Tổng quan về lao hệ thần kinh trung ương bao gồm các phần dịch tễ học, sinh bệnh học, triệu chứng, điều trị, chẩn đoán, hậu quả và tiên lượng bệnh, phòng ngừa. Thích hợp cho sinh viên, học viên cao học y khoa làm tài liệu tham khảo.
MỤC LỤC Trang Đặt vấn đề Hiện nay, có nhiều tiến việc phòng chống điều trị lao vấn đề y tế công cộng mang tính toàn cầu Theo báo cáo lao toàn cầu Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2012, ước tính có khoảng triệu ca lao mắc 1,4 triệu ca tử vong năm 2011 Lao xếp bệnh truyền nhiễm gây tử vong đứng hàng thứ hai toàn cầu sau HIV Bên cạnh việc xuất ngày nhiều trường hợp lao đa kháng thuốc dẫn đến nguy bùng nổ đại dịch với tỷ lệ tử vong cao vi khuẩn lao gây ra[120] Trong thể lao lao hệ thần kinh trung ương (LHTKTU) chiếm tỷ lệ không cao số trường hợp mắc lao lại thể lao nguy hiểm có khả gây tử vong cao Hai dạng LHTKTU lao màng não (LMN) chiếm từ 0,5-1% số ca mắc lao u lao não chiếm đến 40% số ca u não toàn giới Tỷ lệ tử vong LHTKTU lên đến 60-70% bệnh nhân không điều trị kịp thời hợp lý Tại Việt Nam, hai nghiên cứu LMN thực bệnh viện Phạm Ngọc Thạch bệnh viện Nhiệt Đới tiến hành vào hai giai đoạn 2001 – 2004 2007 - 2008 cho thấy tỷ lệ tử vong bệnh nhân LMN người lớn không nhiễm HIV xấp xỉ 32%, tỷ lệ tử vong bệnh nhân HIV có LMN lên đến 67%[1] Bên cạnh đó, việc chẩn đoán điều trị LHTKTU gặp nhiều khó khăn, đặc biệt việc điều trị LHTKTU loại thuốc kháng lao hệ đầu không hiệu quả[104] Trải qua kỷ từ Robert Koch lần phát vi khuẩn lao, việc nghiên cứu tìm hiểu bệnh lao nói chung LHTKTU nói riêng đạt số thành công định Cơ chế sinh bệnh học LHTKTU trước chưa hiểu rõ giải thích rõ ràng, cụ thể Thêm vào đó, việc phát triển nhiều kỹ thuật xét nghiệm cận lâm sàng đại giúp chẩn đoán phát sớm LHTKTU, từ làm giảm tỷ lệ tử vong bệnh nhân Ngoài ra, việc đời loại thuốc điều trị LHTKTU có khả thẩm thấu trực tiếp vào hệ thần kinh trung ương giúp cho việc điều trị LHTKTU không gặp khó khăn trước Với mục đích hệ thống hoá, cập nhật kiến thức chế sinh bệnh, đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán điều trị LHTKTU thực chuyên đề “Lao hệ thần kinh trung ương” Dịch tễ học LHTKTU 2.1 Tình hình LHTKTU giới Việt Nam Hiện nay, LHTKTU có xu hướng giảm dần nước phát triển, nơi có mô hình bệnh tật chủ yếu bệnh không lây, tăng lên nước phát triển, nơi có bệnh truyền nhiễm vấn đề sức khoẻ cộm Tại Mỹ, nghiên cứu dịch tễ quy mô lớn năm 1990 lao phổi cho kết tỷ lệ LHTKTU chiếm khoảng 10% số ca lao phổi[88] Năm 2005, tổ chức CDC Hoa Kỳ công bố kết nghiên cứu cho thấy tỷ lệ LHTKTU chiếm khoảng 6,3% số ca lao phổi[13] Tại Canada, nghiên cứu từ giai đoạn 1921 đến 2001 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân lao chuyển sang LHTKTU 1% tổng số 82.764 ca lao bệnh có xu hướng giảm dần qua năm[76] Tại Tây Ban Nha, nghiên cứu quy mô lớn cho kết tỷ lệ LHTKTU chiếm đến 3,2% số ca tử vong lao vào năm 1993, nhiên tỷ lệ có xu hướng giảm dần vòng 20 năm sau đó[32] Còn Đài Loan, Lu cộng tiến hành nghiên cứu từ năm 1997 đến 2001 toàn quốc có 1,5% số ca tử vong LHTKTU từ năm 1997 đến 2001, tỷ lệ cho thấy xu hướng bệnh tăng dần qua năm Đài Loan[59] Riêng Việt Nam, bệnh LHTKTU mà đa số thể LMN có xu hướng ngày gia tăng Theo ước tính WHO, năm Việt Nam có khoảng 175.000 ca lao thể, LMN chiếm khoảng 1%, vậy, hàng năm nước ta có khoảng 1.750 ca LMN Còn theo thống kê bệnh viện lao Phạm Ngọc Thạch, năm 1998 có 137 ca nhập viện LMN, năm sau số ca nhập viện tăng gấp hai lần lên đến 390 ca Đến năm 2002 số ca nhập viện điều trị LMN 424 ca[1] 2.2 Các yếu tố nguy LHTKTU Nhiều nghiên cứu giới cho thấy số yếu tố làm tăng nguy mắc LHTKTU Tuổi yếu tố nguy quan trọng LHTKTU thường xảy trẻ em bệnh nhân HIV[10, 25, 28, 84] Một số yếu tố khác chứng minh làm tăng nguy mắc LHTKTU trẻ em bao gồm suy dinh dưỡng mắc bệnh sởi[122] Ở người trưởng thành yếu tố nghiện rượu, u ác tính sử dụng thuốc ức chế miễn dịch yếu tố nguy cơ[52, 74, 115] Một số nghiên cứu nước phát triển phát công dân từ nước khác di cư đến nước để sinh sống công dân nước sinh nước phát triển hai nhóm đối tượng có nguy cao mắc LHTKTU[12, 76] Sinh bệnh học 3.1 Nguyên nhân gây bệnh Bệnh lao nói chung LHTKTU nói riêng trực khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis gây M tuberculosis khó bắt màu thuốc nhuộm thông thường bắt màu với thuốc nhuộm Ziehl- Neelsen, gọi trực khuẩn kháng acid Tương tự lao phổi, đường lây truyền LHTKTU đường hô hấp bệnh nhân lao khạc đờn, nước bọt người khoẻ mạnh hít phải chất tiết Sau giai đoạn sơ nhiễm, vi khuẩn lao theo đường máu bạch huyết đến gây bệnh màng não não vào tuỷ sống từ gây thể LHTKTU khác Nhiều nghiên cứu vi khuẩn lao gây ra, có khác biệt di truyền dòng vi khuẩn M tuberculosis gây lao phổi thể lao phổi có LHTKTU Sự khác biệt di truyền dẫn đến khác biệt độc lực, đáp ứng miễn dịch vật chủ hậu lâm sàng bệnh nhân[33, 57, 65, 101, 113] Một nghiên cứu lao phổi thử nghiệm mô hình động vật cho thấy tiêm nhiều dòng vi khuẩn M tuberculosis khác lúc, có dòng có khả gây nhiễm lao phổi vật thí nghiệm Nghiên cứu đưa giả thuyết có trình chọn lọc dòng vi khuẩn trình phát tán vi khuẩn đến quan thể vật chủ[117] Một nghiên cứu khác cho kết luận tương tự kết có khác biệt dòng vi khuẩn M tuberculosis gây lao phổi LHTKTU[116] Còn nghiên cứu Guy Thwaites tiến hành vào năm 2008 379 mẫu bệnh phẩm lao phổi LMN người trưởng thành Việt Nam xác định dòng vi khuẩn lao Đông Á/Bắc Kinh ảnh hưởng đến biểu lâm sàng lao phổi LMN[110].Mặc dù vậy, nghiên cứu tiến hành tỉnh Western Cape Nam Phi bệnh nhân lao chứng minh liên quan dòng vi khuẩn M.tuberculosis biểu hậu lâm sàng bệnh nhân[61] Từ nghiên cứu rút giả thuyết rằng, lao phổi lao phổi có LHTKTU dòng vi khuẩn M tuberculosis khác mặt di truyền gây ra, nhiên giả thuyết cần kiểm chứng nhiều nghiên cứu khác tương lai 3.2 Cơ chế sinh bệnh học Cơ chế sinh bệnh học LHTKTU chia thành hai giai đoạn: giai đoạn sơ nhiễm tức giai đoạn vi khuẩn lao phát triển phổi, sau phát tán vào hệ tuần hoàn giai đoạn hoạt tính tức giai đoạn vi khuẩn phát triển não từ gây tượng viêm nhiễm phận thuộc hệ thần kinh trung ương não, màng não, tuỷ sống Trong giai đoạn sơ nhiễm, vi khuẩn lao xâm nhập vào thể thông qua việc bệnh nhân hít phải giọt tiết chứa vi khuẩn lao sau vào phổi, tương tác với đại thực bào bên phổi thông qua loạt thụ thể khác nhau[11, 26, 54, 77, 114] Các đại thực bào phổi phóng thích chuỗi cytokines chemokines dẫn đến kích hoạt tế bào T giúp đỡ Kết u hạt hay nang lao hình thành phổi Trong suốt trình sơ nhiễm này, vi khuẩn xâm nhập vào hạch lympho phổi đồng thời số vi khuẩn xâm nhập vào hệ tuần hoàn máu phát tán đến quan khác có nồng độ oxy cao có não Trong giai đoạn hoạt tính, vi khuẩn xâm nhập vào não từ hình thành nên củ lao nhỏ (hay gọi củ lao Rich) nhu mô não, màng não tuỷ sống bệnh nhân Vị trí củ lao định đến thể LHTKTU bao gồm dạng phổ biến LMN, viêm não lao, u lao não, hay áp xe não lao[58] Trải qua thời gian dài vài tuần đến vài tháng, củ lao Rich vỡ ra, phát tán vi khuẩn vào khoang nhện gây tượng viêm hệ thần kinh trung ương Toàn chế nêu Arnold Rich Howard McCordork đề xuất từ năm 1933 thông qua thử nghiệm heo, thỏ giải phẫu tử thi bệnh nhân LMN[87] Mô hình chế sinh bệnh học LMN Rich Howard chấp nhận ngày nay, nhiên vào giai đoạn đó, hai ông chưa thể trả lời vấn đề sau đây: 1) Làm vi khuẩn lao sau phát tán vào hệ tuần hoàn lại xâm nhập vào não, quan trọng yếu thể bảo vệ hàng rào máu- não hàng rào máu –dịch não tủy với khả hạn chế cách chọn lọc chất ngoại lai từ mạch máu vào não? 2) Sau vượt qua hàng rào máu não, câu hỏi khác đặt vi khuẩn lao đến tập trung vị trí nào: nhu mô não, thành mạch máu hay tế bào nội mô thành mạch máu não? 3) Tại phải thời gian dài (khoảng vài tuần đến vài tháng) củ lao Rich bị phá vỡ gây tượng viêm màng não? Củ lao Rich Dịch não tuỷ Vỏ não Nhu mô não Củ lao bị vỡ gây tượng viêm màng não Hình 3.1 Cơ chế sinh bệnh học LHTKTU theo giả thuyết Arnold Rich Howard McCordork (Nicholas AB, Kwang SK, William RB, Sanjay KJ[72]) Với tiến y học nay, câu hỏi phần có câu trả lời Để trả lời câu hỏi thứ nhất, có hai giả thuyết đặt Giả thuyết thứ nhất, có chế giúp vi khuẩn lao từ mạch máu vượt qua hàng rào máu não để vào hệ thần kinh trung ương Giả thuyết thứ hai vi khuẩn xâm nhiễm vào bạch cầu đơn nhân bạch cầu trung tính sau qua hàng rào máu – não để vào hệ thần kinh trung ương Giả thuyết thứ hai hợp lý nghiên cứu chứng minh hàng rào máu – não hạn chế di chuyển tế bào bạch cầu nhằm giới hạn tối đa tượng nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương[85] Như vậy, vi khuẩn lao chế tự thân vượt qua hàng rào máu – não để vào hệ thần kinh trung ương gây LHTKTU Trong thử nghiệm heo thỏ, Rich Howard quan sát thấy tượng tiêm trực tiếp vi khuẩn tự M tuberculosis M bovis vào vật thí nghiệm, thời gian sau nhu mô não chúng có tượng xuất củ lao[87] Năm 2000, Wu cộng tiến hành nghiên cứu tiêm vi khuẩn lao vào chuột khiếm khuyết tế bào bạch cầu tế bào CD18 Kết cho thấy vi khuẩn lao vượt qua hàng rào máu – não mà không cần đến xâm nhiễm vào bạch cầu đại thực bào[121] Đối với câu hỏi thứ hai, hai nghiên cứu tiến hành vào năm 2000 Thwaites năm 2006 Jain phần trả lời câu hỏi kết hai nghiên cứu cho thấy điều kiện phòng thí nghiệm, kiểm tra hệ thần kinh trung ương đối tượng mắc LHTKTU, hai tác giả nhận thấy có gia tăng đáng kể tình trạng viêm nhiễm mạch máu tình trạng xâm nhiễm vi khuẩn lao vào tế bào nội mô mạch máu[40, 103] Điều đặt giả thuyết lúc ban đầu vừa xâm nhập vào não vi khuẩn lao tập trung tế bào nội mô thành mạch máu sau lan dần nhu mô não màng não Để trả lời câu hỏi thứ ba, cần đề cập đến nhu mô não Nhu mô não xem cấu trúc hạn chế miễn dịch hay miễn dịch có chọn lọc, tức có nghĩa phản ứng miễn dịch gần không xảy nhu mô não Điều giúp hạn chế tình trạng viêm xảy dẫn đến tổn thương cho nhu mô não Các phản ứng miễn dịch có kích hoạt số tế bào yếu tố vật lý Các nghiên cứu cho thấy não người chưa bị tổn thương, kháng nguyên trình diện nhu mô não, tế bào tua phân tử MHC lớp diện Thêm vào đó, tế bào thần kinh đệm nhu mô não, đóng vai trò đại thực bào não, có khả trình diện kháng nguyên kém[30, 56] Tính chất phản ứng miễn dịch có chọn lọc lý viêm màng não không xảy tức sau vi khuẩn lao phát tán vào hệ thần kinh trung ương Nhiều nghiên cứu cho thấy, tiêm trực tiếp vaccin BCG vào não chuột, không thấy có diện tế bào T hay phản ứng kháng nguyên kháng thể xảy não, điều cho thấy BCG thoát khỏi khả nhận biết miễn dịch nhu mô não Sau hệ thống miễn dịch ngoại biên nhận xâm nhập kích hoạt phản ứng mẫn loại chậm qua trung gian tế bào (DTH response) gây tổn thương viêm nhiễm xung quanh vị trí tập trung vi khuẩn BCG hệ thần kinh trung ương[63, 64] Triệu chứng lâm sàng LHTKTU LHTKTU chia thành nhiều thể khác chia thành hai nhóm chính: 1) lao não: bao gồm LMN, lao não, lao mạch máu, u lao não, áp xe não lao; 2) lao tủy sống: bao gồm bệnh tủy sống Pott bệnh liệt hai chi Pott, u lao tuỷ sống, lao tủy sống[86] Trong thể ba thể thường gặp lâm sàng LMN, u lao não lao tủy sống Mỗi thể LHTKTU có biểu lâm sàng khác 4.1 Triệu chứng lâm sàng LMN Sau giai đoạn sơ nhiễm khoảng vài tuần đến vài tháng, người trưởng thành trẻ lớn có triệu chứng thực thể không đặc trưng, thường sốt, nhức đầu, cứng cổ, nôn ói chán ăn[22, 29, 35, 36, 50, 104, 115] Còn trẻ nhỏ, triệu chứng gặp phát triển, sụt cân, quấy khóc, biếng ăn, khó ngủ[20] Một nghiên cứu cho thấy có đến 50 – 90% trẻ em với triệu chứng thần kinh không điển hình có tiền sử tiếp xúc trước với ca nhiễm lao Co giật sốt không sốt, liệt người tê liệt thần kinh sọ dấu hiệu trình diện bệnh LMN trẻ nhỏ[122] 4.2 Triệu chứng lâm sàng u lao não Các biểu lâm sàng u lao não tùy thuộc vào vị trí giải phẫu u lao, thường không triệu chứng[105] Các triệu chứng có thường nhức đầu, sốt sụt cân[7] Co giật cục hay co giật toàn thân dấu hiệu trình diện thường thấy người lớn trẻ em[82] Các dấu chứng thần kinh cục gặp bất thường thần kinh vận động, tiểu não khoang bướm dấu chứng phổ biến người trưởng thành[82] Ngoài ra, số bệnh nhân có biểu bất thường suy chức tuyến yên, tiêu chảy hội chứng cuống não[23, 38, 44, 73] 4.3 Triệu chứng lâm sàng lao tủy sống Vi khuẩn lao công phận tủy sống bao gồm rễ thần kinh thường gây triệu chứng liên quan đến thần kinh vận động có nhiều triệu chứng không đặc trưng khác nhau[37, 79] Khoảng 10% ca LMN có mắc lao tủy sống Lao thân đốt sống (bệnh Pott) chiếm phần lớn ca lao tuỷ sống dấu chứng thường gặp đau, mọc bướu, dấu hiệu chèn ép cột sống từ bên Lao tủy sống màng cứng gây 60% số trường hợp liệt nhẹ chi u lao xuất phần cột sống[21] Viêm tuỷ rễ thần kinh lao gặp ghi nhận với điển hình yếu cấp, đau rễ thần kinh, suy chức bàng quang[15, 68] Rỗng tuỷ sống biến chứng gặp lao cột sống[47] Chẩn đoán LHTKTU 5.1 Chẩn đoán LMN 5.1.1 Phân tích dịch não tủy Dịch não tủy rút trích từ bệnh nhân thông qua thủ thuật chọc dò tủy sống Khi phân tích dịch não tuỷ, chẩn đoán LMN dựa khía cạnh tế bào học vi sinh học Xét khía cạnh tế bào học, dịch não tủy người bệnh LMN có đặc trưng sau: 1) Tăng tế bào miễn dịch chủ yếu tế bào lympho (10 – 1000 x 10 tế bào/ml), 2) Tăng protein (0,5 – 3,0 g/l), 3) Glucose dịch não tủy < 50%[104, 111] Ngoài số đặc điểm khác có dịch não tủy (80 – 90% số ca), tăng áp lực nội sọ (50% số ca), nồng độ lactate từ 5,0 – 10,0[20, 22, 29, 35, 104] Nhiều nghiên cứu cố gắng định nghĩa tiêu chuẩn chẩn đoán LMN dựa triệu chứng lâm sàng đặc điểm tế bào học dịch não tủy bệnh nhân LMN, nhiên nỗ lực chưa đem lại kết quả[53, 109, 123] Lý tiêu chuẩn chẩn đoán có độ nhạy cao quốc gia lại có độ nhạy thấp áp dụng quốc gia khác Một nghiên cứu đề tiêu chuẩn chẩn đoán LMN áp dụng Việt Nam Thổ Nhĩ Kỳ cho kết độ nhạy dao động từ 90-99% độ đặc hiệu lại giảm xuống 80%[98, 111] đặc biệt độ đặc hiệu 43% thử nghiệm bệnh nhân nhiễm HIV Malawi[14] Do lưu ý chẩn đoán LHTKTU LMN tùy vào giai đoạn bệnh, biểu lâm sàng yếu tố dịch tễ bệnh nhân phối hợp nhiều loại xét nghiệm cận lâm sàng khác giúp cho việc chẩn đoán bệnh xác hơn, từ đề cách điều trị phù hợp làm giảm tỷ lệ tử vong bệnh nhân Xét khía cạnh vi sinh học, phương pháp soi lam trực tiếp nuôi cấy coi hai phương pháp quan trọng sử dụng rộng rãi việc phát vi khuẩn lao dịch não tủy bệnh nhân Phương pháp nuôi cấy vi khuẩn có công dụng quan trọng giúp lập kháng sinh đồ nhằm điều trị LHTKTU cho bệnh nhân cách phù hợp Tuy nhiên hai phương pháp truyền thống có độ nhạy thấp, mà lý lượng vi khuẩn lao có dịch não tủy bệnh nhân LHTKTU thấp Độ nhạy phương pháp soi lam trực tiếp thay đổi lớn tùy thuộc yếu tố thuốc nhuộm, kỹ thuật nhuộm Nếu nhuộm thuốc nhuộm tiêu chuẩn khác số lượng vi khuẩn lao phát 100 vi khuẩn lao/ml dịch não tủy[112] Các nghiên cứu khác cho kết độ nhạy phương pháp soi lam trực tiếp vào khoảng < 20%[16, 55, 99] Nhằm nâng cao độ nhạy phương pháp này, nhiều cải tiến mặt kỹ thuật nhuộm thực Một nghiên cứu Stewart vào năm 1953 áp dụng kỹ thuật soi đạt độ nhạy lên đến 91% 100 ca liên tiếp[95] Vào năm 1979, Kennedy Fallon đề xuất phương pháp soi nhiều mẫu dịch não tủy lúc làm tăng độ nhạy phương pháp lên đến 81%[49] Đối với phương pháp nuôi cấy vi khuẩn, độ nhạy từ 25 – 70%[50, 71] Các nghiên cứu cho thấy mẫu dịch não tủy từ túi não thất nuôi cấy cho độ nhạy cao so với dịch não tủy rút từ tủy sống[115] Một nghiên cứu gần đề xuất cần lấy tối thiểu ml dịch não tủy kiểm tra kính hiển vi vòng 30 phút cho độ nhạy cao[108] 5.1.2 Kỹ thuật sinh hoá phân tử 10 Xuất phát từ thực tế phương pháp truyền thống thường không đạt hiệu tối ưu có thời gian trả kết lâu, nhiều phương pháp sinh hoá kỹ thuật phân tử sử dụng chẩn đoán lao áp dụng vào chẩn đoán LHTKTU Phương pháp phân tử Các nghiên cứu cho thấy kỹ thuật khuyếch đại acid nucleic (NAA assays) áp dụng chẩn đoán LHTKTU cho độ nhạy 56% (95%CI: 46-66%) 98% độ đặc hiệu (95% CI: 97 -99%) [75] Nếu so sánh với phương pháp soi trực tiếp phương pháp nuôi cấy xét nghiệm NAA có độ nhạy tương đương[106] Tuy nhiên độ nhạy hai phương pháp truyền thống giảm nhanh chóng bắt đầu trình điều trị độ nhạy xét nghiệm NAA tiếp tục trì Đó DNA vi khuẩn lao tồn sau tháng điều trị, xét nghiệm NAA giá trị Điều gợi ý xét nghiệm NAA cho kết tốt việc theo dõi tình trạng bệnh nhân sau tham gia điều trị Kỹ thuật PCR áp dụng chẩn đoán LHTKTU thời gian gần cho thấy tiềm sử dụng tương lai Một nghiên cứu cho kết xét nghiệm PCR phát DNA vi khuẩn lao mức – CFU/ml[6] Tuy nhiên giống kỹ thuật NAA, kỹ thuật PCR thích hợp sử dụng để theo dõi hiệu sau điều trị Ngoài để thực kỹ thuật đòi hỏi phải có trang thiết bị máy móc đại, nhiên quốc gia phát triển nơi lưu hành bệnh lao điều thường mang lại khó khăn vấn đề tài Các nghiên cứu gần cho thấy có hai loại xét nghiệm tung thị trường QuantiFERON-TB gold T-SPOT.TB dựa việc phát interferon-gamma phóng thích từ tế bào lympho T đáp ứng lại kháng nguyên vi khuẩn lao có độ xác so với test lẩy da chẩn đoán lao tiềm ẩn Tuy nhiên, xét nghiệm chưa biết áp dụng chẩn đoán thể lao hoạt tính Các nghiên cứu cho thấy tế bào lympho chết nhanh kích hoạt với vi khuẩn lao thể xét nghiệm thất bại Nghiên cứu 50% số ca phát phương pháp nuôi cấy lại phát xét nghiệm IGRA[93] Xét nghiệm sinh hoá Hiện nay, phòng thí nghiệm nhiều quốc gia phát triển thực xét nghiệm phát men ADA dịch não tuỷ bệnh nhân mắc LMN Men ADA xem chất điểm cho hoạt động miễn dịch qua trung gian tế bào diện với tăng 14 Phác đồ điều trị lao bao gồm para-aminosalicylic acid (PAS), isoniazid (H) streptomycin với thời gian điều trị vòng 24 tháng Phác đồ trở thành phác đồ chuẩn điều trị lao nước phát triển suốt thập niên Đến thập niên 1960, PAS thay ethambutol (E), loại thuốc dễ uống hơn, phác đồ có thời gian điều trị rút ngắn từ 24 tháng xuống 18 tháng Những năm cuối thập niên 1960, phác đồ bao gồm isoniazid, ethambutol, streptomycin sử dụng điều trị 90% bệnh nhân lao thời rút ngắn thời gian điều trị xuống 9-10 tháng Đầu năm 1980 phác đồ điều trị lao bổ sung thêm pyrazinamide (Z) giai đoạn điều trị công, từ làm giảm thời gian điều trị đường uống xuống 6-8 tháng Nhiều nghiên cứu Nam Phi cho thấy phác đồ điều trị có bổ sung thêm pyrazinamide vòng tháng có tỷ lệ tái phát giảm từ 22% xuống 8% 3% bổ sung rifampicin[31] Từ thời điểm sau, phác đồ điều trị lao 6-8 tháng sử dụng phối hợp giai đoạn công bao gồm HRZE phối hợp HR HE giai đoạn điều trị liên tục chấp nhận rộng rãi toàn giới[119] Vào năm 2004, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm cho thấy phác đồ tháng (2 tháng điều trị HRZE cộng tháng điều trị HR: 2HRZE/4HR) có hiệu tốt phác đồ tháng (2 tháng điều trị HRZE tháng điều trị HE: 2HRZE/6HE)[42] Điều trị LHTKTU LMN khuyến cáo theo phác đồ điều trị lao phổi, tức điều trị công giai đoạn đầu sau giai đoạn điều trị thuốc liên tục Tuy nhiên khác với điều trị lao phổi, loại thuốc sử dụng thời gian điều trị LHTKTU nhiều tranh cãi chưa đến thống chung Bốn loại thuốc khuyến cáo sử dụng điều trị LHTKTU bao gồm isonazid, rifampicin, pyrazinamide ethambutol uống ngày theo phác đồ đơn trị liệu phối hợp nhiều thuốc với Isoniazid thuốc bắt buộc phải có phác độ điều trị khả thẩm thấu tốt vào hệ thần kinh trung ương khả ức chế vi khuẩn từ giai đoạn sơ nhiễm bệnh[27] Với liều chuẩn, isoniazid diện dịch não tủy mức tối thiểu để ức chế vi khuẩn lao đến 10-15 lần[45] Tuy nhiên điểm hạn chế chủ yếu isoniazid khả bị kháng thuốc nhanh chóng sử dụng theo đơn trị liệu điều thường không xảy isoniazid sử dụng để tiêu diệt vi khuẩn lao bệnh nhân nhiễm bệnh chưa có biểu 15 Rifampicin sử dụng làm thuốc điều trị LHTKTU Mặc dù khả thẩm thấu vào não rifampicin so với isoniazid rifampicin lại có khả tiêu diệt vi khuẩn cao[107] Mặc dù hiệu điều trị pyrazinamide việc cải thiện hậu LHTKTU chưa kiểm chứng đầy đủ khả pyrazinamide lại nằm việc hấp thu tốt qua đường uống đạt nồng độ cao dịch não tuỷ Với lý kể trên, isonaizid, rifampicin pyrazinaimide coi thuốc bắt buộc sử dụng giai đoạn đầu điều trị LHTKTU nói chung LMN nói riêng Đối với việc sử dụng thuốc thứ tư làm thuốc hỗ trợ điều trị LHTKTU, chứng khoa học chưa đầy đủ Tuy nhiên, hầu khuyến cáo sử dụng streptomicin ethambutol hai loại thuốc có khả thẩm thấu qua dịch não tuỷ gây phản ứng phụ đáng kể Streptomicin không dùng cho phụ nữ có thai suy chức thận streptomicin gần bị kháng thuốc quy mô toàn cầu Tỷ lệ ethambutol liều tiêu chuẩn gây loạn thần kinh thị giác 3%, cần phải theo dõi đặc biệt điều trị bệnh nhân bị hôn mê[24] Fluoroquinolones thuốc hệ thứ tư có hiệu (trong trường hợp sử dụng ethambutol) nhiên phụ nữ có thai cho bú không sử dụng fluoroquinolones không sử dụng thời gian dài trẻ em[66] Liều điều trị cho LMN khuyến cáo nên tuân theo liều điều trị lao phổi nhiên nhiều tranh cãi vấn đề Một số nghiên cứu đề nghị liều điều trị isoniazid người lớn > mg/kg liều cao (10-20 mg/kg tối đa 500 mg) trẻ nhỏ Vì rifampicin thẩm thấu vào dịch não tủy so với isonazid nên sử dụng liều cao (20 - tối đa 600 mg/kg) trẻ nhỏ Pyrazinamide có khả khuyếch tán theo đường máu tốt liều điều trị từ 40 mg đến tối đa 2g/kg Sau qua giai đoạn điều trị công liều điều trị ba loại thuốc giảm xuống mức chuẩn Về độ dài thời gian điều trị, nghiên cứu đưa kết luận sáu tháng điều trị thời gian phù hợp để điều trị LHTKTU Tuy nhiên, hầu hết quan quản lý y tế khuyến cáo nên điều trị bệnh nhân đến 12 tháng việc phục hồi bệnh nhân tùy thuộc nhiều vào yếu tố độ nặng bệnh, khả thẩm thấu thuốc vào dịch não tủy, khả kháng thuốc vi khuẩn hợp tác điều trị bệnh nhân Bệnh nhân phải điều trị tối thiểu 10 tháng[102] Thời gian điều trị kéo dài lên đến 12 tháng bệnh nhân thất bại không đáp ứng với thuốc trình điều trị bị gián đoạn lý 16 Như tóm tắt phác đồ điều trị LHTKTU bảng đây: Bảng 6.1 Phác đồ điều trị LHTKTU trường hợp vi khuẩn lao chưa kháng thuốc[102] Thuốc Liều ngày Liều ngày Thời gian điều trị Isonazid Rifampicin trẻ em 10-20 mg/kg 10-20 mg/kg người lớn 300 mg 450 mg (< 50 kg) 10-12 tháng 10-12 tháng Pyrazinamide 15-30 mg/kg 600 mg (> 50 kg) 1,5 g (< 50 kg) tháng g (> 50 kg) Ethambutol 15-20 mg/kg 15 mg/kg tháng Tất bệnh nhân mắc LMN nhận điều trị hỗ trợ thêm loại corticosteroid cho dù mức độ nặng nhẹ Người lớn (> 14 tuổi) nên bắt đầu điều trị với dexamethasone 0,4 mg/kg/24 với thời gian rút ngắn từ 6-8 tuần Trẻ nhỏ (≤ 14 tuổi) nên cho uống prednisolone mg/kg/24 (hoặc liều dexamethasone tương đương 0,6 mg/kg/24 giờ) vòng tuần, sau tiếp tục điều trị thêm tuần nữa[80] Vai trò thuốc hỗ trợ corticosterois tất bệnh nhân u lao não lao tuỷ sống gây nhiều tranh cãi chưa có chứng rỏ ràng corticosteroids giúp cải thiện tình trạng bệnh nhân có triệu chứng kiểm soát trở nặng điều trị thuốc kháng lao Liều dùng thuốc corticosteroids điều trị u lao não lao tủy sống khuyến cáo phải tương đương điều trị LMN Bên cạnh dexamethasone prednisolone, bác sĩ điều trị định thalidomide trường hợp bệnh nhân u lao não không đáp ứng với thuốc kháng lao thuốc corticosteroids liều cao[89] Hậu tiên lượng bệnh Nhìn chung, cải thiện triệu chứng lâm sàng bệnh nhân diễn chậm trở nên tệ cho dù sử dụng phương pháp điều trị thích hợp[99] Việc tái phát u lao trình điều trị ghi nhận nhiều nghiên cứu hàng loạt ca báo cáo ca bệnh[2, 39, 55] Mặc dù gặp tái phát u lao, không nên mà thay đổi phương pháp điều trị Phù não biến chứng không biểu cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân từ giai đoạn đầu điều trị Việc chụp CT theo dõi tuần tháng sau lần chụp CT có ích việc phát biến chứng có hại trẻ em bị LHTKTU[4] Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tử vong sau điều trị LMN dao động từ 20 – 50% Trong nghiên cứu hàng loạt ca Ai Cập, có 1.430 bệnh nhân LMN đánh giá từ 1976 đến 1996 tỷ lệ tử vong 57%[35] Qua nghiên cứu này, tác giả quan sát thấy giai đoạn bệnh dấu hiệu quan trọng dùng để tiên lượng tử vong bệnh nhân Trong nghiên cứu này, tỷ lệ tử vong giai 17 đoạn đầu LMN 18%, giai đoạn II 34% giai đoạn III 72% Giá trị giai đoạn bệnh việc tiên lượng hậu bệnh ghi nhận nhiều nghiên cứu khác Ngoài ra, nghiên cứu cho biết bệnh nhân có triệu chứng sau tuần có tỷ lệ tử vong 80%, bệnh nhân có triệu chứng tuần có tỷ lệ tử vong 40% Đối với bệnh nhân sống sót sau mắc LMN tỷ lệ mắc khuyết tật thần kinh dao động từ 20-30% Các khuyết tật đa dạng từ tê liệt dây thần kinh sọ não, co giật, rối loạn thần kinh rối loạn điều hoà mù, điếc chậm phát triển trí tuệ Các hệ thần kinh nói tiên lượng trước cách dựa vào giai đoạn bệnh Ngoài yếu tố giai đoạn bệnh, nhà khoa học tìm thêm yếu tố khác góp phần tiên lượng hậu xấu bệnh bao gồm tuổi, có bị thuyên tắc mạch hay không Misra cộng nghiên cứu trẻ em người trưởng thành xác định giai đoạn bệnh, tuổi, khả tập trung, tê liệt thần kinh sọ não, phù não yếu tố tiên lượng tử vong sau tháng[67] Một điều đáng lưu ý đặc điểm tăng áp lực nội sọ, diện cytokines dịch não tủy, dòng di truyền vi khuẩn M tuberculosis lại yếu tố tiên lượng hậu xấu LMN Phòng ngừa LHTKTU Cho đến tận ngày nay, việc tranh cãi tính hiệu vaccin BCG diễn Hiện độ phủ vaccine BCG dân số trẻ sơ sinh 85% ước tính có gần 100 triệu trẻ em tiêm ngừa vaccine BCG năm Nhiều nghiên cứu chứng minh BCG có tác dụng phòng ngừa LMN hiệu từ 75-85% Hai nghiên cứu phân tích liệu gần đến kết luận vaccin BCG có hiệu phòng ngừa LMN[17, 91] Hiệu bảo vệ BCG kéo dài đến 10 năm sau trẻ sơ sinh tiêm ngừa lao Một nghiên cứu chi phí hiệu ước tính 3.435 trẻ sơ sinh tiêm ngừa BCG có ca LMN ngăn ngừa điều có tính chi phí hiệu cao Chi phí – hiệu cho việc tiêm ngừa cho cao quốc gia Đông Nam Á nơi có nguy lao cao độ phủ vaccin BCG đạt tỷ lệ cao Tuy nhiên vài nghiên cứu dấy lên nghi ngờ tình trạng dinh dưỡng gây nhiễu lợi ích thu từ BCG, tiêm ngừa BCG đơn làm trì hoãn khởi phát LMN, việc chương trình tiêm ngừa BCG gián đoạn tác động lên tỷ lệ LMN việc tiêm ngừa trẻ em có tác động đến biểu lâm sàng LMN ca mắc LMN 18 Nhìn chung, tiêm ngừa vaccine BCG xem có đủ hiệu chương trình tiêm ngừa khu vực có tỷ lệ lao cao chí cho dù người có mắc LMN tiêm ngừa BCG có tác dụng làm giảm nhẹ độ nặng tình trạng bệnh Tuy nhiên giống loại vaccin khác, vaccine BCG đạt hiệu 100% người có tiêm BCG cần phải tiếp tục theo dõi xem bệnh LMN có diễn tiến tương lai hay không 19 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Sức khoẻ & dinh dưỡng (2012), Lao màng não, sát thủ nhắc đến, http://suckhoedinhduong.nld.com.vn/20110909095031918p1242c1246/lao-mang-nao-sat-thu-itduoc-nhac-den.htm, truy cập ngày 9/9/2012 Tiếng Anh Ajay SK, Lakhkar BB, Bhaskaranand N (1996) "Intracranial tu-berculoma manifesting during treatment." Indian Pediatr, 33, 231–233 Andronikou S, Smith B, Hatherhill M, et al (2004 ) "Definitive neuroradiological diagnostic features of tuberculous meningitis in children " Pediatric radiology, 34, 876-85 Andronikou S, Wieselthaler N, Smith B, et al : (2005) "Value of early follow-up CT in paediatric tuberculous meningitis" Pediatr Radiol , 35, 1092–1099 Baker CA, Cartwright CP, Williams DN, et al (2002) "Early detection of central nervous system tuberculosis with the gen-probe nucleic Acid amplification assay: utility in an inner city hospital" Clin Infect Dis, 35, (3), 339-42 Baran J, Riederer JrKM, Khatib R (2000) "Limits of detection of Mycobacterium tuberculosis in spiked cerebrospinal fluid using the poly-merase chain reaction in tuberculous meningitis" Eur J Clin Microbiol Infect Dis J., 19, 47–50 Bayindir C, Mete O, Bilgic B (2006) "Retrospective study of 23 patho-logically proven cases of central nervous system tuberculomas" Clin Neurol Neurosurg, 108, (4), 353e7 Behari M, Raj M, Ahuja GK., Shrinivas (1989) " Soluble antigen fluorescent antibody test in the serodiagnosis of tuberculous meningitis." J Assoc Phys India, 37, 499–501 Berenguer J, Moreno S, Laguna F, et al (1992) "Tuberculous meningitis in patients infected with the human immunodeficiency virus" N Engl J Med, 326, 668– 672 10 Berenguer JS, Moreno F, Laguna T, et al (1992) "Tuberculous meningitis in patients infected with the human immunodeficiency virus" N Engl J Med, 326, 668–672 11 Bermudez LE, Sangari FJ (2001) "Cellular and molecular mechanisms of internalization of mycobacteria by host cells" Microbes Infect., 3, 37–42 12 Bidstrup C, Andersen PH, Skinhoj P, Andersen AB (2002) "Tuberculous meningitis in a country with a low incidence of tuberculosis: still a serious disease and a diagnostic challenge" Scand J Infect Dis, 34, 811– 814 20 13 CDC (2005) "Extrapulmonary tuberculosis cases and percentages by site of disease: reporting areas, 2005" Centers for Disease Control and Prevention,Atlanta, GA 14 Checkley AM, Njalale Y, Scarborough M (2008) "Sensitivity and spec-ificity of an index for the diagnosis of TB meningitis in patients in an urban teaching hospital in Malawi" Trop Med Int Health 15 Chotmongkol V, Kitkuandee A, Limpawattana P (2005) "Tuberculous radiculomyelitis (arachnoiditis) associated with tuberculous meningitis." Southeast Asian J Trop Med Public Health, 36, (3), 722-4 16 Clark WC, Metcalf JC, Muhlbauer MS, et al (1986) "Mycobacterium tuberculosis meningitis: a report of twelve cases and a literature review." Neurosurgery 18, 604–610 17 Colditz GA., Berkey CS, Mosteller F, et al (1995) "The efficacy of bacillus Calmette-Guerin vaccination of newborns and infants in the prevention of tuberculosis: meta-analyses of the published literature" Pediatrics, 96, 29–35 18 Corral C, Quereda E, Navas P, et al (2004) "Adenosine deaminase activity in cerebrospinal fluid of HIV-infected patients:limited value for diagnosis of tuberculous meningitis." Eur J Clin.Microbiol Infect Dis., 23, 471-76 19 Corral I, Quereda C, Navas E, et al (2004) "Adenosine deaminase activity in cerebrospinal fluid of HIV-infected patients: limited value for diagnosis of tuberculous meningitis." Eur J Clin Microbiol Infect Dis , 23, 471-6 20 Curless RG, Mitchell CD (1991) "Central nervous system tuberculosis in children" PediatrNeurol, 7, (4), 270e4 21 Dastur HM (1983) "Diagnosis and neurosurgical treatment of tubercu-lous disease of the CNS" Neurosurg Rev, 6, (3), 111-7 22 Davis LE, Rastogi KR, Lambert LC, Skipper BJ (1993) "Tuberculous meningitis in the southwest United States: a community-based study." Neurology, 43, (9), 1775e8 23 Deogaonkar M, De R, Sil K, Das S (2006) "Pituitary tuberculosis pre-senting as pituitary apoplexy" Int J Infect Dis 10, (4), 338-9 24 Donald PR, Maher, Maritz JS, Qazi S (2006 ) "Ethambutol dosage for the treatment of children: literature review and recommendations." Int J Tuberc Lung Dis, 10, 1318-30 25 Dube MP, Holtom PD, Larsen RA (1992) "Tuberculous meningitis in patients with and without human immunodeficiency virus infection" Am J Med, 93, 520–524 21 26 El-Etr SH, Cirillo JD (2001) " Entry mechanisms of mycobacteria." Front Biosci, 6, D737– D747 27 Ellard GA, Humphries MJ, Allen BW (1993) "Cerebrospinal fluid drug concentrations and the treatment of tuberculous meningitis" Am Rev Respir Dis., 148, 650-5 28 Farer LS, Lowell AM, Meador MP (1979) "Extrapulmonary tuberculosis in the United States" Am J Epidemiol, 109, 205–217 29 Farinha NJ, Razali KA, Holzel H, et al (2000) "Tuber-culosis of the central nervous system in children: a 20-year survey." J Infect Dis., 41, (1), 61e8 30 Ford AL, Foulcher E, Lemckert FA, Sedgwick JD (1996 ) "Microglia induce CD4 T lymphocyte final effector function and death." J Exp Med., 184, (5), 1737–1745 31 Fox W, Ellard GA, Mitchison DA (1999) "Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council Tuberculosis Units,1946–1986" Int J Tuberc Lung Dis, S231–79 32 Franco J, Blanquer R (1998) "Mortality from tuberculosis in Spain from 1970 to 1993: changes in epidemiological trends during the acquired immune-deficiency syndrome epidemic" Int J Tuberc Lung Dis., 2, 663–669 33 Gagneux S, Small PM (2007) "Global phylogeography of Mycobacterium tuberculosis and implications for tuberculosis product development." Lancet Infect Dis., 7, 328–337 34 Garg RK, Desai P, Kar M, Kar AM (2008) "Multiple ring enhancing brain lesions on computed tomography: an Indian perspective" J Neurol Sci, 266, (1-2), 92-6 35 Girgis NI, Sultan Y, Farid Z, et al (1998) "Tuberculosis meningitis, Abbassia Fever HospitalNaval Medical Research Unit No 3-Cairo, Egypt, from 1976 to 1996." Am J Trop Med Hyg, 58, (28–34) 36 Hosoglu S, Geyik MF, Balik I, et al (2002) "Predictors of outcome in patients with tuberculous meningitis" Int J Tuberc Lung Dis, 6, (1), 64e70 37 Hristea A, Constantinescu RV, Exergian F, et al ; (2008) "Paraplegia due to nonosseous spinal tuberculosis: report of three cases and review of the liter-ature" Int J Infect Dis 38 Husain N, Husain M, Rao P (2007) "Pituitary tuberculosis mimicking idiopathic granulomatous hypophysitis." Pituitary 39 Ira S (2005) "Paradoxical appearance of intracranial tuberculoma in a child with tuberculous meningitis " J Trop Pediatr, 51, 191–193 22 40 Jain SK, Paul-Satyaseela M, Lamichhane G, et al (2006) "Mycobacterium tuberculosis invasion and traversal across an in vitro human blood–brain barrier as a pathogenic mechanism for central nervous system tuberculosis." J Infect Dis., 193, 1287–1295 41 Jakka SS, Veena AR, Rao ME (2005) "Cerebrospinal fluid adenosine deaminase levels and adverse neurological outcome in pediatric tuberculous meningitis " Infection 33, 264–66 42 Jindani A, Nunn AJ, Enarson DA (2004) " Two 8-month regimens of chemotherapy for treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis: international multicentre randomised trial" Lancet, 364, 1244–51 43 Joos TJ, Miller WC, Murdoch DM (2006 ) "Tuberculin reactivity in bacille Calmette- Guerin vaccinated populations: a compilation of international data." Int J Tuberc Lung Dis, 10, 883-91 44 Kalita J, Ranjan P, Misra UK, Das BK ;(): (2003) "Hemichorea: a rare pre-sentation of tuberculoma." J Neurol Sci 208, (1-2), 109-11 45 Kaojarern S, Supmonchai K, Phuapradit P, et al (1991) "Effect of steroids on cerebrospinal fluid penetration of antituberculous drugs in tuberculous meningitis" Clin Pharmacol Ther, 49, 6-12 46 Kashyap RS, Kainthla RP, Mudaliar AV, et al (2006) "Cerebrospinal fluid adenosine deaminase activity: a complementary tool in the early diagnosis of tuberculous meningitis." Cerebrospinal Fluid Res, 3, 47 Katchanov J, Bohner G, Schultze J, et al (2007) "Tuberculous meningitis presenting as mesencephalic infarction and syringomyelia" J Neurol Sci, 260, (1-2), 286-7 48 Katti MK (2002) "Assessment of antibody responses to antigens of Myco-bacterium tuberculosis and Cysticercus cellulosae in cerebrospinal fluid of chronic meningitis patients for definitive diagnosis as TBM/NCC by passive hemagglutination and immunoblot assays." FEMS Immunol Med Micro-biol, 33, 57–61 49 Kennedy DH, Fallon RJ (1979) "Tuberculous meningitis" JAMA, 241, 264–268 50 Kent SJ, Crowe SM, Yung A (1993) "Tuberculous meningitis: a 30-year review" Clin Infect Dis, 17, 987–994 51 Kilpatrick ME, Girgis NI, Tribble D, Farid Z (1996) "The value of the tuberculin skin test in patients with tuberculous meningitis " The Journal of the Egyptian Public Health Association, 71, 1-8 52 Klein NC, Damsker B, Hirschman SZ (1985) "Mycobacterial meningitis Retrospective analysis from 1970 to 1983" Am J Med, 79, 29–34 23 53 Kumar R, Singh SN, Kohli N (1999) "A diagnostic rule for tuberculous meningitis." Arch Dis Child, 81, (3), 221-4 54 Leemans JC, Florquin S, Heikens M, et al (2003) "CD44 is a macrophage binding site for Mycobacterium tuberculosis that mediates macrophage recruitment and protective immunity against tuberculosis" J Clin Investig., 111, 681–689 55 Lees AJ, MacLeod AF, Marshall J (1980) "Cerebral tuberculomas developing during treatment of tuberculous meningitis" Lancet i, 1208–1211 56 Liu Y, Teige I, Birnir B, Issazadeh-Navikas S (2006) "Neuron-mediated generation of regulatory T cells from encephalitogenic T cells suppresses EAE" Nat Med., 12, (5), 518–525 57 López B, Aguilar D, Orozco H, et al (2003) "A marked difference in pathogenesis and immune response induced by different Mycobacterium tuberculosis genotypes" Clin Exp Immunol, 133, (1), 30-7 58 Lu CZ, Qiao J, Shen T, Link H (1990) "Early diagnosis of tubercu-lous meningitis by detection of anti-BCG secreting cells in cerebrospinal fluid" Lancet, 336, 10–13 59 Lu TH, Huang RM, Chang TD, Tsao SM, Wu TC (2005) "Tuberculosis mortality trends in Taiwan: a resurgence of non-respiratory tuberculosis." Int J Tuberc Lung Dis , 9, 105–110 60 Mahadevan B, Mahadevan S, Serane VT, Narasimhan R (2005 ) "Tuberculin reactivity in tuberculous meningitis " Indian journal of pediatrics, 72, 213-5 61 Maree F, Hesseling AC, Schaaf HS, et al (2007) "Absence of an association between Mycobacterium tuberculosis genotype and clinical features in children with tuberculous meningitis " Pediatr Infect Dis J , 2613-18 62 Martinez-Vazquez C, Bordon J, Rodriguez-Gonzalez A, et al (1995) "Cerebral tuberculomaea comparative study in patients with and with-out HIV infection" .Infection, 23, (3), 149-53 63 Matyszak MK, Perry VH (1998 ) "Bacillus Calmette-Guérin sequestered in the brain parenchyma escapes immune recognition." J Neuroimmunol , 82, (1), 73-80 64 Matyszak MK, Perry VH (1995 ) "Demyelination in the central nervous system following a delayed-type hypersensitivity response to bacillus Calmette-Guérin." Neuroscience, 64, (4), 967-77 65 McShane H (2003 ) "Susceptibility to tuberculosis - the importance of the pathogen as well as the host" Clin Exp Immunol, 133, (1), 20-21 24 66 Mehlhorn AJ, Brown DA (2007) " Safety concerns with fluoroquinolones." Ann Pharmacother, 41, 1859-66 67 Misra UK, Kalita J, Srivastava M., Mandal SK (1996) "Prognosis of tuberculous meningitis: a multivariate analysis" J Neurol Sci., 137, 57–61 68 Moghtaderi A, Alavi Naini R (2003) "Tuberculous radiculomyelitis: re-view and presentation of five patients" .Int J Tuberc Lung Dis, 7, (12), 1186-90 69 Moorthy S, Prabhu NK (2002) "Spectrum of MR imaging findings in spinal tuberculosis" AJR Am J Roentgenol, 179, (4), 979-83 70 Narlawar RS, Shah JR, Pimple MK, et al (2002) "Isolated tuberculosis of posterior elements of spine: magnetic resonance imaging findings in 33 patients." Spine, 27, (3), 275-81 71 Naughten E, Weindling AM, Newton R, Bower BD (1981.) "Tuberculous meningitis in children Recent experience in two English centres" Lancet ii, 973–975 72 Nicholas AB, Kwang SK, William RB, Sanjay KJ (2009) "Pathogenesis of Central Nervous System Tuberculosis " Current Molecular Medicine, 9, 94-99 73 Nicolls DJ, King M, Holland D, et al (2005) "Intracranial tuberculomas developing while on therapy for pulmonary tu-berculosis" Lancet Infect Dis, 5, (12), 795e801 74 Ogawa SK, Smith MA, Brennessel DJ, Lowy FD (1987) "Tuberculous meningitis in an urban medical center." Medicine (Baltimore), 66, 317–326 75 Pai M, Flores LL, Pai N, et al (2003) "Diagnostic accuracy of nucleic acid amplification tests for tuberculous meningitis: a systematic review and meta-analysis" The Lancet infectious diseases, 3, 633-43 76 Phypers MT, Harris T, Power C (2006) "CNS tuberculosis: a longitudinal analysis of epidemiological and clinical features" Int J Tuberc Lung Dis, 10, 99–103 77 Pieters J (2001) "Entry and survival of pathogenic mycobacteria in macrophages" Microbes Infect., 3, 249–255 78 du Plessis J, Andronikou S, Wieselthaler N, et al (2007) "CT features of tuberculous intracranial abscesses in children" Pediatr Radiol, 37, (2), 167-72 79 du Plessis J, Andronikou S, Theron S, et al (2008) "Unusual forms of spinal tuberculosis." Childs Nerv Syst, 24, (4), 453-7 80 Prasad K, Singh MB (2008) "Corticosteroids for managing tuberculous meningitis " Cochrane database of systematic reviews (Online), 1, CD002244 25 81 Quan C, Lu CZ, Qiao J, et al (2006) "Comparative evaluation of early diagnosis of tuberculous meningitis by different assays" J Clin Microbiol., 44, 3160–3166 82 Rajeswari R, Sivasubramanian S, Balambal R, et al (1995) "A controlled clinical trial of shortcourse chemotherapy for tuberculoma of the brain" Tuber Lung Dis, 76, (4), 311e7 83 Rajshekhar V, Abraham J, Chandy MJ (1990) "Avoiding empiric ther-apy for brain masses in Indian patients using CT-guided ster-eotaxy." Br J Neurosurg, 4, (5), 391-6 84 Rana FS, Hawken MP, Mwachari C, et all (2000) "Autopsy study of HIV-1-positive and HIV-1negative adult medical pa-tients in Nairobi, Kenya." J Acquir Immune Defic Syndr, 24, 23–29 85 Ransohoff RM, Kivisäkk P, Kidd G (2003 ) "Three or more routes for leukocyte migration into the central nervous system" Nat Rev Immunol., 3, (7), 569-81 86 Ravindra KG (1999 ) "Tuberculosis of the central nervous system" Postgrad Med J, 75, 133140 87 Rich AR, McCordock HA (1933) "The pathogenesis of tuberculous meningitis." Bull John Hopkins Hosp, 525-37 88 Rieder HL, Snider DE, Cauthen Jr, Cauthen GM (1990) "Extrapulmonary tuberculosis in the United States" Am Rev Respir Dis, 141, 347–351 89 Roberts MT, Mendelson M, Meyer P, et al (2003 ) "The use of thalidomide in the treatment of intracranial tuberculomas in adults: two case reports" The Journal of infection, 47, 251-5 90 Rock RB, Olin M, Baker CA, et al (2008 ) "Central nervous system tuberculosis: pathogenesis and clinical aspects " Clin Microbiol Rev, 21, 243-61 91 Rodrigues LC, Diwan VK, Wheeler JG (1993.) "Protective effect of BCG against tuberculous meningitis and miliary tuberculosis: a meta-analysis " Int J Epidemiol., 22, 1154–1158 92 Schutte CM, Ungerer H du Plessis JP, van der Meyden CH (2001) "Significance of cerebrospinal fluid adenosine deaminase isoenzymesm in tuberculous (TB) meningitis" J Clin Lab Anal., 15, 236–38 93 Simmons CP, Thwaites GE, Quyen NT, et al (2006 ) "Pretreatment intracerebral and peripheral blood immune responses in Vietnamese adults with tuberculous meningitis: diagnostic value and relationship to disease severity and outcome." J Immunol., 176, (2007-14) 94 Sonmez G, Ozturk E, Sildiroglu HO, et al (2008) "MRI findings of intracranial tuberculomas." Clin Imaging, 32, (2), 88-92 26 95 Stewart SM (1953) "The bacteriological diagnosis of tuberculous meningitis" J Clin Pathol, 6, 241–242 96 Sumi MG, Mathai A, Sheela R, et al (2001) "Diagnostic utility of polymerase chain reaction and immunohistochemical techniques for the laboratory diagnosis of intracranial tuberculoma" Clin Neuropathol, 20, (4), 176-80 97 Sumi MG, Mathai A, Reuben S (2002) "A com-parative evaluation of dot immunobinding assay (Dot-Iba) and polymerase chain reaction (PCR) for the laboratory diagnosis of tuberculous meningitis" Diagn Microbiol Infect Dis, 42, 35–38 98 Sunbul M, Atilla A, Esen S, et al (2005) "Thwaites’ diagnostic scoring and the prediction of tuberculous meningitis." Med Princ Pract, 14, (3), 151-4 99 Sutlas PN, Unal A, Forta H, et al (2003) "Tuberculous meningitis in adults: review of 61 cases" Infection 31, 387–391 100 Takahashi T, Tamura M, Asami Y, et al (2008 ) "Novel “wide range” quantitative nested realtime PCR assay for Mycobacterium tuberculosis DNA —Development and Methodology " Journal of clinical microbiology, Mar 12 101 Theus SA., Cave MD, Eisenach KD (2005) " Intracellular macrophage growth rates and cytokine profiles of Mycobacterium tuberculosis strains with different transmission dynamics." J Infect Dis., 191, 453–460 102 Thwaites G, Fisher M, Hemingway C, et al (2009 ) "British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children." J Infect , 59, 167-87 103 Thwaites G, Chau TT, Mai NT, et al (2000) "Tuberculous meningitis." J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2000, (68), 289–299 104 Thwaites GE, Tran Tinh Hien (2005) "Tuberculous meningitis: many questions, too few answers" The Lancet Neurology, 4, (3), pp 160-170 105 Thwaites GE, Macmullen-Price J, Tran TH, et al (2007) "Serial MRI to determine the effect of dexamethasone on the cerebral pathology of tuber-culous meningitis: an observational study" Lancet Neurol, 6, (3), 230e6 106 Thwaites GE, Caws M, Chau TT, et al (2004 ) "Comparison of conventional bacteriology with nucleic acid amplification (amplified mycobacteriumdirect test) for diagnosis of tuberculous 27 meningitis before and after inception of antituberculosis chemotherapy." Journal of clinical microbiology., 42, 996-1002 107 Thwaites GE, Lan NT, Dung NH, et al (2005 ) "Effect of antituberculosis drug resistance on response to treatment and outcome in adults with tuberculous meningitis." The Journal of infectious diseases., 192, 79-88 108 Thwaites GE, Chau TT, Farrar JJ (2004) "Improving the bacte-riological diagnosis of tuberculous meningitis." J Clin Microbiol , 42, 378-379 109 Thwaites GE, Chau TT, Stepniewska K, et al (2002 ) "Diagnosis of adult tuberculous meningitis by use of clinical and laboratory features." Lancet 360, (9342), 1287-92 110 Thwaites Guy, Caws M, Tran Thi Hong Chau, et al (2008 ) "Relationship between Mycobacterium tuberculosis Genotype and the Clinical Phenotype of Pulmonary and Meningeal Tuberculosis " J Clin Microbiol, 46, (4), 1363-1368 111 Torok ME, Chau TT, Mai PP, et al (2008) "Clinical and microbiological features of HIVassociated tuberculous meningitis in Vietnamese adults" PLoS ONE, 3, (3), e1772 112 Trunz BB, Fine P, Dye C (2006) "Effect of BCG vaccination on childhood tuberculous meningitis and miliary tuberculosis worldwide: a meta-analysis and assessment of costeffectiveness" Lancet 367, 1173–1180 113 Tsenova L, Ellison E, Harbacheuski R, et al (2005 ) "Virulence of selected Mycobacterium tuberculosis clinical isolates in the rabbit model of meningitis is dependent on phenolic glycolipid produced by the bacilli" J Infect Dis., 192, (1), 98-106 114 Velasco-Velazquez MA, Barrera D, Gonzalez-Arenas A, et al (2003.) "MacrophageMycobacterium tuberculosis interactions: role of complement receptor " Microb Pathog, 35, 125–131 115 Verdon R, Chevret S, Laissy JP, et al (1996) "Tuberculous meningitis in adults: review of 48 cases" Clin Infect Dis, 22, 982–988 116 Garcia de Viedma D, et al (2006) "Complex clonal features in an mycobacterium tuberculosis infection in a two-year-old child Pediatr" Infect Dis J., 25, 457–459 117 Garcia de Viedma D, Marin M, Ruiz Serrano MJ, et al (2003) "Polyclonal and compartmentalized infection by Mycobacterium tuberculosis in patients with both respiratory and extrarespiratory involvement" J Infect Dis., 187, 695–699 28 118 Wasay M, Kheleani BA, Moolani MK, et al (2003 ) "Brain CT and MRI findings in 100 consecutive patients with intracranial tuberculoma" J Neuroimaging, 13, 240-7 119 WHO (2003) Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, WHO/CDS/TB/2003.313, Geneva:World Health Organization, 120 WHO (2012) "Global Tuberculosis Report 2012" 121 Wu HS, Kolonoski P, Chang YY, Bermudez LE (2000) "Invasion of the brain and chronic central nervous system infection after systemic Mycobacterium avium complex infection in mice." Infect Immun, 68, 2979–2984 122 Yaramis AF, Gurkan M, Elevli M, et al (1998) "Central nervous system tuberculosis in children: a review of 214 cases" Pediatrics, 102, E49 123 Youssef FG, Afifi SA, Azab AM, et al (2006) "Differentiation of tuberculous meningitis from acute bacterial meningitis using simple clinical and laboratory parameters." Diagn Microbiol Infect Dis, 55, (4), 275-8 ... hợp lao đa kháng thuốc dẫn đến nguy bùng nổ đại dịch với tỷ lệ tử vong cao vi khuẩn lao gây ra[120] Trong thể lao lao hệ thần kinh trung ương (LHTKTU) chiếm tỷ lệ không cao số trường hợp mắc lao. .. lao từ mạch máu vượt qua hàng rào máu não để vào hệ thần kinh trung ương Giả thuyết thứ hai vi khuẩn xâm nhiễm vào bạch cầu đơn nhân bạch cầu trung tính sau qua hàng rào máu – não để vào hệ thần. .. khuyết tật thần kinh dao động từ 20-30% Các khuyết tật đa dạng từ tê liệt dây thần kinh sọ não, co giật, rối loạn thần kinh rối loạn điều hoà mù, điếc chậm phát triển trí tuệ Các hệ thần kinh nói