Tổng quan về bệnh lý phế nang bao gồm các bệnh protein phế nang và hội chứng xuất huyết phế nang, Mỗi bệnh sẽ mô tả chi tiết về bệnh căn và cơ chế sinh bệnh. Làm tài liệu tham khảo tốt cho sinh viên đại học và cao học ngành y.
MỤC LỤC Trang Sơ lược bệnh lý phế nang Bệnh lý phế nang (BLPN) hay gọi rối loạn lấp đầy phế nang mô tả hình ảnh học với tổn thương phế nang từ nhẹ xuất bóng kiếng mờ nặng xuất dấu hiệu đông đặc Bệnh đặc trưng thâm nhiễm khoang khí phế nang với loại dịch thể vật chất khác chẳng hạn protein (bệnh protein phế nang), tế bào ung thư (bệnh ung thư tế bào phế quản phế nang), dịch chứa máu đại thực bào (hội chứng xuất huyết phế nang) Căn vào sinh bệnh học hình ảnh xét nghiệm cận lâm sàng, BLPN phân thành loại sau: bệnh protein phế nang (PPN), viêm phổi mô kẽ cấp tính, hội chứng xuất huyết phế nang (XHPN), ung thư tế bào phế quản phế nang Bảng 1.1 Phân loại bệnh lý phế nang dựa vào sinh bệnh học hình ảnh học[16] Bệnh Sinh bệnh học Hình ảnh học Khiếm khuyết trình dọn dẹp surfactant Thâm nhiễm phế nang hai bên Bệnh protein phế đại thực bào phế nang suy giảm chức kiểu đá lót bóng kiếng mờ nang truyền tin GM-CSF phim CT Quá trình lấp đầy phế nang lan Viêm phổi mô kẽ Tổn thương phế nang lan tỏa đồng tỏa tương tự hội chứng chèn cấp tính ép hô hấp cấp tính Xuất huyết vào khoang khí phế nang từ vòng Hội chứng xuất Thâm nhiễm liên tục cấp tính tiểu tuần hoàn (thường từ mao mạch phế huyết phế nang phế nang nang) Ung thư tế bào Thâm nhiễm dạng viêm phổi phế quản phế Tế bào ung thư phát triển dọc thành phế nang dạng nốt (đơn độc nang nhiều nốt) Bệnh protein phế nang 2.1 Định nghĩa bệnh protein phế nang Bệnh PPN bệnh phổi lan tỏa mô tả tích tụ vật chất lipoprotein vô định hình bắt màu nhuộm PAS khoang khí phế nang[24] Không có có tượng viêm nhiễm bệnh xảy cấu trúc vật lý phổi bảo tồn không bị phá hủy Các vật chất lipoprotein có cấu tạo chủ yếu từ surfactant phospholipid apoprotein surfactant 2.2 Bệnh học bệnh protein phế nang Hiện nay, nhà khoa học nhận biết ba thể bệnh thể tự miễn (hay gọi thể vô nguyên phát mắc phải), thể PPN di truyền thể PPN thứ phát Thể PPN thứ phát thường xảy tuổi trường thành liên quan đến việc phơi nhiễm với số lượng lớn phân tử khoáng chất (Silic, Talc, xi măng, kaolin), phân tử kim loại (alumin, titan, indium) hít phải phân tử hữu (sợi cellulose) Ngoài thể PPN thứ phát bắt gặp bệnh nhân mắc ung thư máu (chủ yếu bệnh loạn sản tủy bệnh bạch cầu tế bào tủy cấp tính), bệnh nhân cấy ghép tủy xương mắc bệnh ung thư tủy xương[20] Trong hầu hết trường hợp mắc thể này, bệnh nhân thiếu hụt GM-CSF suy chức đại thực bào phế nang Tuy nhiên nghiên cứu cho thấy ca bệnh mắc PPN tiếp xúc với indium, nồng độ GM-CSF lại tăng lên cao[8] Điều cho thấy chế sinh bệnh học thể bệnh liên quan đến chế tự miễn chất hít phải tác động trực tiếp gây độc lên đại thực bào phế nang Bệnh nhân mắc thể thường có tiên lượng bệnh xấu, thời gian sống sót trung vị bệnh nhân 16 tháng Nguyên nhân tử vong chủ yếu bệnh ung thư máu (33%), nhiễm trùng (25%), suy hô hấp (25%) xuất huyết không rõ nguyên (13%) [12] Hiện chưa có nghiên cứu hàng loạt ca báo cáo hiệu phương pháp điều trị thể bệnh Thể PPN di truyền chủ yếu xảy giai đoạn chu sinh liên quan đến đột biến gen mã hóa surfactant, thụ thể yếu tố kích thích cư trú đại thực bào- bạch cầu hạt (GM-CSF) thiếu hụt chức vận chuyển camino acid cationic màng bào tương Hiện nay, nhà khoa học phát đột biến gen SFTPB, SFTPC, ABCA3, NKX2-1 tổng hợp surfactant gen tổng hợp tiểu đơn vị α β GM-CSF gây thể bệnh Tương tự thể PPN thứ phát, chưa có nghiên cứu lâm sàng đánh giá hiệu phương pháp điều trị bệnh nhân mắc thể Thể PPN tự miễn thể bệnh phổ biến bệnh PPN (chiếm đến > 90% trường hợp mắc PPN) trình bày chi tiết phần 2.3 Cơ chế sinh bệnh học bệnh protein phế nang Với tiến y học ngày nay, chế sinh bệnh học bệnh PPN ngày làm sáng tỏ Phát quan trọng thứ vai trò GM-CSF chế bệnh sinh PPN GM-CSF yếu tố tăng trưởng bạch cầu hạt bạch cầu đơn nhân có tác dụng kích thích biệt hóa, tăng sinh tồn tế bào sản xuất hành tủy bao gồm bạch cầu đơn nhân, bạch cầu trung tính tế bào hình Năm 1994, Dranoff ghi nhận chuột thí nghiệm thiếu GM-CSF có tích tụ surfactant apoprotein surfactant khoang khí phế nang tương tự bệnh PPN người[10] Các nghiên cứu sau Huffman Reed cho thấy phục hồi GM-CSF chuột thiếu GM-CSF triệu chứng bệnh PPN hoàn toàn biến Từ nghiên cứu nhà khoa học đặt giả thuyết GM-CSF có mối liên quan đến chế bệnh sinh PPN Các nghiên cứu vòng hai thập niên gần giãi mã phần mối liên quan GM-CSF bệnh PPN Nhiều nghiên cứu thử nghiệm chuột cho thấy đại thực bào phế quản chuột có mang thụ thể GM-CSF Khi GM-CSF gắn vào thụ thể GM-CSF đại thực bào kích thích đại thực bào phế nang dọn dẹp protein surfactant, tránh tình trạng tích tụ surfactant khoang khí phế nang Ở người không mắc PPN chế dọn dẹp surfactant diễn bình thường, bệnh nhân PPN mối liên hệ GM-CSF đại thực bào phế nang bị tác động nhiều yếu tố khiến cho khả dọn dẹp surfactant đại thực bào suy giảm từ gây tích tụ surfactant khoang khí phế nang Các yếu tố bao gồm: − Sự biến đổi cấu trúc thụ thể GM-CSF đại thực bào phế nang : thụ thể GM-CSF đại thực bào có cấu tạo gồm chuỗi alpha gắn kết ligand (do gen CSF2RA mã hóa) chuỗi beta truyền tín hiệu (do gen CSF2RB mã hóa) Đột biến hai gen CSF2RA CSF2RB dẫn đến biến đổi cấu trúc thụ thể GM-CSF từ tác động đến khả gắn kết GM-CSF thụ thể GM-CSF Một nghiên cứu chuột thiếu chuỗi beta thụ thể GM-CSF cho thấy chuột xuất triệu chứng giống bệnh PPN Một số nghiên cứu khác bệnh nhân PNN thể tự miễn nhận thấy có suy giảm thiếu hẳn chức chuỗi beta thụ thể GM-CSF Hai nghiên cứu độc lập bệnh nhân PPN di truyền phát việc thiếu gen CSF2RA dẫn đến giảm chức chuỗi alpha thụ thể GM-CSF từ làm suy giảm khả gắn kết GM-CSF giảm truyền tín hiệu thụ thể GM-CSF − Sự ức chế bộc lộ thụ thể GM-CSF đại thực bào phế nang: PU.1 yếu tố dịch mã quan trọng kiểm soát việc biểu lộ GM-CSF đại thực bào phế nang chuột Ở chuột thiếu hụt PU.1, nhà khoa học nhận thấy có triệu chứng bệnh PPN, PU.1 bổ sung ngăn ngừa PPN xảy − Cơ chế gắn kết GM-CSF vào thụ thể GM-CSF : nghiên cứu gợi ý GM-CSF gắn kết vào thụ thể GM-CSF đại thực bào thông qua đường phụ thuộc thụ thể gamma hoạt hóa tăng sản peroxisome (PPAR-gamma) Một nghiên cứu cho thấy bệnh nhân PPN đại thực bào sụt giảm thụ thể PPAR-gamma thụ thể phân hủy đại thực bào CD36 PPAR-gamma điều khiển Tuy nhiên mối liên quan GM-CSF PPAR-gamma chưa tìm hiểu rõ ràng − Sự tham gia tự kháng thể kháng GM-CSF: trình chẩn đoán điều trị bệnh nhân PPN tự miễn, nhà khoa học nhận thấy có diện tự kháng thể lớp IgG kháng GM-CSF dịch rửa phế quản phế nang (BAL) huyết tương bệnh nhân Các kháng thể phát gắn kết với GM-CSF lực cao dẫn đến ức chế hoạt động GM-CSF Do thiếu kích thích GM-CSF, đại thực bào phế nang không thực chức dọn dẹp surfactant đồng thời giảm hẳn khả phòng ngự chống lại nhiễm khuẩn Chính từ phát thể PPN tự miễn lúc đầu gọi thể PPN vô đổi tên thành thể PPN tự miễn Ngoài vai trò quan trọng GM-CSF, khoa học đại phát khiếm khuyết chức đại thực bào phế nang góp phần vào chế bệnh sinh bệnh Sự khiếm khuyết chức đại thực bào phế nang thể qua khía cạnh sau đây: − Ở bệnh nhân PPN, vật chất chứa đầy protein lipid surfactant lấp đầy khoang khí phế nang Khi đại thực bào phế nang tế bào phế nang loại II đóng vai trò dọn dẹp vật chất Tuy nhiên số lượng chất tích tụ nhiều dẫn đến chức thực bào hai loại tế bào suy giảm hẳn Điều chứng minh thông qua nghiên cứu cho thấy sau rửa phổi toàn bệnh nhân PPN, khả di động đại thực bào phế nang cải thiện đáng kể Bên cạnh thân đại thực bào chết góp phần tạo thành vật chất tích tụ phế nang − Trong số tình trạng bệnh lý điều trị thuốc ức chế miễn dịch ung thư máu, chức đại thực bào phế nang suy giảm rõ rệt Kết bệnh nhân mắc bệnh thường kèm theo bệnh PPN Một ví dụ cụ thể bệnh không dung nạp protein lysinuric, rối loạn nhiễm sắc thể gặp gây hậu suy giảm chức vận chuyển amino acid cationic thường kèm với tình trạng suy giảm chức đại thực bào bệnh PPN 2.4 Thể bệnh PPN tự miễn 2.4.1 Dịch tễ học bệnh PPN tự miễn Bệnh PPN tự miễn chiếm đến > 90% tổng số trường hợp mắc PPN Số mắc thay đổi tùy thuộc vào quốc gia từ – 40 ca/1 triệu dân số mắc ước tính gần 0,2 ca/1 triệu dân Mặc dù có chất tự miễn bệnh có mối liên hệ với bệnh tự miễn khác Thực nghiên cứu Seymour có 1,7% số bệnh nhân mắc PPN đồng thời mắc bệnh tự miễn khác Ở Nhật Bản, bệnh phân bố khu vực địa lý với tỷ số nam: nữ 2:1 Tuổi trung bình mắc bệnh 51 tuổi nhiên bệnh xảy trẻ sơ sinh người già 72 tuổi Khoảng nửa số bệnh nhân (56%) người hút thuốc 85% bệnh nhân nam hút thuốc mắc bệnh lý giải tỷ số nam: nữ mắc bệnh 2:1 Ở người không HTL tỷ số 1:1 2.4.2 Triệu chứng lâm sàng PPN tự miễn Các triệu chứng lâm sàng bệnh thường không đặc hiệu có khoảng 1/3 số bệnh nhân triệu chứng Triệu chứng bệnh bao gồm khó thở tăng lên gắng sức (55 - 80% số bệnh nhân), ho (21%) (có thể ho có đàm), mệt mỏi, sụt cân sốt nhẹ Ho máu xảy ra, xảy ho lượng phản ánh bệnh nhân tình trạng nhiễm trùng phổi Khám thực thể thường cho kết bình thường Bệnh nhân có tím tái ngón tay dùi trống xuất 25% số bệnh nhân nghe phổi phát tiếng ran nổ (50% số bệnh nhân) 2.4.3 Chẩn đoán cận lâm sàng bệnh PPN tự miễn Chụp X – quang ngực Chụp X – quang ngực cho thấy bóng mờ phế nang đối xứng hai bên, khí ảnh nội phế quản, thường tập trung khu vực đáy quanh rốn phổi Bóng mờ phế nang không đối xứng tập trung đỉnh phổi Kiểu bóng mờ nhầm lẫn với phù nề phổi nhiên PPN dấu hiệu tràn dịch màng phổi tim to Hình 2.2 Hình chụp X – quang phổi bệnh nhân mắc bệnh PPN tự miễn cho thấy bóng mờ phế nang lan tỏa quanh rốn phổi đáy phổi (Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis" Eur Respir Rev 20, (120), 98–107[6]) Chụp cắt lớp vi tính (CT scan) Chụp CT công cụ xét nghiệm dùng để chẩn đoán bệnh PPN Các kiểu hình ảnh quan sát phim CT giúp chẩn đoán xác định bệnh hiệu hình ảnh lúc đặc trưng Trong trường hợp cần phải tiến hành thêm xét nghiệm dịch BAL BAL Các hình ảnh bất thường chủ yếu quan sát phim CT bao gồm hình kính mờ, hình lưới vách phế nang đông đặc nhu mô phổi Hình lưới thường chồng lên hình kính mờ tạo thành kiểu “đá lót nền” đặc trưng với xen kẽ vùng phổi bình thường vùng bị tổn thương Kiểu hình ảnh đá lót không mang tính đặc hiệu gặp bệnh khác phù nề tim phổi, xuất huyết phế nang, nhiễm trùng phổi, ung thư phế quản phế nang ung thư phổi dạng lipoid Tuy nhiên, kiểu hình đá lót bệnh PPN có đặc điểm thường tập trung khu vực đáy phổi (22% số bệnh nhân) Dấu hiệu đông đặc nhu mô phổi kích thước lớn bắt gặp có thường gợi ý bệnh nhân có nhiễm trùng hội Trên hình chụp CT không phát sưng hạch lympho trung thất hạch lympho rốn phổi Khi phân tích tương quan mô học hình ảnh học, hình kính mờ tương ứng với tích tụ lipoprotein phế nang Hình 2.3 Hình chụp CT bệnh nhân bệnh PPN tự miễn Hình lưới chồng lên hình kính mờ tạo thành kiểu đá lót với phân bố xen kẽ vùng phổi khỏe mạnh vùng tổn thương (Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis" Eur Respir Rev 20, (120), 98–107[6]) Nhuộm dịch rửa phế quản phế nang (BALF) Nhuộm dịch BAL xét nghiệm bắt buộc chẩn đoán PPN Khi lấy dịch BAL từ vùng bị tổn thương, dịch thường có dạng đục sữa Nếu lấy dịch từ vùng bình thường, dịch rửa suốt đục có lẫn lipoprotein surfactant Sau thu mẫu bệnh phẩm dịch BAL cần kiểm tra mô học nhuộm PAS mẫu bệnh phẩm Nhuộm PAS phát hiện tượng tăng tế bào (330.000 tế bào/ml), đa số tế bào lympho (57%) Quan sát kỹ mẫu nhuộm phát đại thực bào sủi bọt lớn chứa hạt toan, với chất hyaline dạng cầu ngoại bào bắt màu PAS đồng không bắt màu nhuộm Alcian xanh Phân tích mô học mẫu bệnh phẩm phát thể dát mỏng với cấu trúc tương tự myelin Hình 2.4 Dịch BAL bệnh nhân PPN có dạng đục sữa a) dịch rửa bình thường b) dịch rửa bệnh nhân PPN (Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis" Eur Respir Rev 20, (120), 98–107[6]) Hình 2.5 Nhuộm PAS dịch BAL bệnh nhân PPN cho thấy vùng chất hyaline dạng cầu ngoại bào nhuộm màu PAS đồng với đại thực bào sủi bọt lớn chứa hạt toan (Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis" Eur Respir Rev 20, (120), 98–107[6]) 10 Hình 2.6 Phân tích cấu trúc mô học dịch BAL bệnh nhân PPN phát thể dạng phiến dát mỏng (Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis" Eur Respir Rev 20, (120), 98–107[6]) Xét nghiệm kháng thể kháng GM-CSF Kháng thể kháng GM-CSF đặc hiệu bệnh PPN tự miễn Hai phương pháp sử dụng xét nghiệm ELISA (là xét nghiệm tiêu chuẩn vàng) xét nghiệm chức sử dụng khả kháng thể kháng GM-CSF huyết ức chế tăng sinh dòng tế bào TF1, dòng tế bào nhạy với hoạt động GM-CSF Kháng thể kháng GM-CSF phát với nồng độ thấp đối tượng khỏe mạnh tham gia vào vận hành tế bào tủy xương Kháng thể kháng GM-CSF thuộc lớp IgG, IgA IgM phát huyết bệnh nhân mắc bệnh máu trắng tủy xương cấp tính với nồng độ phụ thuộc vào độ nặng bệnh Nếu nồng độ kháng thể kháng GM-CSF > 19 μg/ml chứng tỏ bệnh nhân mắc PPN nồng độ < 10 μg/ml loại suy bệnh PPN bệnh nhân Các xét nghiệm sinh học khác Trong bệnh PPN tự miễn, kết xét nghiệm thường quy sinh học khác bình thường Có khoảng 50% bệnh nhân tăng nồng độ LDH huyết tương 50% bệnh nhân lại tăng từ – lần so với ngưỡng bình thường Nồng độ kháng nguyên ung thư phôi KL-6 huyết tương cao so với bệnh nhân có bệnh viêm phổi mô kẽ lan tỏa Mặc dù tăng cao, chất ích chẩn đoán định điều trị bệnh PPN tự miễn 17 Hội chứng xuất huyết phế nang 3.1 Định nghĩa hội chứng xuất huyết phế nang Hội chứng XHPN mô tả có tượng xuất huyết vào khoang khí phế nang suy thoái màng đáy mạch máu – phế nang 3.2 Bệnh học hội chứng XHPN Có nhiều tình trạng bệnh lý thường gây hội chứng XHPN Một nghiên cứu cho thấy bệnh u hạt Wegener nguyên gây XHPN nhiều nhất, hội chứng Goodpasture, xuất huyết phổi vô bệnh mạch máu collagen Nhìn chung, bệnh viêm mạch máu (ví dụ bệnh u hạt Wegener viêm đa mạch vi thể) nguyên nhân gây bệnh phổ biến nhất, chiếm đến 41% trường hợp bệnh Các nguyên nhân gây bệnh phân loại dựa dạng mô học bệnh viêm mạch máu phế nang, xuất huyết nhẹ, tổn thương phế nang lan tỏa Bảng 3.7 Các nguyên nhân gây bệnh XHPN Viêm mạch máu phế nang Viêm mạch máu toàn thân Hội chứng Behcet Xuất huyết nhẹ Bệnh mô liên kết Hội chứng Goodpasture Tổn thương phế nang lan tỏa Nhiễm trùng Bất kỳ nhiễm trùng gây chèn ép Bệnh tăng globulin lạnh Bệnh u hạt Wegener hô hấp cấp tính Nhiễm trùng hội bệnh nhân suy Nổi ban xuất huyết Henoch- Do thuốc giảm miễn dịch Virus Schoenlein Viêm cầu thận miễn dịch Pauci Bệnh u hạt Wegener Bệnh mô liên kết Bệnh mô liên kết hỗn hợp Hội chứng Goodpasture Hội chứng kháng thể kháng Thuốc chống đông máu Platelet glycoprotein IIB/IIIA Khác Bệnh leptospira Hẹp van hai Bệnh tắc mạch phổi Bệnh mô liên kết Bệnh lupus ban đỏ Do thuốc Amiodarone Sử dụng ma túy đá Thuốc gây nhiễm độc gan Xuất huyết phổi vô Nitrofurantoin Penicillamine Propylthiouracil Sirolimus Khác Hội chứng chèn ép hô hấp cấp tính Suy phổi Bệnh xơ hóa dạng ống phospholipid nguyên phát Viêm khớp dạng thấp Bệnh lupus ban đỏ Do thuốc Diphenylhydantoin Propylthiouracil Hội chứng Retinoic acid Khác Cấy ghép tế bào tủy xương Xuất huyết phổi vô Bệnh leptospira Phản ứng đào thải ghép phổi 18 3.3 Sinh bệnh học hội chứng XHPN Như trình bày trên, hội chứng XHPN có loại hình mô học, loại hình mô học có chế bệnh sinh khác 3.3.1 Viêm mạch máu phế nang Cơ chế bệnh sinh thể có thâm nhiễm bạch cầu trung tính thành phế nang Hiện tượng dẫn đến tình trạng hoại tử cấu trúc, làm tính đồng mặc cấu trúc mao mạch phế nang, từ gây tượng hồng cầu tràn ngập vào khoang khí phế nang Có nhiều bạch cầu trung tính vỡ mảnh cuối trở thành pyknotic Các pyknotic mảnh bạch cầu trung tính có thành phần nhân bạch cầu, sợi xơ thâm nhiễm vào khoang khí gây tượng hoại tử dạng xơ hóa mô kẽ quan sát Hình 3.8 Hình ảnh soi kính siêu vi cho thấy viêm mao mạch phổi giai đoạn sớm Có tượng thâm nhiễm bạch cầu trung tính vào phế nang có tượng xuất huyết xảy (Nguồn:http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F76904~PULM %2F56943&topicKey=PULM %2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=tru e) 19 Hình 3.9 Hình ảnh soi kính hiển vi viêm mao mạch phổi cho thấy thành phế nang bị nở rộng phù nề hoại tử Có tượng viêm dội bạch cầu trung tính gây thành phế nang (hình mũi tên) với nhiều tế bào bạch cầu vỡ trở thành pyknotic Khoang khí phế nang tràn ngập hồng cầu (xuất huyết phế nang lan tỏa) số bạch cầu trung tính (Nguồn:http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F76904~PULM %2F56943&topicKey=PULM %2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=tru e) 3.3.2 Xuất huyết phổi nhẹ Thể mô tả có tượng xuất huyết vào khoang khí phế nang không gây viêm phá hủy cấu trúc phế nang Các nguyên nhân gây tượng bao gồm tăng áp lực cuối tâm trương thất trái, rối loạn đông máu bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu Hình 3.10 Hình ảnh soi kính hiển vi phế nang cho thấy có tượng xuất huyết phổi nhẹ khoang khí phế nang tràn đầy tế bào hồng cầu Thành phế nang bình thường ngoại trừ tế bào phế nang loại II tăng sản 20 (Nguồn:http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F52466&topicKey=PULM %2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=true ) 3.3.3 Tổn thương phế nang lan tỏa Tổn thương phế nang lan tỏa tổn thương đặc trưng hội chứng chèn ép hô hấp cấp tính mô tả phù nề thành phế nang tạo thành màng hyaline nằm dọc khoang khí phế nang Tổn thương phế nang lan tỏa số nguyên nhân gây có sử dụng thuốc gây độc tế bào, nhiễm trùng, bệnh mô liên kết dẫn đến xuất huyết phế nang Hình 3.11 Hình soi kính hiển vi cho thấy tổn thương phế nang lan tỏa xảy hội chứng chèn ép hô hấp cấp tính Thành phế nang bị phù nề không viêm Màng hyaline nằm dọc khoang khí phế nang (hình mũi tên) phế nang chứa đầy máu (Nguồn:http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F53020&topicKey=PULM %2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=true) 3.4 Triệu chứng lâm sàng XHPN Bệnh nhân có hội chứng XHPN có loạt triệu chứng, dấu hiệu, hình ảnh học giúp chẩn đoán xác định nguyên gây hội chứng Tuy nhiên có trường hợp bệnh nhân có triệu chứng cho phép chẩn đoán hội chứng mà suy nguyên bệnh Bệnh thường khởi phát đột ngột, thời gian khởi phát thường ngắn (dưới ngày) Các triệu chứng không mang tính đặc hiệu với ho, ho máu, sốt, khó thở triệu chứng ban đầu phổ biến bệnh Một số trường hợp bị chèn ép hô hấp nặng cần phải thở máy Ho máu không xảy 33% bệnh nhân nguyên nhân Trong trường hợp này, thâm nhiễm phế nang (có thể khu trú lan tỏa), giảm số lượng hemoglobin, dịch BAL chứa nhiều máu dùng để chẩn đoán hội chứng XHPN 21 Khám thực thể thường không đặc hiệu, trừ bệnh nhân mắc hội chứng XHPN viêm mao mạch hệ thống rối loạn mao mạch mô liên kết 3.5 Chẩn đoán hội chứng XHPN 3.5.1 Chẩn đoán xác định Chẩn đoán hình ảnh học Chụp X – quang ngực không mang tính đặc hiệu bệnh Trên phim X – quang thường thấy hình bóng mờ phế nang lan tỏa rời rạc Các đợt tái phát XHPN dẫn đến xơ hóa phổi tạo bóng mờ mô kẽ Khi chụp CT lồng ngực phát thấy hình bóng kính mờ hình lấp đầy phế nang lan tỏa hai bên bên số trường hợp Hình 3.12 X – quang lồng ngực bệnh nhân XHPN viêm mạch máu phổi đơn độc Trên phim phổi phát thấy hình bóng kính mờ đối xứng hai bên bóng tim có kích thước bình thường (Nguồn:http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F61736~PULM %2F73492&topicKey=PULM %2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=true) 22 Hình 3.13 X – quang ngực bệnh nhân có XHPN hít ma túy đá cho thấy có bóng mờ rời rạc phần phổi Hình chụp trở lại bình thường sau vài ngày mà không cần điều trị (Nguồn:http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F61736~PULM %2F73492&topicKey=PULM %2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=true Hình 3.14 Hình chụp CT bệnh nhân XHPN cho thấy phế nang lấp đầy máu hai bên phổi (Nguồn:http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F79321&topicKey=PULM %2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=true) Xét nghiệm sinh hóa máu Các xét nghiệm sinh hóa máu XHPN thường cho kết không đặc hiệu Tốc độ lắng máu hồng cầu thường tăng lên, đặc biệt bệnh nhân mắc XHPN bệnh hệ thống Số lượng bạch cầu tăng lên giảm hematocrit thường xảy hầu hết trường hợp 23 Một số bệnh dẫn đến hội chứng thận phổi với xuất huyết phổi kết hợp với viêm tiểu cầu thận hoại tử bán phần tập trung Trong trường hợp nồng độ creatinin huyết tăng lên, đồng thời phân tích nước tiểu thấy có diện tế hồng cầu, bạch cầu, protein với số lượng nồng độ cao Xét nghiệm chức phổi Bệnh nhân với hội chứng XHPN có mức độ giảm oxy huyết thay đổi nặng phải sử dụng máy thở Một số có giá trị cao chẩn đoán hội chứng DLCO tăng liên tục Tuy nhiên, bệnh nhân XHPN nặng xác định số Dựa vào ba dấu hiệu tăng DLCO, bất thường trao đổi khí trầm trọng, thâm nhiễm phổi lan tỏa chẩn đoán hội chứng XHPN bệnh nhân có biểu không rõ ràng Ngoài dấu hiệu dùng để phát kịch phát trường hợp XHPN Xét nghiệm dịch BAL Khi phát hình bóng mờ phổi, cần phải tiến hành xét nghiệm dịch BAL để chẩn đoán hội chứng XHPN chẩn đoán xác định dịch BAL chứa nhiều máu Khi phân tích mô học dịch BAL, phát dịch chứa nhiều đại thực bào bắt màu thuốc nhuộm Prussian xanh Đây đặc điểm giúp chẩn đoán phân biệt XHPN với bệnh khác Phương pháp xét nghiệm dịch BAL có ích chẩn đoán XHPN bệnh nhân có hình bóng mờ lan tỏa không ho máu 3.5.2 Chẩn đoán nguyên nhân Hỏi thăm tiền sử, khám thực thể, xét nghiệm huyết học hình ảnh học với sinh thiết mô tổn thương phương pháp dùng để chẩn đoán nguyên nhân gây XHPN bệnh nhân Hỏi tiền sử Nhân viên y tế hỏi thăm bệnh nhân thông tin sau để biết tiền sử bệnh lý bệnh nhân: − Phơi nhiễm với thuốc gây bệnh tác nhân có nguy gây bệnh chẳng hạn amiodarone, hít ma túy đá, nitrofurantoin, penicillamine, propylthiouracil, sirolimus, trimellitic anhydride − Các bệnh lý gây chèn ép hô hấp cấp tính dẫn đến XHPN (ví dụ cấy ghép tủy xương, sử dụng thuốc gây độc tế bào) − Bệnh nhân mắc bệnh viêm mạch máu hệ thống, bệnh mô liên kết bệnh van tim hai 24 Khám thực thể Mặc dù khám thực thể nói thường cho kết bình thường, trường hợp phát số dấu hiệu gợi ý nguyên nhân gây bệnh Một số triệu chứng phát khám thực thể viêm màng mạch nho mắt, viêm mạch tế bào lympho viêm khớp định hướng bác sĩ đến nguyên gây XHPN viêm mạch máu phổi bệnh mô liên kết Hình 3.15 Hình ảnh cho thấy biểu bệnh viêm mao mạch da đốm xuất huyết da Dạng tổn thương xuất hội chứng viêm mao mạch khác bệnh mạch máu collagen (Nguồn:http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PULM%2F78697&topicKey=PULM %2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=true) Xét nghiệm huyết học Một số xét nghiệm huyết học tìm kháng thể gây bệnh có ích việc xác định nguyên bệnh Các xét nghiệm dùng để phát loại kháng thể sau: − Xét nghiệm kháng thể tế bào chất kháng bạch cầu trung tính (C-ANCA): xét nghiệm dương tính bệnh nhân XHPN xác định bệnh u hạt Wegener bệnh viêm đa mạch vi thể − Xét nghiệm kháng thể màng đáy kháng quản cầu thận (GBM): diện kháng thể kháng GBM huyết tương bệnh nhân XHPN giúp xác định bệnh nhân mắc bệnh kháng thể kháng GBM, hay gọi hội chứng Goopasture − Xét nghiệm huyết học chẩn đoán hội chứng lupus ban đỏ: giảm bổ thể huyết thanh, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng DNA dấu đặc trưng để chẩn đoán hội chứng XHPN hội chứng lupus ban đỏ gây 25 − Xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid: diện kháng thể IgG IgM, kháng thể IgG IgM kháng ß2-glycoprotein I, và/hoặc chất chống đông máu dấu hiệu đặc trưng hội chứng kháng phospholipid − Xét nghiệm cấy máu dương tính hoăc kháng thể kháng streptococcus: kháng thể kháng trực tiếp với streptococcus, bao gồm kháng streptolysin O, kháng DNase B hyaluronidase, cấy máu dương tính với kháng thể gợi ý bệnh viêm cầu thận sau nhiễm streptococcus viêm màng tim vi khuẩn − Xét nghiệm tầm soát thuốc: sử dụng bệnh nhân sử dụng ma túy đá Xét nghiệm X – quang ngực siêu âm tim Một số hình ảnh phim X – quang ngực siêu âm tim có giá trị hỗ trợ chẩn đoán số nguyên nhân sau đây: − Trong bệnh viêm mạch máu hệ thống bệnh mô liên kết, hội chứng XHPN bệnh nhân có kích thước tim bình thường Chỉ só số trường hợp tim to viêm tim tràn dịch màng tim − Các đường Kerley B phát phim X – quang phổi gợi ý bệnh nhân hẹp van hai mắc bệnh tắc mạch phổi Siêu âm tim sử dụng để chẩn đoán xác định hẹp van hai Xét nghiệm dịch BAL Xét nghiệm dịch BAL xét nghiệm đóng vai trò quan trọng chẩn đoán hội chứng XHPN, sử dụng để chẩn đoán xác định nguyên nhân gây bệnh Trong trường hợp mắc hội chứng chèn ép hô hấp cấp tính, cấy dịch phân tích mô học dịch BAL phát tác nhân gây hội chứng chèn ép hô hấp cấp tính Sinh thiết mô bệnh Thông qua việc sinh thiết mô bệnh để phân tích (thường thận phổi), số dấu hiệu hình ảnh giúp chẩn đoán xác định nguyên nhân bệnh: − Các thể lắng đọng kháng thể dạng duỗi thẳng IgG dọc màng đáy mao mạch phế nang xem dấu hiệu điển hình hội chứng Goodpasture 26 Hình 3.16 Hình chụp miễn dịch nhuộm fluorecein chất lắng đọng IgG dạng duỗi thẳng đặc trưng hội chứng Goodpasture (Nguồn:http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEPH%2F63060&topicKey=PULM %2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+alveolar+hemorrhage&utdPopup=true) − Các chất cặn lắng phức hợp miễn dịch u hạt phát bệnh mô liên kết, đặc biệt hội chứng lupus ban đỏ Nếu chất cặn lắng chủ yếu IgA bệnh nhân mắc bệnh ban xuất huyết Henoch-Schönlein viêm cầu thận cấp tính Ngoài ra, sinh thiết da vùng tổn thương phát bệnh viêm mao mạch da Trong trường hợp sinh thiết da phân tính miễn dịch học phát có cặn lắng IgA gợi ý bệnh nhân mắc ban xuất huyết Henoch-Schönlein 3.6 Điều trị hội chứng XHPN Một chẩn đoán xác định bệnh nhân mắc XHPN tìm nguyên bệnh bệnh nhân áp dụng phương pháp điều trị phù hợp riêng nguyên nhân gây bệnh Trong phương pháp điều trị, sử dụng thuốc glucocorticoid thuốc ức chế miễn dịch đóng vai trò quan trọng đặc biệt bệnh nhân XHPN bệnh viêm mạch máu bệnh tự miễn 3.6.1 Sử dụng glucocorticoids Glucocorticoids thuốc điều trị chủ lực hội chứng XHPN với nguyên nhân gây bệnh bệnh viêm mạch máu hệ thống, bệnh mô liên kết, hội chứng Goodpasture viêm mao mạch phổi đơn độc Hầu hết nhà nghiên cứu đề xuất phác đồ tiêm tĩnh mạch methylprednisolone với liều lượng từ 500 - 2000 mg chia thành nhiều liều ngày Thời gian sử dụng kéo dài đến ngày sau giảm dần giai đoạn ổn định sử dụng theo đường uống 3.6.2 Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch 27 Việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (cyclophosphamide azathioprine) điều trị XHPN tùy thuộc vào độ nặng bệnh, đáp ứng với thuốc glucocorticoid bệnh nhân nguyên nhân gây bệnh Phác đồ điều trị giai đoạn đầu tiêm tĩnh mạch cyclophosphamide với liều 0,75 g/m2 trường hợp chức thận bình thường Sau giai đoạn đầu bệnh nhân theo dõi số lượng tế bào máu, tượng giảm bạch cầu trung tính huyết tương, chuyển sang sử dụng thuốc đường uống cho bệnh nhân khoảng tuần 3.6.3 Lọc huyết tương Lọc huyết tương thường sử dụng điều trị XHPN hội chứng Goodpasture Ngoài lọc huyết tương sử dụng hội chứng viêm mạch máu không đáp ứng XHPN bệnh mô liên kết, nhiên vai trò lọc huyết tương trường hợp chưa kiểm chứng 3.7 Tiên lượng bệnh Các đợt xuất huyết phế nang gây tượng xơ hóa mô kẽ đảo ngược, đặc biệt bệnh nhân xuất huyết phổi vô căn, bệnh u hạt Wegener, hẹp van hai Ngoài ra, bệnh nhân phải gánh chịu hội chứng hậu XHPN bao gồm tắc nghẽn phổi tiến triển trầm trọng khí phế thủng Hội chứng xảy bệnh nhân tái phát XHPN nhiều lần viêm đa mạch vi thể Hội chứng XHPN có tỷ lệ sống sót thay đổi tùy thuộc vào nguyên nhân gây bệnh Nếu bệnh nhân mắc bệnh hội chứng lupus ban đỏ, viêm mạch máu, bệnh kháng thể kháng GBM, xuất huyết phổi vô có tỷ lệ tử vong cao vào khoảng 25 – 50% Bảng 3.17 Tỷ lệ tử vong tỷ lệ sống sót sau năm bệnh gây hội chứng XHPN Bệnh Hội chứng lupus ban đỏ Hội chứng u hạt Wegener Viêm đa mạch vi thể Hội chứng Goodpasture Xuất huyết phổi vô Viêm mạch máu phổi đơn độc Tử vong giai đoạn đầu (%) 50 35 25 33 25 25 Tỷ lệ sống sót sau năm (%) 20 50 65 50 >50 28 29 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Dân Trí (2013), Rửa phổi chữa bệnh gặp, http://dantri.com.vn/suc-khoe/rua-phoi-chuabenh-hiem-gap-690617.htm, truy cập ngày 11/6/2013 Tiếng Anh Amital A, Dux S, Shitrit D, Shpilberg O, Kramer MR (2010) "Therapeutic effectiveness of rituximab in a patient with unresponsive autoimmune pulmonary alveolar proteinosis" Thorax, 65, 1025–1026 Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, Corsico A, Zoia MC, Colato S, Pochetti P, Braschi A, Pozzi E, Cerveri I (2004) "Long term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis " Eur Respir J, 23, 526–531 Bonfield TL, Russell D, Burgess S, Malur A, Kavuru MS, Thomassen MJ (2002) "Autoantibodies against granulocyte macrophage colony-stimulating factor are diagnostic for pulmonary alveolar proteinosis." Am J Respir Cell Mol Biol, 27, 481–486 Bonfield TL, Kavuru MS, Thomassen MJ (2002) "Anti-GM-CSF titer predicts response to GMCSF therapy in pulmonary alveolar proteinosis" Clin Immunol, 105, 342–350 Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis" Eur Respir Rev 20, (120), 98–107 Borie R, Debray MP, Laine C, Aubier M, Crestani B (2009) "Rituximab therapy in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis." Eur Respir J, 33, 1503–1506 Cummings KJ, Donat WE, Ettensohn DB, et al (2010) "Pulmonary alveolar proteinosis in workers at an indium processing facility." Am J Respir Crit Care Med, 181, 458 Doğru D, Yalçin E, Aslan AT, et al (2009) "Successful unilateral partial lung lavage in a child with pulmonary alveolar proteinosis" J Clin Anesth, 21, 127–130 10 Dranoff G, Crawford AD, Sadelain M, et al (1994) "Involvement of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in pulmonary homeostasis" Science 264, 713 11 Ikegami M, Jobe AH, Huffman Reed JA, Whitsett JA (1997) "Surfactant metabolic consequences of over-expression of GM-CSF in the epithelium of GMCSF-deficient mice." Am J Physiol, 273, (4 ) 30 12 Jouneau S, Uzunhan Y (2008) "La lipoprote ´inose alve ´olaire en 2008 [Alveolar lipoproteinosis in 2008]" Rev Mal Respir 25, 114–120 13 Kavuru MS, Malur A, Marshall I, et al, 2011 (38) "An open-label trial of rituximab therapy in pulmonary alveolar proteinosis." Eur Respir J, 1361–1367 14 Kavuru MS, Bonfield TL, Thomassen MJ (2003) "Plasmapheresis, GM-CSF, and alveolar proteinosis" Am J Respir Crit Care Med, 167:1036 15 Khan A, Agarwal R, Aggarwal AN (2011 ) "Effectiveness of GM-CSF Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis: A Meta-analysis of Observational Studies" Chest 16 Lee WG, Dennis A (2008) Cecil Medicine Cecil textbook of medicine W.B Saunders Elsevier, Harvard Medical School., 17 Luisetti M, Trapnell BC (2011) Pulmonary alveolar proteinosis IN Schwarz MI, K T J., Shelton (Ed.) InInterstitial Lung Disease People’s Medical Publishing House, 1079–1093 18 Luisetti M, Rodi G, Perotti C, et al (2009) "Plasmapheresis for treatment of pulmonary alveolar proteinosis." Eur Respir J 33, 1220–1222 19 Luisetti M, Kadija Z, Mariani F, Rodi G, Campo I, Trapnell BC (2010) "Therapy options in pulmonary alveolar proteinosis" Ther Adv Respir Dis, 4, 239–248 20 McDonald JW, Alvarez F, Keller CA (2000) "Pulmonary alveolar proteinosis in association with household exposure to fibrous insulation material." Chest 117, 1813 21 Michaud G, Reddy C, Ernst A (2009) "Whole-lung lavage for pulmonary alveolar proteinosis." Chest, 136, 1678–1681 22 Ohashi K, Sato A, Takada T, et al (2012) "Direct evidence that GM-CSF inhalation improves lung clearance in pulmonary alveolar proteinosis." Respir Med, 106, 284–293 23 Paschen C, Reiter K, Stanzel F, Teschler H, Griese M (2005) "Therapeutic lung lavages in children and adults " Respir Res, 6, 138 24 Presneill JJ, Nakata K, Inoue Y, Seymour JF (2004) "Pulmonary alveolar proteinosis." Clin Chest Med 25, 593 25 Seymour JF, Dunn AR, Vincent JM, Presneill JJ, Pain MC (1996) "Efficacy of granulocytemacrophage colony-stimulating factor in acquired alveolar proteinosis." N Engl J Med, 335, 1924– 1925 31 26 Seymour JF, Doyle IR, Nakata K, et al (2003) "Relationship of anti-GM-CSF antibody concentration, surfactant protein A and B levels, and serum LDH to pulmonary parameters and response to GM-CSF therapy in patients with idiopathic alveolar proteinosis" Thorax, 58, 252–257 27 Seymour JF, Presneill JJ, et al (2001) "Therapeutic efficacy of granulocyte-macrophage colonystimulating factor in patients with idiopathic acquired alveolar proteinosis." Am J Respir Crit Care Med, 163, 524–531 28 Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, et al (2010) "Inhaled granulocytemacrophage colonystimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis." Am J Respir Crit Care Med, 181, 1345–1354 29 Venkateshiah SB, Yan TD, Bonfield TL, et al (2006) "An open-label trial of granulocyte macrophage colony stimulating factor therapy for moderate symptomatic pulmonary alveolar proteinosis" Chest 130, 227–237 30 Wylam ME, Ten R, Prakash UBS, et al (2006) "Aerosol granulcyte-macropahge colony stimulating factor for pulmonary alveolar proteinosis" EurRespir J, 27, 585–593 ...2 Sơ lược bệnh lý phế nang Bệnh lý phế nang (BLPN) hay gọi rối loạn lấp đầy phế nang mô tả hình ảnh học với tổn thương phế nang từ nhẹ xuất bóng kiếng mờ nặng xuất dấu hiệu đông đặc Bệnh đặc trưng... tế bào phế quản phế nang Bảng 1.1 Phân loại bệnh lý phế nang dựa vào sinh bệnh học hình ảnh học[16] Bệnh Sinh bệnh học Hình ảnh học Khiếm khuyết trình dọn dẹp surfactant Thâm nhiễm phế nang hai... phế Tế bào ung thư phát triển dọc thành phế nang dạng nốt (đơn độc nang nhiều nốt) Bệnh protein phế nang 2.1 Định nghĩa bệnh protein phế nang Bệnh PPN bệnh phổi lan tỏa mô tả tích tụ vật chất