào năm 1991, sử dụng xét nghiệm huyết học để phát kháng thể huyết 132 trẻ mắc lao phổi cho thấy độ nhạy xét nghiệm 62% độ đặc hiệu 98% (Hussey G et al., 1991) Một nghiên cứu khác sử dụng xét nghiệm huyết học tìm kháng thể IgA, IgM, IgG trẻ mắc lao cho kết có tượng tăng đáp ứng kháng thể trẻ tiếp xúc với ca lao so với nhóm trẻ không mắc trực khuẩn lao với độ nhạy lên đến 95% (Khan EA & Starke JR, 1995) Mặc dù xét nghiệm huyết học cho kết nhanh không cần mẫu bệnh phẩm vị trí mắc bệnh, loại xét nghiệm sử dụng chẩn đoán LTE Lý xét nghiệm có độ đặc hiệu cao độ nhạy lại thấp chịu ảnh hưởng số yếu tố tuổi, tiền sử phơi nhiễm với chủng mycobacteria khác, tiền sử tiêm ngừa vaccine BCG, loại kháng nguyên sử dụng, tiêu chuẩn chẩn đoán lao thể lao bệnh nhân mắc phải 5.4.11 Xét nghiệm phóng thích Interferon-γ (IGRA) Để tăng tốc độ mức độ xác chẩn đoán LTE, nhiều nghiên cứu tập trung vào xét nghiệm dựa miễn dịch không sử dụng đàm làm mẫu bệnh phẩm mà dựa vào mẫu máu Nguyên tắc xét nghiệm phóng thích IFN-γ dựa vào tế bào T bệnh nhân nhiễm trực khuẩn lao phóng thích IFN-γ tế bào gặp trở lại kháng nguyên đặc hiệu vi khuẩn lao Xét nghiệm IGRA áp dụng chẩn đoán lao với mục đích thay xét nghiệm TST chẩn đoán thể lao tiềm ẩn Các phiên xét nghiệm IGRA gần sử dụng kháng nguyên ESAT-6 CFP-10 kháng nguyên đặc hiệu (chỉ có trực khuẩn lao) mã hóa vùng gen RD1 hệ gen trực khuẩn lao đặc hiệu cho trực khuẩn lao so với kháng nguyên trước (PPD) 26 Hiện có số kit xét nghiệm IGRA bán thị trường QST, QFT-G, QFT-GIT T-SPOT Các kit nghiên cứu có độ nhạy cao so với xét nghiệm TST Một nghiên cứu so sánh độ nhạy QFT-G xét nghiệm TST cho thấy hai cho hiệu tương tự kể trẻ suy dinh dưỡng (Dogra S et al., 2007) Một nghiên cứu khác so sánh hai kit xét nghiệm QFT-G, T-SPOT với xét nghiệm TST cho thấy độ đặc hiệu QFT-G 100% T-SPOT 98%, hai cao so với độ đặc hiệu TST (Detjen AK et al., 2007) Ưu điểm hai kit xét nghiệm khả phân biệt trường hợp có TST dương tính chủng mycobacteria không gây lao, làm giảm việc chẩn đoán lầm đồng thời gợi hướng điều trị tốt cho bệnh nhân Mặc dù có giá trị tốt xét nghiệm IGRA chưa sử dụng phổ biến chẩn đoán LTE nguyên nhân: 1) chưa có nhiều nghiên cứu áp dụng phương pháp xét nghiệm chẩn đoán LTE; 2) Độ nhạy chẩn đoán trẻ nhỏ tuổi giảm xuống Ở trẻ < tuổi IFN-γ phóng thích để đáp ứng lại kháng nguyên mồi kit thường hẳn so với trẻ từ 4-15 tuổi; 3) Khó thu thập mẫu máu từ trẻ nhỏ 5.4.12 Hệ thống GeneXpert MTB/RIF Hệ thống GeneXpert phát triển dựa tảng kết hợp tách phóng đại ADN trực khuẩn lao GeneXpert không dùng để phát trực khuẩn lao mà dùng để xác định bệnh nhân có mắc thể lao kháng rifampycin hay không Hệ thống vừa thao tác đơn giản vừa cho kết nhanh độ đặc hiệu cao hẳn so với phương pháp cấy vi khuẩn Một nghiên cứu tiến hành vào năm 2011 báo cáo việc áp dụng hệ thống 452 bệnh nhi nhập viện Nam Phi có HIV nghi ngờ mắc lao Xét nghiệm làm tăng gấp đôi khả phát ca bệnh so với soi trực tiếp (76% so với 38%), phát tất ca soi dương tính 61% ca soi âm tính, độ đặc hiệu 98,8% Độ nhạy ca lao soi âm tính 33,3% 61,1% làm xét nghiệm hai lần Tác giả nghiên cứu gợi ý xét nghiệm tương lai thay xét nghiệm vi sinh học cho độ nhạy cao hẳn (Nicol MP et al., 2011) 27 Điều trị lao trẻ em 6.1 Điều trị lao phổi trẻ em Phác đồ điều trị khuyến cáo lao phổi trẻ em 02 tháng điều trị công sử dụng loại thuốc Isoniazid (H), Rifampicin (R), Ethambutol (E) Pyrazinamide (Z) lần/ngày tháng điều trị trì sử dụng H R lần/ngày (Trương Hữu Khanh, 2005) Trong trường hợp lao phổi nguyên phát chưa tiến triển, trẻ mắc lao có nguy kháng thuốc trẻ sống khu vực có tỷ lệ nhiễm HIV thấp E không cần uống giai đoạn công E gây viêm thần kinh hậu nhãn cầu khó theo dõi trẻ em Ngoài phác đồ trên, số tổ chức y tế giới khuyến cáo sử dụng phác đồ với liều gián đoạn (chỉ uống lần/tuần) AAP Hiệp Hội Lồng Ngực Hoa Kỳ (ATS) với CDC, Nhóm Hô Hấp Nhi Khoa Úc (APRG) Hiệp Hội Bệnh Truyền Nhiễm Úc (ASID) khuyến cáo sử dụng phác đồ liều ngày liều lần/tuần hai giai đoạn công trì Viện Hoàng Gia Chăm Sóc Y Tế (NICE) loại trừ việc sử dụng phác đồ liều lần/tuần điều trị lao hoạt tính đề nghị sử dụng phác đồ liều lần/tuần cho bệnh nhân điều trị chương trình DOT WHO, Liên Minh Quốc Tế Phòng Chống Lao Bệnh Phổi (IUATLD) Hiệp Hội Lồng Ngực (CTS) khuyến cáo hạn chế sử dụng phác đồ liều lần/tuần cho trẻ không nhiễm HIV sống vùng có chương trình DOT hoạt động tốt, cho phép sử dụng phác đồ liều gián đoạn giai đoạn trì Liều thuốc cho phác đồ điều trị LTE trước suy từ liều dùng phác đồ điều trị lao người trưởng thành Tuy nhiên nhiều nghiên cứu động dược học cho thấy liều dùng người trưởng thành áp dụng cho trẻ em Ở trẻ em, H bị phân hủy nhanh cần liều H tính cân nặng (mg/kg) cao người trưởng thành đạt nồng đồ huyết có tác dụng Đối với R, liều chuẩn người trưởng thành 812 mg/kg sử dụng trẻ em làm nồng độ R huyết giảm xuống Đối với Z, liều 30 mg/kg ngày ghi nhận giúp đạt nồng độ Z huyết có tác dụng 28 trẻ em Đối với E, liều 20 mg/kg dùng ngày liều 30 mg/kg dùng lần/tuần kiểm chứng an toàn cho trẻ lứa tuổi Dựa chứng nghiên cứu dược động học trên, năm 2010, WHO công bố liều chuẩn thuốc dùng phác đồ điều trị LTE Vì tỷ lệ trẻ không tuân thủ phác đồ tương đối cao dễ dẫn đến thất bại điều trị nên chương trình DOT WHO phát động khuyến cáo điều trị lao phổi trẻ em nhiều quốc gia đặc biệt nước phát triển Chương trình DOT có nghĩa nhân viên y tế người thân trẻ phải giám sát trực tiếp trẻ uống thuốc Một chương trình khác Tổ chức Y tế phát động chiến dịch DOT-plus, việc điều trị dựa kết cấy kháng sinh đồ tìm thể lao đa kháng thuốc sử dụng thuốc kháng lao hàng hai cách cẩn trọng Chiến dịch đòi hỏi phải có tham gia cộng đồng hệ thống báo cáo ghi nhận ca bệnh tốt 6.2 Điều trị thể lao phổi trẻ em Hầu hết thể lao phổi trẻ em điều trị với phác đồ điều trị lao phổi (2 HRZE/4 HR) ngoại trừ lao xương khớp lao màng não Đối với dạng lao nặng này, phác đồ khuyến cáo tháng điều trị công sử dụng H, R, Z E ngày/lần, sau 10 tháng điều trị trì H R ngày/lần Một phác đồ khác CDC khuyến cáo tháng điều trị công với H, R, Z Streptomycin hai lần/tuần, sau 7-10 tháng H R hai lần/tuần Có thể sử dụng capreomycin kanamycin thay cho streptomycin bệnh nhân mắc lao sống khu vực có tỷ lệ kháng streptomycin cao 6.3 Điều trị trường hợp lao đồng nhiễm HIV trẻ em Hiện chưa có phác đồ tối ưu dành cho trẻ nhiễm lao đồng nhiễm HIV Theo hướng dẫn CDC, để điều trị lao bệnh nhân đồng nhiễm HIV cách hiệu cần phải áp dụng chiến lược DOT cần phải có tham vấn chuyên gia 29 Phác đồ sử dụng rifabutin thay cho rifampin điều trị lao đồng nhiễm HIV Phác đồ sử dụng trường hợp: 1) phác đồ điều trị ART cho trường hợp nhiễm HIV chẩn đoán bệnh nhân mắc lao hoạt tính 2) bệnh nhân mắc lao hoạt tính nhiễm HIV điều trị ARV liên tục Khuyến cáo đưa dựa thực tế việc sử dụng rifampin với thuốc ức chế protease thuốc ức chế trình chép ngược bị chống định Phác đồ điều trị lao cần bắt đầu thuốc nên tiếp tục tháng H, R Z có E/Streptomycin cần uống tháng đầu tháng sử dụng HR tháng Việc điều trị thể lao phát tán lao kháng thuốc phải sử dụng thuốc 6.4 Điều trị trường hợp lao kháng thuốc trẻ em Việc nghiên cứu lao kháng thuốc trẻ em lao kháng thuốc trẻ em không đưa vào chương trình giám sát lao nhiều quốc gia toàn cầu Việc điều trị lao đa kháng thuốc gặp nhiều khó khăn phải sử dụng phác đồ dài hạn (24 tháng) với thuốc hàng hai có khả gây độc cao đắt so với thuốc hàng thứ Tất hướng dẫn điều trị LTE giới thống phải làm kháng sinh đồ trước điều trị cho trẻ Phác đồ điều trị phải có loại thuốc kháng lao mà vi khuẩn phân lập nhạy Theo hướng dẫn WHO năm 2006, phác đồ điều trị tối ưu lao kháng thuốc phải có thuốc fluoroquinolone, thuốc tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin), thuốc sau: cycloserine, thiomides, paraamino salicylic acid, thuốc hàng thứ khác H R Còn theo CDC, phác đồ điều trị lao khuyến cáo dùng trường hợp lao đa kháng thuốc sử dụng loại thuốc nhạy phải có thuốc tiêm thuốc thuộc nhóm fluoroquinolone tháng công sau 12-18 tháng trì với thuốc dung nạp tốt 30 Bảng 13 Khuyến cáo điều trị lao trẻ em Giai đoạn công Mắc lao (trừ lao màng não lao xương khớp) trẻ tháng HRZ Giai đoạn trì tháng HR không nhiễm HIV có nguy thấp kháng H Mắc lao (trừ lao màng não lao xương khớp) trẻ tháng HRZE tháng HR nhiễm HIV trẻ có nguy cao kháng H Lao màng não lao xương khớp tháng HRZE 10 tháng HR Lao đơn kháng H tháng RZE 4-7 tháng RZE Phác đồ 31 tháng RZE 10 tháng RE tháng RZEFQN 4-7 tháng REFQN Phác đồ tháng HZEFQN 16 tháng HEFQN Phác đồ thay tháng HZE 16 tháng HE Phác đồ thay Lao đơn kháng R Lao đa kháng thuốc Phác đồ điều trị cần dựa vào kháng sinh đồ dựa vào mẫu bệnh phẩm ca nguồn lao Lao thể tiềm ẩn Phác đồ 6-9 tháng H Phác đồ thay tháng HR 12 tuần H + RPT Lao thể tiềm ẩn kháng H 4-6 tháng R Chữ viết tắt: H: Isoniazid, R: Rifampicin, Z: pyrazynamid, E: Ethambutol, FQN: Fluoroquinolone, RPT: Rifabutin (Nguồn: Berti E, Galli L, Venturini E, Martini deM, & Chiappini E (2014) Tuberculosis in childhood: a systematic review of national and international guidelines BMC Infectious Diseases, 14(1), S3(Berti E et al., 2014)) 32 Bảng 14 Liều dùng theo cân nặng thuốc kháng lao hàng thứ (WHO, 2010) Thuốc Liều ngày theo mg/kg Liều 2-3 lần/tuần Khoảng (tối đa) Khoảng (tối đa) Isoniazid (H) 10-15 (300 mg) 20-30 mg/kg (900 mg) Rifampicin (R) 10-20 (600 mg) 10-20 mg/kg (600 mg) Pyrazinamide (Z) 30-40 (2 g) 50 mg/kg (2g) Ethambutol (E) 15-25 (2,5 mg) 50 mg/kg (2,5 g) (Nguồn: Berti E, Galli L, Venturini E, Martini deM, & Chiappini E (2014) Tuberculosis in childhood: a systematic review of national and international guidelines BMC Infectious Diseases, 14(1), S3(Berti E, et al., 2014)) Phòng ngừa Phòng ngừa LTE bao gồm phòng ngừa nhiễm lao tiêm ngừa phòng ngừa lao tiến triển cách sử dụng thuốc Các chiến lược phòng ngừa bao gồm giáo dục bệnh nhân, điều trị thể lao tiềm ẩn tiêm ngừa vaccin WHO khởi động chiến lược Stop TB vào năm 2006 (tiếp theo chiến dịch DOT) thành phần chiến lược 33 mở rộng tăng cường chiến dịch DOT chất lượng cao, xử lý ca lao đồng nhiễm HIV, lao đa kháng thuốc khó khăn khác 7.1 Giáo dục bệnh nhân Giáo dục bệnh nhân việc tuân thủ phác đồ điều trị, tác dụng phụ thuốc chăm sóc theo dõi 7.2 Điều trị thể lao tiềm ẩn Sau tiếp xúc với ca lao hoạt tính, trẻ em có khả mắc lao cao so với người trưởng thành trẻ cần phải tầm soát phơi nhiễm điều trị dự phòng Tất trẻ có tiền sử tiếp xúc lao, có xét nghiệm TST dương tính và/hoặc IGRA dương tính biểu lao hoạt tính cần phải điều trị dự phòng thể lao tiềm ẩn H sử dụng làm thuốc để điều trị thể lao tiềm ẩn trừ trường hợp lao kháng với H, hiệu bảo vệ lên đến 100% tuân thủ phác đồ Các khuyến cáo cho cần điều trị lao tiềm ẩn trẻ vòng tháng Một số hướng dẫn cho sử dụng phối hợp H R tháng CDC gần khuyến cáo sử dụng phác đồ kết hợp Rifaputin H hàng tuần vòng 12 tuần Mặc dù khả dung nạp hiệu phác đồ chưa chứng minh đầy đủ phác đồ sử dụng số trường hợp tuân thủ điều trị thấp nguy mắc lao cao R sử dụng 4-6 tháng khuyến cáo điều trị thể lao tiềm ẩn có kháng H Các thuốc kháng lao hàng hai không khuyến cáo sử dụng điều trị thể lao tiềm ẩn kháng H 7.3 Tiêm ngừa vaccin Vaccin BCG sử dụng rộng rãi để phòng ngừa mắc lao Mục đích việc tiêm ngừa BCG ngăn ngừa bệnh trở nặng gây đe dọa tính mạng chẳng 34 hạn thể lao phát tán lao màng não trẻ em Vaccine BCG không ngăn ngừa nhiễm vi khuẩn lao Mặc dù vaccin BCG đưa vào sử dụng từ năm 1921 có khoảng tỷ liều sử dụng hiệu vaccin phòng ngừa LTE gây tranh cãi Một vài thử nghiệm lâm sàng tiến hành để đánh giá hiệu vaccin kết khác BCG có hiệu bảo vệ lao màng não khoảng 73% (67%–79%), lao kê khoảng 77% (58%–87%) Nhìn chung hiệu bảo vệ BCG ước lượng vào khoảng 50% Thời gian bảo vệ BCG chưa nghiên cứu rõ ràng Một số nghiên cứu cho hiệu bảo vệ BCG vòng 10 năm số nghiên cứu khác kết luận hiệu bảo vệ lên đến 50-60 năm WHO khuyến cáo tiêm vaccin BCG từ sinh Hiện vaccine sử dụng 100 quốc gia Các tác dụng phụ tiêm vaccin bao gồm abcess da sưng phù hạch Các biến chứng gặp chẳng hạn viêm xương sụn xương dài thể lao phát tán cần phải điều trị kháng lao ngoại trừ Z Chống định tiêm vaccin bao gồm trẻ mắc tình trạng ức chế miễn dịch chẳng hạn suy giảm miễn dịch nguyên phát thứ phát sử dụng steroid nhiễm HIV Tại nhiều nơi có nguy lao cao, WHO khuyến cáo không tiêm vaccin BCG cho tất trẻ có nhiễm HIV không triệu chứng TÀI LIỆU THAM KHẢO Berti E, Galli L, Venturini E, Martini deM, & Chiappini E (2014) Tuberculosis in childhood: a systematic review of national and international guidelines BMC Infectious Diseases, 14(1), S3 Centers for Disease Control and Prevention (2000) Core curriculum on tuberculosis (Vol 4th edition) Atlanta GA): Centers for Disease Control and Prevention Detjen AK, Keil T, Roll S, & et al (2007) Interferon-γrelease assays improve the diagnosis of tuberculosis and nontuberculous mycobacterial disease in children in a country with a low incidence of tuberculosis Clinical Infectious Diseases, 45(3), 322–328 Dogra S, Narang P, Mendiratta DK, & et al (2007) Comparison of a whole blood interferon-γassay with tuberculin skin testing for the detection of tuberculosis infection in hospitalized children in rural India Journal of Infection, 54(3), 267–276 Dolin PJ, Raviglione MC, & Kochi A (1994) Global tuberculosis incidence and mortality during 1990 – 2000 Bull World Health Organ, 72, 213 – 220 Eamranond P, & Jaramillo E (2001) Tuberculosis in children: reassessing the need for improved diagnosis in global control strategies International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 5(7), 594–603 Feja K, & Saiman L (2005) Tuberculosis in Children Clin Chest Med, 26 295 – 312 Hussey G, Kibel M, & Dempster W (1991) The serodiagnosis of tuberculosis in children: an evaluation of an ELISA test using IgG antibodies to M tuberculosis, strain H37 RV Annals of Tropical Paediatrics, 11(2), 113–118 Khan EA, & Starke JR (1995) Diagnosis of tuberculosis in children: increased need for better methods Emerging Infectious Diseases, 1(4), 115–123, Liang QL, Shi HZ, Wang S, Qin SM, & Qin XJ (2008) Diagnostic accuracy of adenosine deaminase in tuberculous pleurisy: a meta-analysis Respiratory Medicine,, 102(5), 744–754 Lộc Thị Qúy, & Nguyễn Ngọc Lan (1997) Bệnh lao trẻ em-dịch tễ học chẩn đoán Y Học TP Hồ Chí Minh TP Ho Chi Minh, 2(1), 1-6 Lodha R, & Kabra SK (2004) Newer diagnostic modalities for tuberculosis Indian Journal of Pediatrics, 71(3), 221–227 Marais BJ, Gie RP, & Schaaf HS (2004) The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the prechemotherapy era Int J Tuberc Lung Dis, 8, 392–402 Montenegro SH, Gilman RH, P, S., & et al (2003) Improved detection of Mycobacterium tuberculosis in Peruvian children by use of a heminested IS6110 polymerase chain reaction assay Clinical Infectious Diseases, 36(1), 16–23 Nelson LJ, & Wells CD (2004) Global epidemiology of childhood tuberculosis Int J Tuberc Lung Dis, 8, 636–647 Ngô Ngọc Am (2002) Dịch tễ học bệnh lao Hà Nội: Trường Đại học Y Hà Nội Nguyễn Thị Thu Ba (2002) Các biện pháp chẩn đoán lao Tp Hồ Chí Minh: Nhà xuất Y học Nguyễn Thị Thu Ba (2007) Lao phổi AFB(+) trẻ em Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 11(1), 10-15 Nguyễn Việt Cồ (2002) Bệnh học lao Nhà xuất Y học Hà Nội Nguyễn Xuân Nghiêm (2002) Lao sơ nhiễm Bệnh học lao Nhà xuất Y học Hà Nội Nicol MP, Workman L, & Isaacs W (2011) Accuracy of the Xpert MTB/RIF test for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children admitted to hospital in Cape Town, South Africa: a descriptive study The Lancet Infectious Diseases, 11(11), 819–824 Phạm Long Trung (1999) Bệnh học lao phổi (Vol II) Trường Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh: Nhà xuất Đà Nẵng Saiman L, San Gabriel P, & Schulte J (2001) Risk factors for latent tuberculosis infection among children in New York City Pediatrics, 107(5), 999 – 1003 Starke JR (2001) Transmission of Mycobacterium tuberculosis to and from children and adolescents Semin Pediatr Infect Dis, 12, 115-123 Starke JR, Jacobs RF, & Jereb J (1992) Resurgence of tuberculosis in children J Pediatr 120(6), 839 – 855 Trần Thị Lan Khanh, & Phan Hữu Nguyệt Diễm (2009) Đặc điểm lao phổi-màng phổi trẻ em bệnh viện Nhi Đồng I bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Y Học TP Hồ Chí Minh 13 (1 ), 69 - 73 Trần Văn Sáng (2002) Bệnh lao trẻ em Hà Nội: Nhà xuất Y học Hà Nội Trương Hữu Khanh (2005) Lao trẻ em Phác đồ điều trị Nhi khoa World Health Organization (2004) Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing WHO report 2004 Geneva (Switzerland): World Health Organization World Health Organization (2009) Global tuberculosis control,—epidemiology, strategy, financing WHO Report 2009 Retrieved 13 March http://www.who.int/tb/publications/global_report/2009/en/index.html 2014, from ... cáo điều trị lao trẻ em Giai đoạn công Mắc lao (trừ lao màng não lao xương khớp) trẻ tháng HRZ Giai đoạn trì tháng HR không nhiễm HIV có nguy thấp kháng H Mắc lao (trừ lao màng não lao xương khớp)... gợi ý lao phổi 5.3 Chẩn đoán lao phổi trẻ em Đối với thể lao phổi trẻ em chẩn đoán phương pháp bảng đây: Bảng Các phương pháp chẩn đoán thể lao phổi trẻ em Vị trí Lao hạch lympho ngoại biên Lao. .. đoán lao trẻ em 5.1 Chẩn đoán lao phổi trẻ không bị nhiễm HIV Chẩn đoán lao phổi trẻ không bị nhiễm HIV tuân theo sơ đồ đây: Hình Sơ đồ chẩn đoán lao phổi trẻ không bị nhiễm HIV Nghi ngờ lao có