Tài liệu tổng quan về bệnh xơ nang phổi gồm các phần cơ chế sinh bệnh học, triệu chứng, chẩn đoán, điều trị. Tài liệu viết dễ hiểu, có trích dẫn tài liệu tham khảo đầy đủ. Làm tài liệu tham khảo cho nghiên cứu khoa học của sinh viên, học viên cao học, bác sỹ chuyên khoa 1,2 ngành y dược.
MỤC LỤC Trang Đặt vấn đề Bệnh xơ nang (BXN) bệnh di truyền liên quan đến tuyến tiết bao gồm tuyến tiết chất nhờn mồ hôi Nguyên nhân gây bệnh đột biến gen vận hành trao đổi chất qua màng bệnh xơ nang (CFTR), làm giảm chức protein CFTR gen tổng hợp gây hậu tăng chất nhờn, chất nhờn dính đổ mồ hôi mặn Tỷ lệ mắc BXN vào khoảng 1/4000 trẻ sơ sinh Bệnh xảy nam nữ, tất chủng tộc sắc tộc, phổ biến người da trắng gốc Bắc Âu, người châu Mỹ La Tinh thổ dân châu Mỹ Bệnh không phổ biến người Mỹ gốc Phi (1/17.000 trẻ) hay người Mỹ gốc Latin (1/11.500 trẻ), người châu Á tỉ lệ mắc bệnh Trên giới có khoảng 60.000 trẻ em người trưởng thành chẩn đoán mắc BXN, nửa người Bắc Mỹ Bệnh tác động lên nhiều quan khác hệ tiêu hóa, tuyến mồ hôi, đường hô hấp dưới, hệ sinh dục, bệnh xơ nang phổi (XNP) tiến triển nguyên nhân gây tử vong bệnh nhân[25] Như nói bệnh XNP biểu tiến triển BXN Cơ chế sinh bệnh học xơ nang phổi Để hiểu chế sinh bệnh học XNP, cần hiểu rõ chế sinh bệnh học BXN BXN xảy người nhận gen CFTR chứa allen đột biến cha mẹ[28] Gen chịu trách nhiệm tổng hợp protein CFTR, kênh anion vận hành c-AMP bề mặt tế bào biểu mô chuyên biệt số quan tuyến mồ hôi, tuyến tụy, ống tiêu hóa, ống sinh dục, biểu mô đường hô hấp tuyến tiết chất nhờn[8] Chức kênh CFTR vận chuyển ion Cl -, qua lại màng tế bào Như vậy, đột biến allen gen CFTR dẫn đến suy giảm chức vận chuyển chất qua lại bề mặt tế bào protein CFTR mặt số lượng chất lượng Mức độ suy giảm chức protein CFTR quy định độ nặng hệ khác BXN bệnh nhân Biểu sinh lý bệnh BXN phát trình mang thai bà mẹ Thông qua xét nghiệm tầm soát thai kì, bào thai mắc BXN có biểu tăng nồng độ trypsinogen hoạt hóa miễn dịch máu, rò rỉ enzyme tiêu hóa vào vòng tuần hoàn[11] Khi sinh ra, tình trạng suy giảm chức CFTR ảnh hưởng đến tuyến mồ hôi thể qua việc trẻ sơ sinh khả kiểm soát lượng muối thoát qua mồ hôi, khiến cho mồ hôi trở nên mặn chứa nhiều muối Dựa biểu lâm sàng sử dụng xét nghiệm mồ hôi để chẩn đoán trẻ mắc BXN (nếu trẻ sơ sinh có nồng độ Cl - mồ hôi vượt 60 mEq/L trẻ nghi ngờ mắc BXN)[11] Bệnh ảnh hưởng đến đường tiêu hóa trẻ có tình trạng tắc phân su giảm tiết nước đường tiêu hóa (có khoảng 10 – 15% trẻ bị tình trạng này)[8] Ngoài hầu hết trẻ sơ sinh nam có tượng thiếu ống dẫn tinh rõ rệt gây vô sinh trẻ lớn lên Tác động bệnh lên quan ngày tăng dần theo thời gian kể từ sau trẻ sinh Có 90% trẻ sơ sinh mắc BXN suy giảm chức tiết hormon tuyến tụy phải gánh chịu tình trạng suy chức tụy suốt đời[8] Bệnh nhân mắc BXN có nguy mắc bệnh đái tháo đường tuổi lớn (25% số bệnh nhân độ tuổi từ 25 trở lên mắc bệnh đái tháo đường)[6] Các biến chứng đường tiêu hóa tiếp tục tăng lên theo tuổi Nhiều bệnh nhân có dấu hiệu giảm hấp thu mỡ vitamin hòa tan mỡ, tiêu phân mỡ, chậm tăng trưởng, tăng nguy bị sỏi mật bệnh gan mật Phổi, quan bị tác động nhiều gây tử vong nhiều trẻ nhỏ mắc BXN, lại không bị ảnh hưởng trẻ sinh Lý giải điều sinh phổi chưa hoàn thiện biến chứng bệnh giảm chức CFTR biểu trẻ lớn dần Cơ chế sinh bệnh học XNP tóm tắt hình đây: Đột biến CFTR Suy giảm ASL Nhiễm trùng Thay đổi đáp ứng viêm nhiễm Viêm nhiễm Khiếm khuyết thải lông mao – dịch nhầy Tắc nghẽn Hình 2.1 Cơ chế sinh bệnh học xơ nang phổi (Nguồn: VanDevanter DR, Konstan MW: Outcome measures for clinical trials assessing treatment of cystic fibrosis lung disease.Clinical Investigation2012; 2(2):163-175[32]) Việc giảm hoạt động CFTR dẫn đến suy giảm thể tích dịch bề mặt phổi (ASL) làm tăng chất nhầy dày dính lấp đầy đường hô hấp nhỏ phổi bệnh nhân gây tắc nghẽn đường hô hấp nhỏ[2] Các vi khuẩn hội xâm nhập vào đường hô hấp (lúc khả thải) tăng sinh phát tán gây tượng nhiễm trùng chỗ[13] Các vi khuẩn phổ biến gây tình trạng nhiễm khuẩn đường hô hấp bao gồm Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa chủng phức hợp Burkholderia cepacia Chủng S aureus kháng Methicillin (MRSA) phân lập số quốc gia giới Ngoài phát số chủng vi khuẩn khác Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans Klebsiella spp đường hô hấp bệnh nhân BXN Tần suất diện chủng vi khuẩn thay đổi tùy theo độ tuổi bệnh nhân Bảng 2.2 Các chủng vi khuẩn cách ly từ dịch tiết đường hô hấp bệnh nhân bệnh xơ nang thuộc lứa tuổi[6] Chủng vi khuẩn Staphylococcus aureus MRSA Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa đa kháng thuốc Haemophilus influenzae Stenotrophomonas maltophilia Chủng phức hợp Burkholderia cepacia (B cenocepacia, B multivorans, khác) Alcaligenes xylosoxidans Phần trăm cấy dương tính (%) 67 26 51 10 17 14 Sơ đồ 2.3 Tần suất chủng vi khuẩn phân lập dịch tiết hô hấp bệnh nhân BXN phân theo nhóm tuổi (Nguồn: Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry (2010 ) "2010 Annual Data Report." Bethesda, MD2011[6].) Qua sơ đồ thấy S aureus H Influenza hai chủng phổ biến bệnh nhi mắc BXN độ tuổi lớn lại dễ nhiễm chủng P Aeruginosa MRSA Một điểm lưu ý bệnh nhân phân lập P Aeruginosa dạng nhầy gợi ý bệnh nhân mắc BXN Ở trẻ nhỏ, số trường hợp phân lập chủng vi khuẩn Mycobacteria không gây lao (M avium M abscessus) số loại vi nấm Aspergillus Khi có tượng nhiễm trùng xảy ra, theo chế bình thường có đáp ứng viêm bạch cầu trung tính phụ trách huy động đến vị trí nhiễm khuẩn gây tượng viêm vị trí Tuy nhiên BXN, đáp ứng miễn dịch thông qua trung gian tế bào bị biến đổi đột biến gen CFTR dẫn đến bạch cầu trung tính khả kiểm soát vi khuẩn, chúng huy động số lượng lớn đến mô nhiễm khuẩn phổi Các bạch cầu trung tính phóng thích elastase, vượt số lượng men antiprotease phổi góp phần gây phá hủy đường hô hấp Đường hô hấp trở nên mềm dễ gãy sụm có luồng khí mạnh qua hậu gây tắc nghẽn thông khí[7] Bên cạnh đó, lượng lớn DNA protein mạng lưới cytosol phóng thích bạch cầu trung tính hạt làm tăng độ nhầy dính dịch nhầy đường hô hấp[7] Nếu tình trạng viêm tiếp tục xảy thời gian dài gây xơ nang phổi dẫn đến kết cục cuối giãn phế quản đảo ngược suy hô hấp tiến triển gây tử vong bệnh nhân Triệu chứng dấu hiệu lâm sàng bệnh xơ nang phổi Các triệu chứng phổi BXN thường khởi phát giai đoạn đầu đời, số trường hợp nhẹ dấu hiệu bệnh XNP xuất trễ vào độ tuổi từ 10 – 20 tuổi[25] Bệnh XNP triệu chứng biểu khoảng 40% ca bệnh trẻ em mắc BXN Bệnh nhân mắc XNP thường khởi phát với ho tái tái lại nhiều lần sau trở thành ho dai dẳng Ở trẻ sơ sinh biểu ho dạng đợt viêm phế quản đợt dai dẳng với biểu thở dốc khò khè Biểu ho tiến triển đến mức ho diễn ngày, ho có đàm thường diễn bộc phát Việc ho đàm trẻ nhỏ thường phát trẻ có xu hướng nuốt đàm vào bên Ở trẻ nhỏ mắc BXN, người ta nhận thấy nguy mắc hội chứng ngừng thở ngủ tắc nghẽn (OSA) cao so với trẻ đồng trang lứa Một nghiên cứu cho thấy có gần 70% trẻ mắc BXN có hội chứng OSA từ nhẹ đến vừa so với nhóm chứng tuổi Hội chứng diễn nghiêm trọng trẻ < tuổi[31] Cơ chế mối liên quan hai bệnh chưa rõ, nhiên trình viêm tắc nghẽn đường hầu họng cho đóng vai trò quan trọng chế Bệnh nhân mắc XNP thường tăng đáp ứng đường hô hấp Có khoảng 50% số bệnh nhân có thở khò khè, 43% bệnh nhi có thở khò khè đáp ứng với thuốc giãn phế quản Nhiều bệnh nhân tăng đáp ứng phế quản trưởng thành, việc thường liên quan thuận với độ nặng bệnh phổi Mặc dù việc nhiễm nấm Aspergillus gặp bệnh nhân nhiễm phải loại vi nấm mắc thêm bệnh viêm phế quản phổi dị ứng với Aspergillus Bệnh nhân có kịch phát gây khó thở dội cần phải theo dõi cẩn thận để điều trị khẩn cấp Khi bệnh tiến triển, bệnh nhân có dấu hiệu tăng đường kính trước sau lồng ngực khám thực thể, nhiều bệnh nhân lớn tuổi phát lồng ngực có dạng thùng phuy Các dấu hiệu giai đoạn cuối quan sát nhu mô phổi bị sung huyết trầm trọng, với dịch tiết chứa mủ tràn đầy bên xung quanh đường hô hấp bị giãn Biểu mô đường hô hấp có dấu hiệu tăng sản, thường xuyên xuất vùng dị sản tế bào vẩy viêm loét Trong đường hô hấp lúc chứa đầy dịch nhầy tế bào gây viêm Bệnh nhân mắc số biến chứng khác tràn khí màng phổi ho máu với lượng lớn Hình 3.4 Mẫu bệnh phẩm phổi bệnh nhân bệnh xơ nang phổi cho thấy dấu hiệu dịch tiết chứa mủ tràn đầy đường hô hấp bị giãn (Nguồn: Courtesy of Claire Langston, MD) Hình 3.5 Chụp cận cảnh đường hô hấp bệnh xơ nang phổi với đường hô hấp chứa đầy dịch nhầy, tế bào viêm với tăng sản tuyến nhầy đường hô hấp (Nguồn: Courtesy of Claire Langston, MD) Chẩn đoán xơ nang phổi 4.1 Chụp X – quang phổi Ở bệnh nhân có bệnh XNP thể nhẹ, chụp X – quang phổi cho kết bình thường nhiều năm Tuy nhiên hầu hết bệnh nhân chụp X – quang phổi phát dấu hiệu nhẹ mười năm đầu đời Biến đổi phổi thấy rõ ràng tăng thâm nhiễm, ban đầu dấu đảo ngược điều trị đợt kịch phát nhiễm trùng cấp tính Tuy nhiên bệnh tiến triển, tình trạng thâm nhiễm kéo dài với đặc điểm đường mạch máu phế quản xuất rõ nét phim X – quang Vì lý chưa biết, bất thường phổi lúc đầu thường xảy thùy bệnh tiến triển bắt gặp thùy Theo thời gian, đường mạch máu phế quản tiến triển thành dạng giãn phế quản hình thành xơ nang Có thể phát phim X – quang đường thẳng chạy song với dấu hiệu cho thấy thành phế nang dày lên, thấy bóng mờ hình tròn phế quản bị giãn dạng túi giao điểm đường Hình 4.6 Phế quản bị giãn mở dày lên, thể thông qua đường thẳng chạy song song giống đường ray xe lửa, bóng mờ hình tròn giao điểm (hình mũi tên) (Nguồn: Courtesy of: Drs Khoulood Fakhoury and Adaobi Kanu) Sự thâm nhiễm tăng dần lên dẫn đến hoành bị chèn ép thành phẳng bệnh tiến triển, tạo khoảng trống sau phổi gây tượng gù lưng vào giai đoạn cuối bệnh Các nang xơ có thành dầy (thường tập trung thùy phổi) lan rộng bề mặt phổi tượng tràn khí màng phổi quan sát với tần suất tăng cao người già 10 Hình 4.7 X – quang ngực người trưởng thành giai đoạn bệnh XNP tiến triển Cơ hoành bị đè phẳng, bóng tim nhỏ lại tăng thâm nhiễm lan tỏa khắp phổi Bệnh nhân gặp đợt tràn khí màng phổi, biến chứng phổ biến bệnh XNP tiến triển (Nguồn: Courtesy of Julie P Katkin, MD) Hình 4.8 X – quang ngực cho thấy phế quản bị giãn nở lớn, phế quản giãn nở thùy bị lèn chặt dịch nhầy, khu vực rốn phổi bị co rút lại sẹo, bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi kèm theo giãn động mạch chủ phổi hai bên (Nguồn: Courtesy of Paul Stark, MD) 4.2 Chụp cắt lớp vi tính (CT scan) Chụp CT có ích việc xác định mức độ giãn phế quản số bệnh nhân Điều quan trọng bệnh nhân có ổ bệnh khu trú tiến triển phẫu thuật Việc tầm soát CT giúp theo dõi diện và/hoặc tiến triển bệnh trường hợp nhiễm chủng vi khuẩn Mycobacteria không điển hình 18 Thuốc DNase I dạng hít (dornase alfa) thuốc chứa men endonuclease DNase I làm giảm độ nhầy dính mủ đàm bệnh nhân mắc bệnh XNP cách cắt đứt liên kết phân tử DNA biến chất (các phân tử bạch cầu trung tính thoái biến phóng thích) Các nghiên cứu nhận thấy hít dornase alfa ngày đảo ngược tình trạng tắc nghẽn phổi cải thiện tình trạng thông khí, giảm số lượng đàm viêm chỗ giảm nguy kịch phát phổi, cải thiện chức hô hấp phổi, giảm tỷ lệ chức phổi cải thiện khả sống sót bệnh nhân[20] Quỹ BXN khuyến cáo sử dụng dornase alfa dài ngày cho tất trẻ em mắc BXN tuổi, triệu chứng kết đo chức phổi Một số hướng dẫn tổ chức khác khuyến cáo sử dụng Dnase I dạng hít cho tất bệnh nhân có ho ngày bệnh nhân có FEV1 giảm ngưỡng bình thường Một loại thuốc khác dùng để tăng thải đường hô hấp saline ưu trương Saline ưu trương dạng hít làm loãng dịch nhầy cô đặc đường hô hấp bệnh nhân Các nhà khoa học cho đặc tính hút nước dung dịch hút nước đường hô hấp để tái tạo lớp dịch bề mặt đường hô hấp bị suy giảm BXN[9] Hít saline ưu trương hai lần ngày chứng minh cải thiện tình trạng hít thở thất thường bệnh nhân XNP, làm giảm lượng đàm viêm gây ra, giảm nguy kịch phát phổi, cải thiện tương đối chức phổi Nồng độ liều lượng saline ưu trương gây tranh cãi chưa thống Nhiều nghiên cứu cho thấy liều lượng saline hít vào trẻ em < tuổi mối liên quan liều lượng đáp ứng làm giảm kịch phát phổi Mặc dù có hiệu tăng thải dịch nhầy saline có khả dung nạp gây ho co thắt phế quản, phải sử dụng nhiều lần làm tăng gánh nặng điều trị cho bệnh nhân Tác dụng saline ưu trương dạng khí dung thường xảy sớm tác dụng nhanh chóng thuốc hấp thu nhanh Chính điều làm hiệu điều trị lâu dài saline giảm xuống đáng kể Để khắc phục nhược điểm saline loại thuốc khác gần nghiên cứu đưa vào sử dụng mannitol dạng bột khô hít Mannitol dạng bột khô hít có chế tác dụng tương tự saline lại có thời gian tác dụng kéo dài saline Mannitol chứng minh cải thiện thải lông nhầy 19 đường hô hấp 45 phút sử dụng, cải thiện chức phổi làm giảm tỷ lệ kịch phát phổi Thuốc FDA xem xét phê duyệt để tung thị trường Tuy nhiên giống saline, số bệnh nhân không dung nạp mannitol có tác dụng phụ thuốc ho, co thắt phế quản sử dụng thuốc 5.6 Sử dụng thuốc kháng sinh Trong BXN bệnh nhân thường mắc nhiều vi khuẩn lúc cư trú đường hô hấp bệnh nhân Do việc lựa chọn kháng sinh sử dụng trường hợp khó khăn Việc sử dụng thuốc kháng sinh điều trị đợt kịch phát điều trị nhiễm trùng mạn tính bệnh nhân hoàn toàn khác 5.6.1 Điều trị đợt kịch phát bệnh nhân XNP Trong việc điều trị đợt kịch phát, số khuyến cáo sau cần xem xét lựa chọn kháng sinh điều trị cho bệnh nhân: • Bước điều trị đợt kích phát đối tượng bệnh nhân XNP phải cấy đàm kháng sinh đồ để xác định xác tác nhân gây bệnh • Sử dụng thuốc kháng sinh với phổ kháng khuẩn tối thiểu phải kháng chủng P aeruginosa dạng nhầy S aureus Nếu sử dụng kháng sinh có phổ bao quát • chủng P aeruginosa không nhầy Cần điều trị triệt để Achromobacter xylosoxidans phát cấy đàm dương tính với chủng có chứng khoa học cho chủng góp phần vào tượng viêm nhiễm làm giảm nhanh chóng FEV1 bệnh nhân tương tự nhiễm P aeruginosa • Nếu cấy đàm phân lập Aspergillus spp không cần điều trị chúng không gây đợt kịch phát phổi • Nếu cấy đàm kháng sinh đồ phát vi khuẩn đa kháng thuốc cần phối hợp nhiều • nhiều kháng sinh lúc dựa kinh nghiệm để điều trị bệnh nhân Nên tránh sử dụng hai loại thuốc beta lactam lúc để điều trị đợt kịch phát có tác dụng phụ dự đoán hai thuốc gây tình trạng đối nghịch 20 Sau bảng tóm tắt phác đồ điều trị cụ thể đối tác nhân gây bệnh đợt kịch phát bệnh nhân XNP Bảng 5.12 Phác đồ dùng để điều trị nhiễm khuẩn đợt kịch phát bệnh XNP Vi khuẩn Kháng sinh Cefazolin S aureus nhạy với methicillin (MSSA) Vancomycin P aeruginosa Liều người lớn Ghi 100 mg/kg/ngày 1,5 g/6 giờ, chia thành Tối đa g/ngày g/8 liều Hoặc Nafcillin S aureus kháng methicillin (MRSA) Liều trẻ em 100 to 200 mg/kg/ngày chia g/4-6 thành liều 45 - 60 60 mg/kg/ngày mg/kg/ngày chia thành chia thành liều liều Tối đa 12 g/ngày Tối đa 1,25 g/liều ban đầu Liều số lần dùng phải điều chỉnh dựa nồng độ thuốc huyết trì mức 15-20 mcg/mL Hoặc Trẻ 14 ngày suy chức thành liều 12 thận Trẻ ≥12 t: sử dụng liều người lớn Sử dụng thuốc sau 350 - 450 Piperacillinmg/kg/ngày thành 4,5 g/6 Tối đa 16 g/ngày tazobactam liều Ticarcillin400 mg/kg/ngày 3,1 g/4-6 Tối đa 18 g/ngày clavulanate thành liều 150 - 200 Ceftazidime mg/kg/ngày thành g/6 - Tối đa g/ngày liều 150 mg/kg/ngày Cefepime g/8 Tối đa g/ngày thành liều 60 - 100 Imipenemmg/kg/ngày thành 0,5 - g/6 Tối đa g/ngày cilastatin liều 120 mg/kg/ngày Meropenem g/8 Tối đa g/ngày thành liều Kết hợp với Ciprofloxacin ĐU: 40 ĐU: 750 mg/12 Liều tối đa 21 mg/kg/ngày thành liều TTM: 30 TTM: 400 mg/kg/ngày thành mg/8-12 liều ĐU: g/ngày đ/v trẻ em; 1,5 g/ngày đ/v người lớn TTM: 1,2 g/ngày Có thể sử dụng aminoglycoside colistin gây độc, CHỈ sử dụng bệnh nhân nhạy với pseudomonas Hoặc Tobramycin 10 mg/kg/24 10 mg/kg/24 Hoặc Amikacin Hoặc Colistin (colistimethate sodium) 30 - 35 mg/kg/24 30 - 35 mg/kg/24 2,5 - mg/kg/ngày 2,5 - thành liều mg/kg/ngày thành liều Tối đa 300 mg/ngày S aureus (nhạy Sử dụng phác đồ giống cho P aeruginosa, NGOẠI TRỪ không sử dụng với methicillin), ceftazidime có hiệu điều trị S aureus P aeruginosa Sử dụng phác đồ giống cho P aeruginosa Kết hợp thuốc sau (tổng cộng thuốc kháng sinh) Tối đa 1,25 g/liều ban đầu 45 - 60 60 mg/kg/ngày Liều số lần dùng phải điều chỉnh Vancomycin mg/kg/ngày thành liều dựa nồng độ thuốc huyết S aureus (kháng thành liều trì mức 15-20 mcg/mL methicillin), P Hoặc aeruginosa Trẻ 14 ngày suy chức liều TTM ĐU thận Trẻ ≥12 t: sử dụng liều người lớn 5.6.2 Điều trị nhiễm trùng phổi mạn tính Một chủng P Aeruginosa B Cepacia tồn đường hô hấp bệnh nhân từ vài tháng trở lên việc loại trừ vi khuẩn khỏi đường hô hấp điều thực Mặc dù tiêu diệt hoàn toàn chủng vi khuẩn này, kháng sinh thường sử dụng thuốc ức chế nhiễm trùng mạn tính để làm giảm số lượng vi khuẩn làm giảm tác động chúng Trong thực tế điều trị BXN, hầu hết bác sĩ sử dụng kháng sinh đường uống dài ngày cho bệnh nhân XNP nhiễm trùng mạn tính, cấy kháng sinh đồ cho thấy tác nhân gây nhiễm trùng nhạy với kháng sinh sử dụng Việc sử dụng kháng 22 sinh thường dẫn đến nguy tỷ lệ kháng thuốc tăng lên Vì số quốc gia Mỹ Anh, việc sử dụng kháng sinh đường uống dài ngày bệnh nhân không khuyến cáo Để hạn chế tình trạng kháng thuốc điều trị kháng sinh, nhiều nhà khoa học đề xuất sử dụng phương pháp điều trị cách khoảng (sử dụng thời gian sau ngừng sử dụng) Tuy nhiên có liệu lâm sàng ghi nhận hiệu phương pháp Một nghiên cứu ciprofloxacin dùng 10 ngày tháng vòng năm làm tăng FEV1, cải thiện số lần nhập viện kịch phát Hầu hết thuốc kháng P aeruginosa hiệu sử dụng đường uống Do đó, thuốc bào chế dạng khí dung dùng đường hít Một số thuốc kháng sinh dạng hít sử dụng phổ biến điều trị XNP liệt kê đây: • Tobramycin dạng hít: Sử dụng tobramycin dạng hít điều trị P aeuginosa chứng minh cải thiện chức phổi giảm kịch phát phổi cấp tính Thuốc chất bảo quản hiệu chỉnh với pH = 6,1 Các nghiên cứu cho thấy sử dụng tobramycin vòng 2,5 năm mang lại hiệu lúc đầu, xuất tình trạng kháng thuốc số bệnh nhân • Aztreonam lysine dạng hít: Sau thành công tobramycin, nhà khoa học tìm kiếm thuốc khác hiệu điều trị bệnh XNP Aztreonam, thuốc kháng sinh monobactam dùng kháng pseudomonas dạng tiêm truyền sử dụng dạng hít Tuy nhiên, sử dụng dạng hít, aztreonam gây viêm đường hô hấp nên nhà sản xuất cho hỗn hợp muối lysine vào aztreonam để loại trừ tác dụng phụ Đối với tác dụng aztreonam, số nghiên cứu chứng minh thuốc có khả cải thiện số FEV1, giảm triệu chứng hô hấp đồng thời giảm đáng kể số lượng pseudomonas đàm bệnh nhân • Colistin dạng hít: colistin kháng sinh polypeptid dùng để điều trị dòng đa kháng thuốc Colistin sử dụng đường tiêm tĩnh mạch gây tác dụng phụ lên thần kinh thận Để tránh tác dụng phụ sử dụng colistin dạng hít Các nghiên cứu cho thấy sử dụng colistin với liều lượng 150 mg colistinmethate sodium dạng hít hai lần/ngày tỷ lệ xảy tác dụng phụ nhiễm độc thần kinh suy thận giảm 23 xuống mức thấp Một số bệnh nhân có tiền sử thở khò khè, hen suyễn sử dụng colistin dạng hít gặp tác dụng phụ co thắt phế quản Hiệu colistin điều trị XNP kiểm chứng qua số nghiên cứu cho thấy thuốc bảo tồn tốt chức phổi, cải thiện số FEV1 Tuy nhiên so sánh hiệu với tobramycin colistin lại hiệu Nhìn chung, để điều trị nhiễm P aeruginosa mạn tính XNP, nhiều hướng dẫn quốc tế khuyến cáo sử dụng tobramycin cho trẻ > tuổi Đây thuốc kháng sinh dạng hít lựa chọn hàng đầu hiệu tobramycin kiểm chứng rõ ràng thuốc có độ an toàn cao sử dụng thời gian dài Thuốc đặc biệt có lợi bệnh nhân có XNP từ vừa đến nặng Liều lượng tobramycin thường sử dụng 300 mg/5 cc phun khí dung lần/ngày vòng tháng Đối với bệnh nhân > tuổi nhiễm pseudomonas mạn tính, tobramycin thay aztreonam dạng hít trường hợp sau: • • • Bệnh nhân không dung nạp tobramycin dạng hít Bệnh nhân tiếp tục suy chức phổi sử dụng tobramycin dạng hít Bệnh nhân có khả tuân thủ aztreonam dạng hít cao so với tobramycin aztreonam khuếch tán nhanh chóng tobramycin • Bệnh nhân mang thai sinh chống định với thuốc aminoglycoside Aztreonam dạng hít sử dụng với liều 75 mg lần/ngày vòng tháng, sau lần/tháng tháng Aztreonam sử dụng xen kẽ với tobramycin tháng bệnh nhân sử dụng aztreonam tháng sử dụng tobramycin Phương pháp sử dụng xen kẽ đặc biệt phù hợp với bệnh nhân có tình trạng phổi tổn thương và/hoặc kịch phát phổi xảy nhiều lần sử dụng thuốc kháng sinh loại khác 5.7 Sử dụng thuốc kháng viêm 5.7.1 Các thuốc thuộc nhóm macrolide Các thuốc thuộc nhóm macrolide phát có hiệu bệnh nhân viêm tiểu phế quản, bệnh phổi không gây xơ hóa xảy phổ biến Nhật Bản có biểu 24 giãn phế quản nhiễm pseudomonas mạn tính Các bác sĩ sau sử dụng macrolide điều trị BXN chủ yếu theo kinh nghiệm nhận thấy thuốc có hiệu bệnh nhân Macrolide khuyến cáo sử dụng dài ngày cho bệnh nhân XNP để cải thiện chức phổi giảm kịch phát, cho dù nhà khoa học chưa hoàn toàn rõ chế lâm sàng nhóm thuốc macrolide Mặc dù azithromycin, thuốc thuộc nhóm macrolide thường định làm thuốc kháng sinh chứng khoa học cho thấy có tác dụng quan trọng phòng chống viêm đường hô hấp điều trị với bệnh nhân XNP Azithromycin có khả làm giảm số lượng bạch cầu trung tính vị trí nhiễm khuẩn giảm cytokine tiền viêm dùng để huy động bạch cầu trung tính EM703, dạng khác macrolide tác dụng kháng khuẩn cho thấy đặc tính điều khiển miễn dịch tế bào ngăn ngừa tình trạng xơ hóa phổi thử nghiệm động vật Tuy nhiên câu hỏi đặt lợi ích thuốc macrolide điều trị XNP thiên ức chế viêm hay điều trị kháng khuẩn hai Hiện azithromycin sử dụng cho tất bệnh nhân mắc XNP > tuổi có triệu chứng lâm sàng viêm đường hô hấp ho mạn tính, bệnh nhân có suy giảm FEV1 Liều thường dùng azithromycin lần/tuần, 250 mg bệnh nhân có trọng lượng < 40 kg 500 mg bệnh nhân có trọng lượng > 40 kg Nếu bệnh nhân có tác dụng phụ đường tiêu hóa sử dụng thuốc, sử dụng liều thấp (ví dụ 250 mg lần/tuần người lớn) Việc giảm liều lượng cho hiệu tương tự liều chuẩn Trước sử dụng azithromycin, bệnh nhân cần phải xét nghiệm đàm tìm vi khuẩn mycobacteria không gây lao Đây điều kiện bắt buộc sử dụng azithromycin thuốc thuốc dùng để điều trị M Avium không sử dụng azithromycin phác đồ đơn trị liệu để tránh tình trạng kháng macrolide nhóm vi khuẩn Nếu cấy đàm cho kết dương tính với M avium, phải ngừng điều trị azithromycin Khi phải sử dụng phác đồ đa thuốc kháng sinh để tiêu diệt vi khuẩn thuộc nhóm trước tiếp tục điều trị bệnh XNP 5.7.2 Thuốc corticosteroid 25 Việc sử dụng thuốc corticosteroid toàn thân điều trị XNP nghiên cứu từ năm 1985 kết thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng cho thấy hiệu thuốc bệnh nhi mắc BXN Sau 40 tháng điều trị, nhóm sử dụng mg/kg prednisone có số FEV1 tăng lên phải nhập viện bị XNP so với nhóm sử dụng giả dược Các tác dụng prednisone gây Tuy nhiên nghiên cứu quy mô lớn sau cho thấy hiệu thuốc corticosteroid toàn thân không tốt ban đầu, gây nhiều tác dụng phụ liên quan đến tăng trưởng bệnh nhi sử dụng thuốc Hiện nay, thuốc corticosteroid đường uống khuyến cáo không nên sử dụng ngày bệnh nhi XNP có độ tuổi từ – 18 bệnh hen suyễn viêm phế quản phổi dị ứng aspergillus kèm gây tác dụng phụ Đối với người lớn, chưa có đủ sở liệu để đánh giá tác dụng có hại thuốc corticosteroid bệnh nhân Trong điều trị đợt kịch phát bệnh XNP, glucocorticosteroid sử dụng bệnh nhân có triệu chứng thiên hen suyễn chẳng hạn bệnh nhân có nặng ngực, khạc đàm phim X – quang cho thấy chất nhầy lấp đầy phế quản, bệnh nhân có tiền sử đáp ứng tốt với thuốc giãn phế quản, bệnh nhân có thở khò khè Đối với bệnh nhân này, phác đồ điều trị sử dụng prednisone 0,5 – mg/kg/ngày (tối đa 40 – 60 mg/ngày) thời gian sử dụng tối đa khoảng ngày Việc sử dụng corticosteroid dạng hít làm giảm tác dụng phụ thuốc, nhiên chứng lợi ích lâm sàng việc hít lâu dài corticosteroid mâu thuẫn Hiện chưa có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mô tả lợi ích điều trị corticosteroid dạng hít nghiên cứu bệnh chứng cho thấy ngừng sử dụng corticosteroid dạng hít không làm tăng tỷ lệ kịch phát giảm chức phổi khoảng thời gian tháng từ sau ngừng thuốc[1] Tuy nhiên hai nghiên cứu khác lại cho thấy dùng corticosteroid dạng hít dài ngày làm giảm tỷ lệ suy chức phổi nhiều năm, gợi ý nên sử dụng corticosteroid khoảng thời gian ngắn[23] Hiện hướng dẫn quản lý bệnh hô hấp mạn tính Mỹ khuyến cáo không nên dùng corticosteroid dạng hít cho bệnh nhân không mắc hen suyễn, thực tế 26 thuốc dùng phổ biến, có lẽ thời gian sử dụng ngắn việc sử dụng kiểm soát dùng kết hợp với máy phun khí dung 5.7.2 Ibuprofen Bởi thuốc kháng viêm corticosteroid gây tác dụng phụ bệnh nhân, nên thuốc kháng viêm không steroid nghiên cứu để thay thuốc corticosteroid Ibuprofen, dùng liều cao ức chế di động, gắn kết tập hợp bạch cầu trung tính Mặc dù nghiên cứu việc sử dụng ibuprofen liều cao dài ngày làm giảm tỷ lệ suy giảm chức phổi, thực tế có < 10% trường hợp bệnh nhân Mỹ cho sử dụng phương pháp gây tác dụng phụ nghiêm trọng bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa Ibuprfen khuyến cáo sử dụng cho trẻ > tuổi có chức phổi tốt (FEV1 > 60%) Tuy nhiên chứng phác đồ điều trị hạn chế nhà khoa học nghiên cứu tác dụng lâu dài ibuprofen chức thận 5.8 Sử dụng thuốc giãn phế quãn Tắc nghẽn thông khí đặc trưng bệnh XNP nhiều chế gây Sự sụt giảm thông khí đường hô hấp phế quản bị chèn đầy dịch nhầy, thành phế nang dày lên tượng viêm, đường hô hấp bị phá hủy Một số bệnh nhân BXN bị tắc nghẽn thông khí tăng đáp ứng phế quản, số khác có triệu chứng dấu hiệu bệnh hen suyễn nặng ngực, thở khò khè, ho vận động tiếp xúc với chất dị ứng khí lạnh Các nghiên cứu cho thấy nhiều bệnh nhân mắc XNP sử dụng thuốc đối vận thụ thể beta-2-adrenergic chẳng hạn albuterol và/hoặc theophylline, cho dù có dấu hiệu bệnh hen suyễn hay không cải thiện số FEV1 Những bệnh nhân cải thiện rõ rệt người có tăng đáp ứng đường hô hấp bệnh nhân mắc XNP thể nhẹ[33] Đối với bệnh nhân bị tắc nghẽn thông khí nặng việc sử dụng thuốc betaadrenergic làm cải thiện tình trạng chí số bệnh nhân gây tình trạng nặng nề thêm 27 Trong thực tế, thuốc đối vận thụ thể beta-2-adrenergic thường sử dụng trường hợp sau: • Được sử dụng trước thực tập vận động trị liệu nhằm tăng cường hiệu thải dịch tiết đường hô hấp tập • Được sử dụng trước hít saline ưu trương, kháng sinh, và/hoặc DNase để ngăn ngừa tình trạng co thắt phế quản thuốc gây đồng thời giúp thuốc phân bố đường hô hấp Các thuốc đối vận thụ thể beta-2-adrenergic gần chứng minh có tác dụng tăng tốc độ lưu thông khí bệnh nhân mắc BXN sử dụng dài ngày[19] Do đó, bác sĩ lâm sàng khuyến cáo sử dụng albuterol 4-6 salmeterol/formoterol 12 cho bệnh nhân mắc BXN Một số thuốc kháng cholinergic khác nghiên cứu sử dụng làm thuốc giãn phế quản điều trị XNP Ipratropium dùng làm thuốc giãn phế quản điều trị kịch phát cấp cứu bệnh nhân XNP Tiotropium giai đoạn thử nghiệm lâm sàng xác định hiệu việc điều trị lâu dài bệnh XNP Theophylline sử dụng BXN có hiệu thấp gây số phản ứng phụ triệu chứng đường tiêu hóa, tim đập nhanh gây co giật 5.9 Sử dụng vaccine palivizumab Việc nhiễm virus đường hô hấp xảy sau đợt kịch phát bệnh nhân XNP Việc tiêm ngừa vaccin phòng virus cúm năm khuyến cáo tất bệnh nhân mắc BXN > tuổi Vaccin sử dụng vaccin tiêm với virus bất hoạt không sử dụng vaccin sống xịt đường mũi họng Vaccin kháng tụ cầu khuyến cáo sử dụng cho tất bệnh nhân XNP vaccin có tác dụng ngăn ngừa nhiễm trùng Stretococcus pneumoniae, chủng vi khuẩn nguyên nhân gây đợt kịch phát phổi bệnh nhân BXN Palivizumab, kháng thể đơn dòng người dùng để chống lại virus hợp bào gây bệnh hô hấp người sử dụng cho trẻ < 24 tháng tuổi, chứng minh 28 có hiệu BXN, nghiên cứu thức loại thuốc chưa tiến hành thuốc chưa khuyến cáo sử dụng rộng rãi thị trường 5.10 Cấy ghép phổi Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng việc điều trị XNP, thường dùng để loại bỏ polyp xoang[27], số trường hợp để ngừng triệu chứng ho máu[14], bệnh nhân giãn phế quản giai đoạn cuối phải cấy ghép phổi hai bên[4] Đối với bệnh nhân tiến triển nặng phẫu thuật cấy ghép phổi lựa chọn tối ưu Hầu hết bệnh nhân phải cấy ghép hai bên phổi để lại phổi có nguy lây nhiễm cho phổi vừa cấy ghép Bệnh nhân định cấy ghép phổi có tình trạng đây: • FEV1 < 30% giảm FEV1 nhanh chóng, đặc biệt bệnh nhân nữ nhỏ tuổi • Tần suất kịch phát tăng lên buộc phải sử dụng kháng sinh điều trị • Bị tràn khí màng phổi thường xuyên tái tái lại • Ho máu dai dẳng Lợi ích cấy ghép phổi BXN đánh giá qua nhiều nghiên cứu Kết cho thấy bệnh nhân có khả sống sót sau năm 30% từ 30 – 50% cấy ghép phổi cải thiện khả sống sót bệnh nhân Lợi ích cấy ghép phổi thay đổi theo thời gian Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cho thấy 2,5 năm đầu nhóm không cấy ghép phổi có khả sống sót cao Tuy nhiên vòng năm sau cấy ghép, nhóm cấy ghép phổi có tỷ lệ sống sót cao nhóm không cấy ghép Mặc dù có hiệu cải thiện khả sống sót bệnh nhân cấy ghép phổi có nhược điểm gây nhiễm khuẩn mạn tính viêm phế quản tắc nghẽn sau phẫu thuật Nguyên nhân gây tình trạng viêm nhiễm mạn tính gây nhiều tranh cãi nhiên chiến lược điều trị viêm nhiễm mạn tính sử dụng dài ngày thuốc kháng đào thải chẳng hạn cyclosporine A tacrolimus Một tác dụng phụ nghiêm 29 trọng sử dụng thuốc ức chế miễn dịch dài ngày suy chức thận mạn tính Điềy dẫn đến đề xuất sử dụng cyclosporine A dạng hít (thường dùng làm thuốc cấp cứu trường hợp đào thải mảnh cấy ghép cấp tính) làm thuốc ức chế miễn dịch sau phẫu thuật cấy ghép phổi 30 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bisgaard H, Pedersen SS, Nielsen KG, et al (1997) "Controlled trial of inhaled budesonide in patients with cystic fibrosis and chronic bronchopulmonary Psuedomonas aeruginosa infection." Am J Respir Crit Care Med, 156:1190 Boucher RC (2007) "Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease." J Intern Med, 261, 5-16 Bradley JM, Moran FM, Elborn JS (2006) "Evidence for physical therapies (airway clearance and physical training) in cystic fibrosis: an overview of five Cochrane systematic reviews " Respir Med 100:191 Braun AT, Merlo CA (2011) "Cystic fibrosis lung transplantation" Curr Opin Pulm Med, 17, (6), 467-472 Brody AS, Tiddens HA, Castile RG, et al (2005) "Computed tomography in the evaluation of cystic fibrosis lung disease." Am J Respir Crit Care Med, 172:1246 Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry (2010 ) "2010 Annual Data Report." Bethesda, MD2011 Davis PB (1993) Pathophysiology of the lung disease in cystic fibrosis IN PB, D (Ed.) Cystic Fibrosis, Marcel Dekker, New York 193 Davis PB, Drumm M, Konstan MW (1996) "Cystic fibrosis." Am J Respir Crit Care Med, 154, (5), 1229-1256 Donaldson SH, Bennett WD, Zeman K, et al (2006) "Mucus clearance and lung function in cystic fibrosis with hypertonic saline." N Engl J Med 354:241 10 Edwards EA, Narang I, Li A, et al (2004) "HRCT lung abnormalities are not a surrogate for exercise limitation in bronchiectasis " Eur Respir J 24, 538 11 Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, et al (2008) "Cystic Fibrosis Foundation Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report" J Pediatr 153, (2), S4-S14 31 12 Farrell PM, Collins J, Broderick LS, et al (2009) "Association between mucoid Pseudomonas infection and bronchiectasis in children with cystic fibrosis " Radiology 252:534 13 Ferkol T, Rosenfeld M, Milla CE (2006) "Cystic fibrosis pulmonary exacerbations." J Pediatr 148, (2), 259-264 14 Flume PA, Mogayzel PJ Jr, Robinson KA, Rosenblatt RL, Quittell L, Marshall BC, Cystic Fibrosis Foundation Pulmonary Therapies Committee (2010) "Cystic fibrosis pulmonary guidelines: pulmonary complications: hemoptysis and pneumothorax." Am J Respir Crit Care Med, 182, (3), 298-306 15 Grasemann H, Stehling F, Brunar H, et al (2007) "Inhalation of moli1901 in patients with cystic fibrosis." Chest, 131, (5), 1461-1466 16 Griesenbach U, Alton EW (2012) "Progress in gene and cell therapy for cystic fibrosis lung disease." Curr Pharm Des, 18, (5), 642-662 17 Hardy KA, Anderson BD (1996) "Noninvasive clearance of airway secretions." Respir Care Clin N Am, 2, 323 18 Harrison AN, Regelmann WE, Zirbes JM, Milla CE (2009) "Longitudinal assessment of lung function from infancy to childhood in patients with cystic fibrosis" Pediatr Pulmonol 44:330 19 Hordvik NL, Sammut PH, Judy CG, Colombo JL (2002) "Effectiveness and tolerability of high-dose salmeterol in cystic fibrosis " Pediatr Pulmonol 34:287 20 Jones AP, Wallis C (2010) "Dornase alfa for cystic fibrosis." Cochrane Database Syst Rev, CD001127 21 Linnane BM, Hall GL, Nolan G, et al (2008) "Lung function in infants with cystic fibrosis diagnosed by newborn screening" Am J Respir Crit Care Med, 178:1238 22 Long FR, Williams RS, Castile RG (2004) "Structural airway abnormalities in infants and young children with cystic fibrosis " J Pediatr 144:154 23 Nikolaizik WH, Schöni MH (1996) "Pilot study to assess the effect of inhaled corticosteroids on lung function in patients with cystic fibrosis." J Pediatr 128:271 32 24 Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al (2011) "A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation" N Engl J Med, 365:1663 25 Ratjen F, Döring G (2003) "Cystic fibrosis " Lancet 361:681 26 Ratjen F, Durham T, Navratil T, Schaberg A, Accurso FJ, Wainwright C, Barnes M, Moss RB (2012) "the TIGER-2 Study Investigator Group:Long term effects of denufosol tetrasodium in patients with cystic fibrosis" J Cyst Fibros 27 Robertson JM, Friedman EM, Rubin BK (2008) "Nasal and sinus disease in cystic fibrosis." Paediatr Respir Rev, 9, (3), 213-219 28 Rommens JM, Iannuzzi MC, et (1989) "Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping." Science, 245, (4922), 1059-1065 29 Rowntree RK, Harris A (2003) "The phenotypic consequences of CFTR mutations." Ann Hum Genet, 67, (5), 471-485 30 Shak S (1995) "Aerosolized recombinant human DNase I for the treatment of cystic fibrosis" Chest 107:65S 31 Spicuzza L, Sciuto C, Leonardi S, La Rosa M (2012) "Early occurrence of obstructive sleep apnea in infants and children with cystic fibrosis." Arch Pediatr Adolesc Med 166:1165 32 VanDevanter DR, Konstan MW (2012) "Outcome measures for clinical trials assessing treatment of cystic fibrosis lung disease." Clinical Investigation, 2, (2), 163-175 33 Weinberger M (2002) "Airways reactivity in patients with CF" Clin Rev Allergy Immunol 23:77 ... phát giãn phế quản dạng nang bệnh nhân mắc BXN phổi tiến triển Hình 4.10 Chụp phế quản cản quang bệnh nhi mắc bệnh xơ nang phổi cho thấy phế quản giãn hình thoi hình nang thùy phổi phải (Nguồn:... hô hấp dưới, hệ sinh dục, bệnh xơ nang phổi (XNP) tiến triển nguyên nhân gây tử vong bệnh nhân[25] Như nói bệnh XNP biểu tiến triển BXN Cơ chế sinh bệnh học xơ nang phổi Để hiểu chế sinh bệnh học... tục xảy thời gian dài gây xơ nang phổi dẫn đến kết cục cuối giãn phế quản đảo ngược suy hô hấp tiến triển gây tử vong bệnh nhân Triệu chứng dấu hiệu lâm sàng bệnh xơ nang phổi Các triệu chứng phổi