Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan

Header Page of 161 T VN Bnh viờm gan virus C (VGVRC) ó c xỏc nh hn thp k qua, nhng cho n VGVRC ang l mt nhng nguyờn nhõn hng u gõy viờm gan mn tớnh, x gan v ung th t bo gan [1],[2] Theo thụng bỏo ca T chc Y t Th gii (TCYTTG), trờn ton cu cú khong 130 - 170 triu ngi nhim virus viờm gan C (HCV) v theo c tớnh khong 80% cỏc trng hp nhim HCV s tin trin thnh viờm gan mn tớnh [3] Trong quỏ trỡnh tin trin ca bnh viờm gan virus C mn tớnh (VGVRCMT) cú s tớch t quỏ mc cỏc cht c bn giu protein v collagen khong gian bo, gõy ri lon cu trỳc nhu mụ gan, x gan, bnh gan mt bự [4],[5] Vỡ vy, cỏc y u nhn nh vic xỏc nh tỡnh trng x húa gan l mt nhng yu t quan trng tiờn lng s tin trin ca bnh Cho n sinh thit gan c coi l tiờu chun vng ỏnh giỏ tỡnh trng x húa gan [6],[7] Tuy nhiờn, õy l mt th thut xõm ln nờn cú mt s hn ch nh gõy au, cú mt s tai bin nh chy mỏu, ngoi cũn c ghi nhn l cú th cú sai s [8] khc phc cỏc hn ch ca k thut sinh thit gan, mt s phng phỏp khụng xõm nhp ó c khuyn cỏo nghiờn cu ỏp dng vo thc hnh iu tr bnh Nm 2014, TCYTTG ó khuyn cỏo s dng cỏc phng phỏp khụng xõm nhp nh Fibroscan v APRI theo dừi tin trin ca x húa gan trờn bnh nhõn VGVRCMT thay th cho cỏc gii phỏp xõm nhp [9] V iu tr, hin ti cỏc Hip hi gan mt quc t v TCYTTG ang khuyn cỏo nghiờn cu cỏc gii phỏp iu tr VGVRCMT bng thuc khỏng virus phự hp vi s phõn b ca cỏc kiu gen HCV mi khu vc [9],[10],[11] Mc tiờu c cho iu tr l t c tiờu chun ỏp ng Footer Page of 161 Header Page of 161 virus bn vng (VRBV) [9],[12] Tiờu chun ny c xem l tiờu chun bnh, giỳp gi vng hoc ci thin mc x húa t chc nhu mụ gan, ci thin tiờn lng bnh [13],[14] Ti Vit Nam t nm 2015 tr v trc, phỏc peginterferon alfa-2b phi hp ribavirin (pegIFN alfa-2b + RBV) ang l phỏc c bn cho hiu qu iu tr cao Hin ó cú mt s nghiờn cu ỏnh giỏ hiu qu ca phỏc trờn da trờn cỏc ch s sinh húa, virus hc [15],[16] Tuy nhiờn, cho n thi im hin ti cỏc nghiờn cu cha cú bng chng v hiu qu ca phỏc pegIFN alfa-2b + RBV cng nh giỏ tr ca k thut Fibroscan da trờn bng chng v thay i mụ bnh hc bnh nhõn VGVRCMT ti Vit Nam Cho n nhiu phỏc mi iu tr cho bnh nhõn VGVRCMT ang c nghiờn cu nhiờn vic ỏnh giỏ kt qu iu tr ca tng phỏc bng cỏc phng phỏp nghiờn cu cht ch, cỏc minh chng khoa hc cng nh ỏp dng cỏc k thut mi thc hnh chn oỏn v iu tr s cú ý ngha to ln thc hnh lõm sng cng nh cú giỏ tr khoa hc Xut phỏt t thc t trờn, chỳng tụi tin hnh nghiờn cu ti: ỏnh giỏ kt qu iu tr ca peginterferon alpha-2b kt hp ribavirin bnh nhõn viờm gan virus C mn tớnh v giỏ tr ca Fibroscan chn oỏn x húa gan vi cỏc mc tiờu sau: ỏnh giỏ kt qu iu tr bnh viờm gan virus C mn tớnh bao gm c x gan cũn bự bng phỏc peginterferon alpha-2b kt hp ribavirin ỏnh giỏ giỏ tr ca Fibroscan so sỏnh vi bng chng mụ bnh hc xỏc nh mc x húa gan bnh nhõn viờm gan virus C mn tớnh Footer Page of 161 Header Page of 161 Chng TNG QUAN TI LIU 1.1 Lch s bnh viờm gan virus C mn tớnh T nhng nm 1970, Alter H.J v cng s ó ghi nhn nhiu trng hp viờm gan sau truyn mỏu v gi cỏc trng hp ny l viờm gan virus khụng A khụng B [17] Nm 1987, Houghton M v Choo Q.L ó phõn lp c virus viờm gan C nh phng phỏp nhõn dũng n tớnh v khng nh l cn nguyờn ca cỏc trng hp viờm gan virus khụng A khụng B [18] S phỏt hin HCV ó m mt bc tin mi chn oỏn v iu tr cho cỏc trng hp VGVRC Nm 1991, C quan qun lý thuc v dc phm Hoa K (FDA) cho phộp s dng interferon alfa (IFN) iu tr cho cỏc bnh nhõn VGVRCMT [19],[20] T ú n ó cú mt s tin b iu tr cho cỏc bnh nhõn VGVRCMT Nm 2001 phỏc pegIFN + RBV c xut s dng ó gúp phn nõng cao hiu qu iu tr cho cỏc bnh nhõn VGVRCMT [21] Tuy nhiờn phỏc ny cng cú nhiu hn ch nh t l thnh cụng ch t 50-60% v cú nhiu tỏc dng khụng mong mun [12],[22] Hin nay, cỏc phỏc thuc khỏng virus tỏc ng trc tip (DAA) cú hiu qu cao ang c tip tc nghiờn cu a vo s dng [23],[24],[25] 1.2 Tỡnh hỡnh dch t hc viờm gan virus C Theo bỏo cỏo mi nht ca TCYTTG, trờn phm vi ton cu hin cú khong 130 170 triu ngi, tc khong 3% dõn s th gii nhim HCV [3],[26],[27] T l mc VGVRCMT dao ng t 0,5% cỏc nc chõu u lờn n gn 20% khu vc ng bng sụng Nile thuc Ai Cp [28],[29] Ti Phỏp, nhiu nghiờn cu khỏc cho thy t l mc nhúm dõn c tui t 18 n 80 l 0,84% [30] Cú nhiu nghiờn cu trờn cỏc nhúm dõn c khỏc Footer Page of 161 Header Page of 161 nhau, cho thy t l nhim HCV ngi s dng ma tỳy lờn ti gn 60%, t l ny nhúm ngi cho mỏu l 0,23% [31] Ti M, theo Trung tõm d phũng v kim soỏt bnh tt (CDC), VGVRC l bnh mn tớnh lõy truyn qua ng mỏu ph bin nht c tớnh cú khong 3,2 triu ngi mc VGVRCMT Nhúm i tng hay gp bao gm nhúm ngi 40 59 tui, nam gii, khụng cú ngun gc Tõy Ban Nha, cú trỡnh hc v thu nhp thp [32] Tuy nhiờn, t sut mc v mụ hỡnh lõy nhim HCV thng khụng y s thiu ht nghiờn cu cỏc nhúm cú nguy c mc cao nh tự nhõn, ngi s dng ma tỳy, nghin ru, ngi nhp c bt hp phỏp v ngi vụ gia c [33],[34] Ti Vit Nam, theo c tớnh, t l nhim HCV ngi trng thnh dao ng khong 2,0 2,9% Theo mt nghiờn cu Vin V sinh dch t Trung ng thc hin, t l nhim HCV nhúm nguy c thp (ngi cho mỏu, ph n cú thai, tõn binh) l 0,5%, t l ny ngi s dng ma tỳy l 55,6%, bnh nhõn lc thn chu k l 26,6%, nhúm i tng hnh ngh mi dõm l 8,7% v bnh nhõn c truyn mỏu l 6,0% [35] Tuy vy, dch t hc VGVRCMT ti Vit Nam cha y cha cú mt h thng giỏm sỏt chung trờn phm vi ton quc [36],[37] 1.3 ng lõy truyn Cho n nay, HCV ó c xỏc nh cú ng lõy truyn chớnh l qua ng mỏu Thụng qua ng ny s cú phng thc virus xõm nhp t ngi ny sang ngi khỏc l lõy trc tip, qua quan h tỡnh dc v t m sang Trong ú lõy truyn trc tip (qua tiờm chớch ma tỳy, truyn mỏu) l hỡnh thc lõy truyn ph bin nht [26],[27] Lõy nhim qua quan h tỡnh dc ớt gp hn nhng cú th tng lờn nu mc cỏc bnh lõy truyn qua quan h tỡnh dc, cú nhiu bn tỡnh, quan h tỡnh dc khụng an ton, quan h tỡnh dc thụ bo [38],[39] T l lõy nhim HCV t m sang cỏc b m cú RNA-HCV Footer Page of 161 Header Page of 161 dng tớnh khong 4,3% T l ny tng lờn ti 22,1% cỏc b m cú ng nhim HIV- HCV [40],[41] 1.4 c im virus hc 1.4.1 Cu trỳc virus viờm gan C HCV thuc h Flaviviridae, cú ng kớnh 55 65 nm v trng lng phõn t khong 4106 daltons B gen (genome) ca HCV l mt chui RNA n cú cc tớnh dng, nm bờn phn nucleocapsid hỡnh a din V lipid cha cỏc protein E1 v E2 1.4.2 Cu trỳc b gen ca virus viờm gan C Hỡnh 1.1: S cu trỳc b gen ca HCV [42] Ghi chỳ: 5NTR: cc khụng mó hoỏ 3NTR: cc khụng mó hoỏ Envelope: v S: cu trỳc NS: khụng cu trỳc C: lừi E1, E2: glycoprotein ca lp v IRES: v trớ gn kt Ribosome B gen ca HCV l mt chui n RNA cc tớnh dng cú khong 9.400 nucleotide, c chia lm vựng [42],[43],[44]: Vựng khụng mó hoỏ (5 NTR) gm 341 344 nucleotide õy l vựng cú ớt khỏc bit nht gia cỏc phõn nhúm HCV khỏc Chc nng ca vựng ny l tham gia vo vic iu ho quỏ trỡnh nhõn lờn ca HCV Vựng ny cũn cú v trớ gn kt vi ribosome, c gi l IRES (internal ribosome entry site) ng quỏ trỡnh gii mó sinh tng hp chui polyprotein tin virion Footer Page of 161 Header Page of 161 Vựng mó hoỏ nm gia u v Vựng ny ch cú mt khung c m nht (open reading frame) gm 9.379 9.481 nucleotide, c gii mó tng hp mt polyprotein tin cht (precursor) ca virus gm 3.010 3.033 a xit amin Chui polyprotein vựng mó húa ny s c cỏc protease ca HCV v cỏc peptidase ca t bo ch phõn ct thnh cỏc protein cu trỳc v protein khụng cu trỳc nh: Cỏc protein cu trỳc c to t cỏc gen C, E1, E2 õy l cỏc protein thnh phn tham gia cu trỳc phn t virus Cỏc protein khụng cu trỳc bao gm: o NS2 l phõn t cú phn thc hin hai chc nng khỏc Phn u tn cựng l N k nc cú tỏc dng gn vi mt mng t bo tham gia vo s hỡnh thnh ca virus NS2 carboxy (C) l mt phn ca protease NS2/3 o Protease NS2/3 xỳc tỏc cho quỏ trỡnh phõn ct ti v trớ NS2/3 Protease cú vai trũ thit yu s nhõn ụi ca RNA v s lõy truyn HCV o NS4B l mt protein k nc mnh cú th gõy bin i mng, úng vai trũ quan trng s hỡnh thnh phc hp chộp ca virus o NS5A phosphoryl húa tham gia ch yu vo s chộp RNA, nhiờn vai trũ chớnh xỏc ca nú cha c xỏc nh rừ rng NS5A gn kt vi RNA iu ho quỏ trỡnh t chộp RNA n s to thnh virus S xut hin NS5A cú liờn quan n s khỏng interferon - alfa o NS5B l mt RNA ph thuc RNA polymerase (RNA-dependent RNA polymerase: RdRp), l enzyme lừi ca b mỏy khuch i RNA ca virus Footer Page of 161 Header Page of 161 Vựng khụng mó hoỏ (3NTR) bao gm on: on u tiờn cú chiu di thay i t 28-42 nucleotide Tip theo l on poly (U) hoc poly (A) bỏo hiu kt thỳc quỏ trỡnh gii mó Tn cựng l mt on X gm 98 nucleotide, ớt b bin i, cú vai trũ quan trng quỏ trỡnh nhõn lờn ca HCV vỡ õy l ni u ca quỏ trỡnh tng hp chui RNA cc tớnh õm Ngoi vựng ny cũn cú chc nng iu ho quỏ trỡnh gii mó, to s n nh cho RNA v quỏ trỡnh bao bc b gen bng phn capsid 1.4.3 S nhõn lờn ca virus viờm gan C HCV gn kt vi cỏc t bo gan thụng qua cỏc receptors SRB1, CD81, LDL sau ú xõm nhp vo t bo gan nh c ch nhp bo (endocytosis) v ci b phn nucleocapsid bờn ngoi Vt liu di truyn ca HCV sau c bm vo t bo s chộp phõn t RNA b xung (cRNA) cú cc tớnh õm Tip theo chui RNA cc tớnh õm ny s lm khuụn mu tng hp chui RNA cc tớnh dng C giai on ny c thc hin di tỏc dng ca RNA polymerase ca virus Quỏ trỡnh ny khụng qua trung gian ADN nờn khụng cú s ho nhp ca b gen ca HCV vo cht liu di truyn ca t bo vt ch u 5NTR v 3NTR úng mt vai trũ quan trng i vi quỏ trỡnh nhõn lờn v gii mó ca virus c bit l vựng NTR cú v trớ gn kt ca ribosome (IRES) gii mó u khụng mó hoỏ l ni u ca quỏ trỡnh tng hp chui RNA(-) di tỏc dng ca enzymRNA polymerase Chui polypeptide sau c tng hp di tỏc dng ca cỏc peptidases ca t bo ch v ca virus s c phõn ct thnh cỏc protein cu trỳc v khụng cu trỳc Sau ú chui RNA cc tớnh dng cựng cỏc protein cu trỳc v khụng cu trỳc s tỏi t hp thnh tin virion, hũa vi mng t bo ch, mc chi v gii phúng bờn ngoi t bo [42],[44] Footer Page of 161 Header Page of 161 Hỡnh 1.2: Vũng i HCV (Hepatitis C lifecycle) [45] Ghi chỳ: a)Interaction with host cell: Tng tỏc vi t bo ch; b)Receptor mediated endocytosis: Xõm nhp t bo qua cỏc receptor; c) Fusion/uncoating: Hũa mng v thỏo v; d)Translation and processing: Gii mó v tng hp protein; e)Membrane associated RNA replication: Tng hp RNA ti mng ty lp th; f)Virion morphogenesis: Hỡnh thnh virion; g)Virion maturation: Hon thin virion; h)Virion release: Gii phúng virion 1.4.4 Cỏc kiu gen ca virus viờm gan C So sỏnh b gen ca HCV cho thy cú s khỏc bit rt ln gia cỏc chng HCV phõn lp c Da vo s khỏc bit ú, ngi ta phõn loi HCV thnh cỏc kiu gen hoc cỏc di nhúm (subtype) khỏc Khi b gen ca HCV khỏc 30% 35% trỡnh t nucleotide thỡ chỳng thuc kiu gen khỏc Cỏc kiu gen c t tờn bng cỏc ch s Trong cựng mt kiu gen, nu cú s khỏc bit 20% 30% trỡnh t nucleotide thỡ c xp thnh phõn di nhúm khỏc Cỏc di nhúm c ký hiu bng cỏc ch cỏi t a n g theo th t phỏt hin [46],[47] Hin nay, ngi ta xỏc nh cú ớt nht kiu gen v hn 50 di nhúm khỏc Kiu gen 1b thng gp Chõu u, Th Nh K, Nht Bn v Thỏi Lan, kiu gen cng thng gp nhng ớt hn kiu gen (10% - 40%) Kiu gen thng gp n , Pakistan, c v Sctlen Kiu gen thng Footer Page of 161 Header Page of 161 gp Trung ụng v Chõu Phi Kiu gen thng gp Nam Phi ú kiu gen thng gp Hng Kụng, Ma Cao, Vit Nam [48],[49],[50] Vic xỏc nh cỏc kiu gen khỏc ca HCV khụng ch cú ý ngha v dch t hc, c lc, kh nng gõy bnh m cũn giỳp xỏc nh cỏc phỏc iu tr phự hp ỏp ng vi iu tr bng pegIFN ca cỏc kiu gen l khỏc [46],[48] 1.5 Sinh bnh hc viờm gan virus C 1.5.1 C ch gõy tn thng t bo gan Hin cha xỏc nh chớnh xỏc c ch HCV gõy phỏ hy t bo gan Virus nhõn lờn mc cao khụng phi l nguyờn nhõn trc tip gõy tn thng t bo gan Nng virus cao mỏu cng c ghi nhn ngi cú tn thng gan mc ti thiu hoc khụng cú tn thng gan Nhiu nghiờn cu cho thy, tỡnh trng tn thng t bo gan liờn quan n HCV cú th l hu qu ca quỏ trỡnh ỏp ng dch ca c th vt ch c trng ca VGVRC l s xõm nhp t cỏc t bo lympho vo nhu mụ gan Thc t, giai on cp tớnh, s xõm nhp ny cú vai trũ c ch v loi b virus Tuy nhiờn, s hin din lõu di ca cỏc t bo lympho nhu mụ gan cú th dn n tỡnh trng tn thng nhu mụ gan kộo di Nhiu nghiờn cu ó chng minh mi liờn h mt thit gia tỡnh trng tng aminotransferases v s hin din ca cỏc t bo lympho TCD8+ nhu mụ gan [51],[52] Hn na, mt s gi thit cho rng s gia tng nng cỏc trung gian húa hc gõy kớch thớch viờm nh cytokine mRN cng lm gia tng tỡnh trng hoi t t bo gan v thỳc y tin trin x húa gan Thc t, bnh nhõn cú tn thng gan liờn quan vi HCV cho thy cú s thõm nhim cỏc t bo lympho TCD8+ l ch yu (cỏc t bo úng vai trũ ch o quỏ trỡnh ngn chn virus) C ch tn thng nhu mụ gan VGVRC cũn cú s tham gia ca mt s t bo khỏc nh CD4, NK v lympho T iu hũa (Treg) Tuy vy c ch thc gõy tn thng gan VGVRC cha c xỏc nh mt cỏch chớnh xỏc [53],[54] Footer Page of 161 Header Page 10 of 161 10 1.5.2 S hỡnh thnh x húa gan X húa gan l hin tng hỡnh thnh cỏc di x tớch t quỏ mc cht cn bn khong gian bo gan to X húa gan l hu qu ca quỏ trỡnh hoi t v viờm mn tớnh, x húa lan ta lm o ln cu trỳc gan nhiu nguyờn nhõn khỏc nh viờm gan virus B, VGVRC, bnh gan t min, tc mt bm sinh, ri lon chuyn húa (bnh Wilsons), bnh gan nhim m, lm dng ru, bnh gan nhim c [55] Nu khụng c iu tr, mụ x s tin trin ti x gan, giai on cui ca bnh gan mn tớnh, ung th nguyờn phỏt t bo gan v t vong [55],[56] C ch hỡnh thnh x húa gan mc t bo mi c xỏc nh chớnh xỏc thi gian gn õy Cỏc t bo viờm xõm nhim vo nhu mụ gan sn xut cỏc cytokines v chemokines cú kh nng hot húa cỏc t bo hỡnh (HSCs) sn xut collagen Hin tng hot húa cỏc HSCs l bc u tiờn quan trng ng quỏ trỡnh hỡnh thnh x húa gan Sau gan b HCV gõy tn thng, HSCs s chuyn t trng thỏi im lng sang trng thỏi hot ng, tng sinh, kớch thớch viờm, cú kh nng to x v hỡnh thnh cỏc nguyờn bo x c cú kh nng co tht [57],[58],[59] Khi cỏc t bo hỡnh c hot húa, chỳng s sn xut cỏc si t collagen v cỏc protein Cỏc cht trờn c sn xut mt cỏch quỏ mc s lng ng ti khong Disse t ú gõy ri lon vi mụi trng ti khong Disse Hin tng ri lon vi mụi trng ti khong Disse kớch thớch s hỡnh thnh x húa gan theo mt s c ch sau Th nht, cỏc si t collagen cú th gn kt vi cỏc receptors trờn b mt t bo v hỡnh thnh x húa theo ng ni bo Th hai, mt s yu t tng trng cú cht cn bn nh PDGF, TGF, FGF v MMPs l cỏc cht kớch thớch viờm cỏc t bo xung quanh bao gm c quỏ trỡnh hot húa cỏc t bo hỡnh Th ba, cỏc t bo hỡnh cú th tit rt nhiu yu t ni sinh, cỏc protein cú vai trũ hot húa quỏ trỡnh hỡnh thnh x húa gan theo ng ngoi sinh [55],[56],[59] Footer Page 10 of 161 Header Page 176 of 161 Ph lc PHIU NG í SINH THIT GAN H Ni ngy thỏng nm 20 Mó s: Tờn ti: Ln sinh thit th: , ỏnh giỏ kt qu iu tr ca peginterferon alpha-2b kt hp ribavirin bnh nhõn viờm gan virus C mn tớnh v giỏ tr ca Fibroscan chn oỏn x húa gan õy l nghiờn cu c tin hnh ti Bnh Vin Bnh Nhit i Trung ng nhm thu thp cỏc thụng tin liờn quan n tỡnh trng viờm gan virus C v tin trin ca bnh ny bng theo dừi triu chng lõm sng v xột nghim sinh thit gan Anh/ch s c tin hnh xột nghim sinh thit gan õy l mt xột nghim cn thit chn oỏn chớnh xỏc nguyờn nhõn gõy bnh, giai on tin trin v tiờn lng bnh VGVRCMT Khi tin hnh sinh thit anh/ch cú th b au, chỳng tụi s iu tr cho anh/ch bng cỏc thuc gim au Vic ng ý sinh thit gan l hon ton t nguyn Trong quỏ trỡnh sinh thit gan cú th cú mt s du hiu khú chu nh au, chy mỏu, phi nm ngh ngi ti ch vũng 6h Vỡ vy chỳng tụi mong mun anh/ch s hp tỏc v thong bỏo cho chỳng tụi cú bt k du hiu bt thng no m bo tớnh riờng t, ton b cỏc thụng tin anh/ch cung cp s c chỳng tụi tng hp cựng vi cỏc thụng tin thu thp t cỏc anh/ch khỏc v hon ton c bo mt Anh/ch cú th t chi v cú quyn t chi sinh thit bt c no Khi ú mi thụng tin v anh/ch s khụng c s dng Mi cõu hi liờn quan n nghiờn cu ny xin liờn h vi: Nghiờn cu viờn: Ngụ Anh Th, in thoi: 0902210218, Email: anhthe07@gmail.com Anh/ch cú ng ý sinh thit gan khụng? cú , khụng Tờn v ch ký ngi nghiờn cu Footer Page 176 of 161 Tờn v ch ký ngi tham gia nghiờn cu Header Page 177 of 161 B GIO DC V O TO B Y T TRNG I HC Y H NI NGễ ANH TH ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị CủA PEGINTERFERON ALPHA - 2b KếT HợP RIBAVIRIN BệNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS C MạN TíNH Và GIá TRị CủA FIBROSCAN TRONG CHẩN ĐOáN XƠ HóA GAN Chuyờn ngnh: Truyn nhim v cỏc bnh nhit i Mó s : 62720153 LUN N TIN S Y HC Ngi hng dn khoa hc: PGS.TS Bựi V Huy PGS.TS Trnh Th Ngc H NI - 2017 Footer Page 177 of 161 Header Page 178 of 161 Footer Page 178 of 161 Header Page 179 of 161 LI CM N Tụi xin by t lũng bit n sõu sc i vi PGS.TS Bựi V Huy, PGS.TS Trnh Th Ngc - cỏc thy ó trc tip hng dn, tn tõm giỳp tụi sut quỏ trỡnh hc v nghiờn cu hon thnh lun ỏn ny Tụi xin trõn trng cm n PGS.TS Nguyn Vn Kớnh Giỏm c Bnh vin Bnh Nhit i Trung ng, Trng B mụn Truyn nhim Trng i hc Y H Ni -Thy ó ch bo v giỳp cho tụi nhng kinh nghim nghiờn cu lõm sng Tụi xin trõn trng cm n PGS.TS Nguyn Vn Hng, Ths V Th Nhung, Trung tõm Gii Phu bnh, Bnh Vin Bch Mai ó giỳp tụi quỏ trỡnh nghiờn cu, thu thp s liu v cung cp hỡnh nh mụ bnh hc Tụi xin chõn thnh cm n Phũng o to sau i hc, B mụn Truyn nhim -Trng i hc Y H Ni ó quan tõm giỳp , to iu kin thun li cho tụi hc v nghiờn cu Tụi xin trõn trng cm n cỏc thy Hi ng bo v cp B mụn, cp Trng ó gúp ý cho tụi nhiu ý kin sõu sc v quý bỏu lun ỏn c hon thin Tụi xin gi li cm n chõn thnh n ng y, Ban Giỏm c, ton th cỏn b, nhõn viờn khoa Truyn nhim - Bnh vin Hu ngh Vit Tip ó nhit tỡnh to iu kin giỳp cho tụi sut thi gian hc v nghiờn cu Tụi xin gi li tri õn trõn trng nht ti Thy Ngụ Vit Hựng v Cụ Bựi Bớch Thy, nhng ngi thy ó t nhng viờn gch u tiờn trờn ng hc nghiờn cu Tụi luụn ghi nh cõu núi ca Thy: Hc trũ khụng bao gi bng Thy, nhng nu c gng hc trũ s i trờn ng m Thy ó i Footer Page 179 of 161 Header Page 180 of 161 Tụi xin chõn thnh cm n Ths Nguyn Ngc Phỳc v ton th nhõn viờn khoa Viờm Gan Bnh vin Bnh nhit i ó to mi iu tt nht tụi cú th hon thin nghiờn cu ny Tụi xin chõn thnh cm n Ths Phm Th Hnh Phỳc v ton th nhõn viờn khoa Bnh nhit i, Bnh vin Hu Ngh Vit Tip ó quan tõm giỳp , to iu kin tt nht tụi cú th hon thnh cụng vic hc tp, nghiờn cu Tụi xin cm n cỏc anh ch ng nghip, bn bố v nhng bnh nhõn nghiờn cu ó hp tỏc v giỳp cho tụi quỏ trỡnh nghiờn cu Nhõn dp ny, xin c by t lũng yờu thng v kớnh trng sõu sc ti B M-nhng ngi ó cú cụng sinh thnh v dy d Cm n v v cỏc yờu quý-ngun ng viờn tinh thn ln nht giỳp tụi hon thnh nhim v hc v nghiờn cu Lun ỏn c hon thnh s thng yờu khớch l ca gia ỡnh, cỏc anh ch em Tụi xin phộp c coi lun ỏn ny nh mt mún qu tinh thn tng nhng ngi thõn yờu ca gia ỡnh, cỏc Thy Cụ giỏo, ng nghip v bn bố Tỏc gi lun ỏn Ngụ Anh Th Footer Page 180 of 161 Header Page 181 of 161 LI CAM OAN Tụi l Ngụ Anh Th, nghiờn cu sinh khúa 30, chuyờn ngnh Truyn nhim v bnh nhit i, Trng i Hc Y H Ni, xin cam oan: õy l lun ỏn bn thõn tụi trc tip thc hin di s hng dn ca Thy PGS.TS Bựi V Huy v PGS.TS Trnh Th Ngc Cụng trỡnh ny khụng trựng lp vi bt k nghiờn cu no khỏc ó c cụng b ti Vit Nam Cỏc s liu v thụng tin nghiờn cu l hon ton chớnh xỏc, trung thc v khỏch quan, ó c xỏc nhn v chp nhn ca c s ni nghiờn cu cho phộp ly s liu Tụi xin hon ton chu trỏch nhim v nhng cam kt ny Tỏc gi lun ỏn Ngụ Anh Th Footer Page 181 of 161 Header Page 182 of 161 DANH MC CC CH VIT TT AASLD American Association for the Study of Liver Diseases (Hip Hi gan mt Hoa K) ADN A xớt De-o-ụ-xy-ri-bụ-nu-clờ-ớch AFP Alfa fetus protein ALT Alanine aminotransferase APRI AUROC Aspartate aminotransferase to platelet ratio index (ch s APRI) Din tớch di ng cong (Area Under the ROC curves) RNA A xớt Ri-bụ-nu-clờ-ớch AST Aspartate aminotransferase BMI Body mass index (Ch s c th) BVBNT Bnh vin Bnh nhit i Trung ng DAA Direct acting antivirals (Thuc khỏng virus tỏc ng trc tip) VR ỏp ng virus VRBV ỏp ng virus bn vng VRM ỏp ng virus mun VRN ỏp ng virus nhanh VRS ỏp ng virus sm EASL European Association for the Study of the Liver (Hip Hi gan mt chõu u) Hb Hemoglobin (huyt cu t) HBV Hepatitis B Virus (Virus viờm gan B) HCC Footer Page 182 of 161 Hepatocellular Carcinoma (Ung th nguyờn phỏt t bo gan) Header Page 183 of 161 HIV Human immunodeficiency virus (Virus gõy suy gim dch ngi) IFN Interferon INR International normal ratio NS Non Structure (Khụng cu trỳc) PegIFN alfa Peginterferon alfa PegIFN alfa-2b + RBV Peginterferon alfa-2b kt hp ribavirin RBV Ribavirin RT-PCR Real time Polymerase Chain Reaction (Phn ng khuch i gen thi thc) SLBC S lng bch cu SLBCTT S lng bch cu a nhõn trung tớnh SLHC S lng hng cu SLTC S lng tiu cu TLVR Ti lng virus X SD Trung bỡnh lch chun UI Unit Internationale (n v Quc t) VGVRCMT Viờm gan virus C mn tớnh HCV Virus viờm gan C TCYTTG T chc y t Th gii (Word Health Organisation) Footer Page 183 of 161 Header Page 184 of 161 MC LC T VN Chng 1: TNG QUAN TI LIU 1.1 Lch s bnh viờm gan virus C mn tớnh 1.2 Tỡnh hỡnh dch t hc viờm gan virus C 1.3 ng lõy truyn 1.4 c im virus hc 1.4.1 Cu trỳc virus viờm gan C 1.4.2 Cu trỳc b gen ca virus viờm gan C 1.4.3 S nhõn lờn ca virus viờm gan C 1.4.4 Cỏc kiu gen ca virus viờm gan C 1.5 Sinh bnh hc viờm gan virus C 1.5.1 C ch gõy tn thng t bo gan 1.5.2 S hỡnh thnh x húa gan 10 1.6 Chn oỏn viờm gan virus C 12 1.6.1 Lõm sng 12 1.6.2 Cn lõm sng 14 1.7 iu tr VGVRCMT 22 1.7.1 Mc tiờu iu tr 22 1.7.2 Ch nh iu tr 22 1.7.3 Cỏc thuc iu tr VGVRCMT 23 1.7.4 Phỏc iu tr 28 1.7.5 ỏnh giỏ hiu qu iu tr 29 1.7.6 Cỏc tỏc dng khụng mong mun 31 1.8 Tỡnh hỡnh nghiờn cu v VGVRCMT trờn Th gii v Vit Nam 32 1.8.1 Mt s nghiờn cu v iu tr VGVRCMT trờn Th gii 32 1.8.2 Tỡnh hỡnh nghiờn cu v iu tr VGVRCMT ti Vit Nam 34 1.8.3 Tỡnh hỡnh nghiờn cu v Fibroscan trờn Th gii v Vit Nam 35 Footer Page 184 of 161 Header Page 185 of 161 Chng 2: I TNG V PHNG PHP NGHIấN CU 39 2.1 i tng nghiờn cu 39 2.1.1 Tiờu chun chn bnh nhõn 39 2.1.2 Tiờu chun loi tr 39 2.2 a im v thi gian nghiờn cu 40 2.3 Phng phỏp nghiờn cu 41 2.3.1 Thit k nghiờn cu 42 2.3.2 C mu v cỏch chn mu 42 2.3.3 Phng phỏp tin hnh 42 2.4 Cỏc k thut cn lõm sng c ỏp dng nghiờn cu 48 2.4.1 Xột nghim huyt hc, sinh húa mỏu, virus 48 2.4.2 Sinh thit gan 49 2.4.3 Xỏc nh mc x húa gan bng Fibroscan 54 2.5 Cỏc tiờu chun ỏnh giỏ 54 2.5.1 Tiờu chun chn oỏn VGVRCMT 54 2.5.2 Tiờu chun ỏnh giỏ xột nghim huyt hc v sinh húa 55 2.5.3 Tiờu chun ỏnh giỏ ỏp ng virus 56 2.5.4 Mt s tiờu chun ỏnh giỏ kt qu iu tr khỏc 56 2.6 Thu thp v x lý s liu 57 2.7 o c nghiờn cu 59 Chng 3: KT QU NGHIấN CU 60 3.1 Mt s c im ca nhúm bnh nhõn nghiờn cu 60 3.1.1 c im nhõn khu hc 60 3.1.2 c im lõm sng bnh nhõn VGVRCMT trc iu tr 62 3.1.3 c im cn lõm sng bnh nhõn VGVRCMT trc iu tr 63 3.2 Kt qu iu tr VGVRCMT bng phỏc peginterferon alfa -2b phi hp ribavirin 66 3.2.1 Kt qu iu tr v lõm sng 67 3.2.2 Kt qu iu tr v xột nghim 68 Footer Page 185 of 161 Header Page 186 of 161 3.2.3 Cỏc tỏc dng khụng mong mun 76 3.2.4 Cỏc yu t nh hng n kt qu iu tr 79 3.3 Kt qu nghiờn cu giỏ tr ca Fibroscan so sỏnh vi mụ bnh hc bnh nhõn VGVRCMT 82 3.3.1 Kt qu nghiờn cu v mụ bnh hc 82 3.3.2 Kt qu nghiờn cu v giỏ tr ca Fibroscan chn oỏn x húa gan bnh nhõn VGVRCMT 89 Chng 4: BN LUN 95 4.1 Mt s c im ca bnh nhõn nghiờn cu 95 4.1.1 c im nhõn khu hc 95 4.1.2 c im lõm sng 97 4.1.3 c im cn lõm sng 97 4.2 Kt qu iu tr VGVRCMT bng phỏc peginterferon alfa 2b phi hp ribavirin 98 4.2.1 Kt qu iu tr v lõm sng 99 4.2.2 Kt qu iu tr v xột nghim 101 4.2.3 Cỏc tỏc dng khụng mong mun 110 4.2.4 Cỏc yu t nh hng n kt qu iu tr 113 4.3 Kt qu nghiờn cu giỏ tr ca Fibroscan so sỏnh vi mụ bnh hc bnh nhõn viờm gan virus C mn tớnh 117 4.3.1 Kt qu nghiờn cu v mụ bnh hc 117 4.3.2 Giỏ tr ca Fibroscan chn oỏn x húa gan bnh nhõn VGVRCMT 124 KT LUN .133 KIN NGH .135 DANH MC CC CễNG TRèNH NGHIấN CU KHOA HC LIấN QUAN N LUN N TI LIU THAM KHO PH LC Footer Page 186 of 161 Header Page 187 of 161 DANH MC BNG Bng 1.1: Mt s ch s ỏnh giỏ mc x húa gan .20 Bng 1.2: Phõn loi ỏp ng virus .30 Bng 1.3: Cỏc tỏc dng khụng mong mun ca peginterferon + ribavirin .31 Bng 2.1: Thi im, cỏc ch s ỏnh giỏ kt qu nghiờn cu v tỏc dng khụng mong mun ca thuc .47 Bng 2.2: Cỏc dng tn thng mụ bnh hc 52 Bng 2.3: Phõn loi giai on x húa gan theo Metavir 53 Bng 2.4: Tiờu chun ỏnh giỏ ch s hemoglobin, bch cu, tiu cu 55 Bng 2.5: Tiờu chun ỏnh giỏ men ALT, AST, bilirubin 55 Bng 3.1: c im nhõn khu hc bnh nhõn nghiờn cu 60 Bng 3.2: c im ngh nghip, a d v nguy c lõy nhim HCV 61 Bng 3.3: Triu chng lõm sng 62 Bng 3.4: Kt qu xột nghim huyt hc 63 Bng 3.5: Kt qu xột nghim chc nng gan 64 Bng 3.6: Kt qu xột nghim chc nng thn, tuyn giỏp v ng mỏu .65 Bng 3.7: Ti lng virus viờm gan C trc iu tr 65 Bng 3.8: Phõn b bnh nhõn theo nhúm iu tr 66 Bng 3.9: ỏnh giỏ kt qu iu tr ca 90 bnh nhõn tham gia nghiờn cu 67 Bng 3.10: Thay i xột nghim chc nng gan quỏ trỡnh iu tr 68 Bng 3.11: ỏp ng virus quỏ trỡnh iu tr 69 Bng 3.12: ỏp ng virus theo kiu gen .70 Bng 3.13: Cỏc dng tn thng mụ bnh hc trờn tiờu bn sinh thit gan trc v sau iu tr .72 Bng 3.14: Xu hng thay i mc x húa gan trc v sau iu tr 73 Bng 3.15: Thay i hot ng viờm hoi t trc v sau iu tr .74 Bng 3.16: Cỏc tỏc dng khụng mong mun trờn lõm sng 76 Footer Page 187 of 161 Header Page 188 of 161 Bng 3.17: Thay i xột nghim huyt hc quỏ trỡnh iu tr 77 Bng 3.18: Tỏc dng khụng mong mun v huyt hc .77 Bng 3.19: Thay i xột nghim chc nng thn, chc nng tuyn giỏp v AFP quỏ trỡnh iu tr 78 Bng 3.20: Liờn quan gia yu t nhõn khu hc vi tỡnh trng VR 79 Bng 3.21: Yu t kiu gen, ti lng virus vi cỏc tỡnh trng VR .79 Bng 3.23: Tng quan gia ch s xột nghim vi tỡnh trng VR .80 Bng 3.24: Mi tng quan gia ch s nghiờn cu vi kt qu mụ bnh hc sau iu tr 81 Bng 3.25: i chiu s thay i mc x húa gan vi VR 82 Bng 3.26: Tn thng mụ bnh hc trờn tiờu bn sinh thit gan 83 Bng 3.27: i chiu kt qu sinh thit vi cỏc yu t nhõn khu hc 86 Bng 3.28: Tng quan gia yu t nhõn khu hc vi x húa gan 86 Bng 3.29: i chiu lõm sng v mc x húa gan trc iu tr 87 Bng 3.30: i chiu kt qu sinh thit gan v xột nghim huyt hc 87 Bng 3.31: Mi tng quan gia cỏc ch s huyt hc vi mc x húa gan trc iu tr 88 Bng 3.32: i chiu kt qu sinh thit gan v xột nghim chc nng gan 88 Bng 3.33: i chiu kt qu sinh thit gan vi ch s RNA HCV 89 Bng 3.34: im ct ca Fibroscan cỏc giai on x húa gan 89 Bng 3.35: tin cy ca Fibroscan chn oỏn x húa gan 91 Bng 3.36: Kt qu Fibroscan theo phõn loi Metavir trc iu tr 92 Bng 3.37: i chiu kt qu Firoscan v mt s yu t nhõn khu hc 93 Bng 3.38: i chiu kt qu Fibroscan v cỏc ch s huyt hc .94 Bng 3.39: i chiu kt qu Fibroscan v cỏc ch s sinh húa 94 Footer Page 188 of 161 Header Page 189 of 161 DANH MC BIU Biu 3.1: Phõn b kiu gen HCV ca bnh nhõn nghiờn cu 66 Biu 3.2: Thay i lõm sng quỏ trỡnh iu tr .67 Biu 3.3: Mc x húa gan theo kt qu sinh thit gan trc v sau iu tr .71 Biu 3.4: So sỏnh hot ng hoi t viờm theo kt qu sinh thit gan trc v sau iu tr 74 Biu 3.5: Mc x húa gan theo Fibroscan trc v sau iu tr 75 Biu 3.6: i chiu kt qu Fibroscan trc v sau iu tr 75 Biu 3.7: Mc x húa gan theo phõn loi Metavir .82 Biu 3.8: hot ng hoi t viờm theo mụ bnh hc 84 Biu 3.9: Giỏ tr di ng cong ca Fibroscan 90 Biu 3.10: i chiu kt qu Fibroscan vi kt qu sinh thit gan 93 Footer Page 189 of 161 Header Page 190 of 161 DANH MC HèNH NH Hỡnh 1.1: S cu trỳc b gen ca HCV Hỡnh 1.2: Vũng i HCV Hỡnh 1.3: Vai trũ ca t bo hỡnh quỏ trỡnh hỡnh thnh x húa gan v cỏc hu qu ca bnh gan mn tớnh 12 Hỡnh 1.4: Cu trỳc phõn t ribavirin 23 Hỡnh 1.5: Vũng i v cỏc ớch tỏc ng ca cỏc DAA 27 Hỡnh 2.1: S nghiờn cu 41 Hỡnh 2.2: Mỏy o ti lng virus v gii trỡnh t gen .48 Hỡnh 2.3: Sỳng v kim sinh thit Bardđ Magnumđ 49 Hỡnh 2.4: Sinh thit gan ti khoa Viờm gan, BVBNT 51 Hỡnh 2.5: Lc ỏnh giỏ hot ng theo Metavir 53 Hỡnh 2.6: ỏnh giỏ mc x húa gan bng Fibroscan ti BVBNT 54 Hỡnh 3.1: Kt qu sinh thit trc v sau iu tr 73 Hỡnh 3.2: nh chp tiờu bn cỏc giai on x húa gan t F0 F1 84 Hỡnh 3.3: nh chp tiờu bn cỏc giai on x húa gan t F2 F3 85 Hỡnh 3.4: nh chp tiờu bn giai on x gan 85 Hỡnh 3.5: cng ca gan trờn Fibroscan 92 5,8,12,23,27,49,51,54, 66,67,71,73,74,75,82,84,85,90,92,93 1-4,6,7,9-11,13-22,24-26,28-48,50,52,53,55-65,68-70,72,76-81,83,86-89,91,94- Footer Page 190 of 161 ... h c Xuất phát từ th c tế trên, tiến hành nghiên c u đề tài: Đánh giá kết điều trị peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính giá trị Fibroscan chẩn đoán xơ hóa. .. hóa gan với m c tiêu sau: Đánh giá kết điều trị bệnh viêm gan virus C mạn tính bao gồm xơ gan bù ph c đồ peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin Đánh giá giá trị Fibroscan so sánh với chứng... nguyên nhân c liên quan đến HCV, suy gan, biến chứng bệnh gan, ung thư gan nhu c u ghép gan Ở bệnh nhân tình trạng xơ hóa gan nặng nề, ĐƯVRBV coi khỏi bệnh Ở bệnh nhân c m c độ xơ hóa gan nặng xơ