Khảo sát thực trạng tương tác thuốc bất lợi của các thuốc an thần kinh trên bệnh nhân điều trị tại bệnh viện tâm thần trung ương 1

ĐẶC ĐIỂM VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ.. Nghiên cứu về tương tác thuốc của các thuốc điều trị tâm thần phân liệt.. THỰC TRẠNG TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA

BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN

TRUNG ƢƠNG 1

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016

BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN

Lời cảm ơn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Thành Hải - giảng viên bộ

môn Dược Lâm Sàng – trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn

và động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện khóa luận tốt nghiệp này

Tôi xin cảm ơn ThS Ngô Văn Nghiệp – trưởng khoa Dược bệnh viện Tâm Thần Trung Ương 1 và DS Nguyễn Thị Thuận – dược sĩ tại bệnh viện đã tận tình

chỉ bảo, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá tình thu thập số liệu và hoàn thiện khóa luận Tôi cũng xin cảm ơn các dược sĩ trong khoa Dược bệnh viện Tâm Thần Trung Ương 1 đã hỗ trợ và giải đáp những thắc mắc giúp tôi hoàn thiện khóa luận tốt hơn

Tôi xin cảm ơn các thầy cô giáo bộ môn Dược Lâm Sàng – trường đại học Dược Hà Nội đã chia sẻ, động viên và giải đáp mọi thắc mắc của tôi trong suốt quá

trình làm khóa luận Đặc biệt, tôi xin cảm ơn chị Nguyễn Thị Thu Thủy – bộ môn

Dược Lâm Sàng – trường đại học Dược Hà Nội đã luôn tận tình giúp đỡ, sửa chữa những lỗi sai và luôn động viên tôi

Cuối cùng, khóa luận của tôi không thể hoàn thiện nếu không có sự động viên, chia sẻ, cổ vũ tinh thần của bạn bè, gia đình tôi… Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết

ơn sâu sắc đến người mẹ và 2 người em gái của tôi đã luôn ở bên cạnh động viên, chia sẻ với tôi trong những lúc khó khăn và mệt mỏi nhất trong quá trình học tập và hoàn thiện khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2016 Sinh viên

Nguyễn Thị Lan

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ………1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN……… 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC 3

1.1.1 Khái niệm về tương tác thuốc 3

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc 3

1.1.2.1 Tương tác thuốc dược động học 3

1.1.2.2 Tương tác thuốc dược lực học 6

1.1.3 Các nghiên cứu về tương tác thuốc và ý nghĩa của tương tác thuốc trên lâm sàng 8

1.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện tương tác thuốc 9

1.1.4.1 Các yếu tố thuộc về bệnh nhân 9

1.1.4.2 Các yếu tố thuộc về thuốc 9

1.1.4.3 Các yếu tố thuộc về nhận thức của cán bộ y tế 10

1.2 ĐẶC ĐIỂM VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ 10

1.2.1 Vài nét về bệnh tâm thần phân liệt 10

1.2.2 Nghiên cứu về tương tác thuốc của các thuốc điều trị tâm thần phân liệt 11

1.3 PHÁT HIỆN TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ CƠ SỞ DỮ LIỆU TRA CỨU TƯƠNG TÁC THUỐC 13

1.3.1 Phát hiện tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng 13

1.3.2 Vài nét về cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc 15

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………17

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 17

2.2 CƠ SỞ DỮ LIỆU TRA CỨU TƯƠNG TÁC THUỐC 17

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.4 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 19

2.4.1 Khảo sát tương tác thuốc bất lợi trên bệnh nhân 19

2.4.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng gặp tương tác thuốc 20

2.5 XỬ LÝ SỐ LIỆU 20

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……….21

3.1 KHẢO SÁT TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA CÁC THUỐC AN THẦN KINH TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TTTW1 21

3.1.1 Kết quả lấy mẫu 21

3.1.2 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 22

3.1.3 Tỷ lệ bệnh nhân theo khoa điều trị 23

3.1.4 Danh mục các hoạt chất được kê đơn 23

3.1.5 Đặc điểm liên quan đến thuốc sử dụng trong mẫu 25

3.1.6 Mô tả tương tác thuốc trong mẫu nghiên cứu 26

3.1.6.1 Mức độ nặng của tương tác thuốc trong đơn 26

3.1.6.2 Số lượng, tỷ lệ đơn thuốc có tương tác thuốc 26

3.1.6.3 Tỷ lệ đơn thuốc theo số lượng tương tác thuốc trong đơn 27

3.1.6.4 Các tương tác thuốc thường gặp 27

3.1.6.5 Các cặp tương tác thuốc nghiêm trọng 28

3.1.6.6 Các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 29

3.1.6.7 Các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng thường gặp 30

3.2 PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KHẢ NĂNG GẶP TƯƠNG TÁC THUỐC 30

3.2.1 Ảnh hưởng của tuổi bệnh nhân đến khả năng gặp tương tác thuốc 30

3.2.2 Ảnh hưởng của tình trạng bệnh mắc kèm đến khả năng gặp tương tác thuốc 31

3.2.3 Ảnh hưởng của một số yếu tố nguy cơ đến số lượng tương tác thuốc trong đơn 31

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN………34

4.1 THỰC TRẠNG TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA CÁC THUỐC AN THẦN KINH TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG 1 34

4.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 34 4.1.2 Tỉ lệ đơn có tương tác thuốc, số thuốc trung bình trên đơn 34 4.1.3 Mười cặp tương tác thuốc nghiêm trọng và mười cặp tương tác thuốc thường gặp, tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 35 4.1.4 Phân loại tương tác thuốc theo ý nghĩa lâm sàng, cơ chế tương tác thuốc

và thời gian khởi phát 36 4.2 PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KHẢ NĂNG GẶP

TƯƠNG TÁC THUỐC 37 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……… 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN

PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN

NỘI DUNG VIẾT TẮT

Phản ứng có hại của thuốc Bệnh nhân

Cán bộ y tế

Cơ sở dữ liệu Dược động học Dược lực học Rối loạn tâm thần

Tờ thông tin sản phẩm cho cán bộ y tế Stockley’s Drug Interactions 2010 Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2010 Tâm thần phân liệt

Tương tác thuốc Tâm thần trung ương 1

Ý nghĩa lâm sàng

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân 22

Bảng 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân TTPL theo khoa điều trị 23

Bảng 3.3 Danh mục hoạt chất điều trị rối loạn tâm thần được kê trong đơn 24

Bảng 3.4 Số thuốc trung bình trên đơn, tỷ lệ đơn thuốc theo số thuốc trên đơn 25

Bảng 3.5 Phân loại số lượt tương tác và số cặp tương tác theo mức độ nặng 26

Bảng 3.6 Số lượng, tỷ lệ đơn thuốc theo mức độ nặng của TTT 26

Bảng 3.7 Ảnh hưởng của tuổi đến khả năng gặp tương tác thuốc 31

Bảng 3.8 Ảnh hưởng của bệnh mắc kèm đến khả năng gặp tương tác 31

Bảng 3.9 Ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng gặp tương tác thuốc 32

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 2.1.Quy trình tra cứu tương tác thuốc 19 Hình 3.1 Kết quả lấy mẫu 21

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vấn đề phối hợp thuốc trong điều trị là một thực tế không thể tránh khỏi và trong nhiều trường hợp là rất cần thiết [3] Nhưng sử dụng đồng thời nhiều thuốc có thể gây ra tương tác thuốc (TTT) dẫn đến xuất hiện độc tính, hoặc phản ứng có hại trong quá trình sử dụng, thất bại điều trị, thậm chí có thể tử vong Theo các thống kê dịch tễ dược học, 4,4% - 25% phản ứng có hại của thuốc xuất hiện trên bệnh nhân (BN) có liên quan đến TTT [19] Ước tính 3% BN nhập viện là do TTT gây ra [16] Như vậy, TTT thật sự là một vấn đề cần được quan tâm để sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả

Tâm thần phân liệt (TTPL) được xem là một trong những rối loạn tâm thần (RLTT) dai dẳng nhất [41] đặc trưng bởi diễn biến bệnh nặng và phác đồ điều trị phải có ít nhất một thuốc an thần kinh [57] Bệnh đòi hỏi điều trị lâu dài và toàn diện [42] Chi phí cho điều trị TTPL chiếm tỷ lệ tương đối lớn trong tổng chi phí chăm sóc sức khỏe của mỗi quốc gia Theo các nghiên cứu của Anh và Mỹ, ước tính tổng chi phí chăm sóc và điều trị bệnh nhân TTPL là 6,7 tỷ bảng và 62,7 tỷ dolla, chi phí này chủ yếu là chi phí cho BN nội trú, ngoại trú và các thuốc [22], [35] Nghiên cứu của Rob và cộng sự, 2014 gồm 240 bệnh nhân (BN) với các triệu chứng TTPL phát hiện 70% BN sử dụng 2 hoặc nhiều loại thuốc an thần kinh cùng 1 lúc, sau khi phát hiện tỷ lệ TTT, kết quả thu được: 87,8% TTT trung bình, khoảng 1/4 số

BN gặp TTT nặng và gần 60% có nguy cơ tim mạch cao do kéo dài khoảng QT [43]

Trên thực tế, chế độ phối hợp thuốc và số thuốc sử dụng trên BN điều trị TTPL cao hơn ở BN không điều trị dẫn đến khả năng làm tăng nguy cơ gặp TTT trên những BN này Đặc biệt là những bệnh nhân TTPL điều trị nội trú, có nhiều bệnh mắc kèm, sử dụng đồng thời nhiều thuốc và chế độ dùng thuốc dài ngày nên tần suất gặp TTT của các thuốc an thần kinh rất cao

Bệnh viện Tâm Thần Trung Ương 1 (TTTW1) được thành lập năm 1963 Đến nay, bệnh viện đã phát triển trở thành 1 bệnh viện chuyên khoa tâm thần đầu ngành của đất nước với 530 giường bệnh Tuy bệnh viện ngày càng mở rộng nhưng vẫn

không thể đáp ứng số lượng BN ngày càng tăng và số lượng thuốc sử dụng ngày càng nhiều Các nghiên cứu về TTT trên BN tâm thần điều trị nội trú và ngoại trú đã được thực hiện nhiều, đặc biệt trên BN điều trị ngoại trú, nhưng lại có rất ít nghiên cứu về TTT trên BN nội trú tại bệnh viện TTTW1

Trên thực tế đó, để có cái nhìn tổng quan về thực trạng TTT của các thuốc an

thần kinh trên BN điều trị nội trú, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát thực trạng tương tác thuốc bất lợi của các thuốc an thần kinh trên bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Tâm Thần Trung Ương 1” với 2 mục tiêu sau:

Khảo sát tương tác thuốc bất lợi của thuốc an thần kinh trên bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị nội trú tại bệnh viện TTTW1

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc bất lợi của các thuốc an thần kinh trên bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị nội trú tại bệnh viện TTTW1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC

1.1.1 Khái niệm về tương tác thuốc

Tương tác thuốc (TTT) là phản ứng giữa một thuốc với một tác nhân thứ hai (thuốc, thực phẩm, hoá chất khác) Phản ứng đó có thể xảy ra khi tiếp xúc với cơ thể hay hoàn toàn ở bên ngoài cơ thể khi bào chế, bảo quản, thử nghiệm hay chế biến các thuốc [4] Trong đề tài này chúng tôi chỉ xét đến tương tác thuốc - thuốc xảy ra khi tiếp xúc với cơ thể

TTT là hiện tượng xảy ra khi nhiều thuốc được sử dụng đồng thời, làm thay đổi tác dụng hay độc tính của 1 trong những thuốc đó [2], [3] Như, khi dùng đồng thời haloperidol và quetiapin dẫn đến nguy cơ trên tim mạch do kéo dài khoảng QT Bệnh nhân (BN) dùng thuốc chống trầm cảm IMAO lên cơn tăng huyết áp cấp tính

đe dọa tính mạng nếu chế độ ăn quá nhiều tyramin (chế phẩm từ sữa, phomat) Liều thấp cimetidin cũng có thể làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tương tới mức gây ngộ độc (co giật) Isoniazid (INH) làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương tới ngưỡng gây độc [4]…

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc

Theo cơ chế tác dụng, có 2 loại TTT: TTT dược động học (DĐH) và TTT dược lực học (DLH)

1.1.2.1 Tương tác thuốc dược động học

TTT dược động học xảy ra trong cả 4 giai đoạn: hấp thu, phân bố, chuyển hóa

và thải trừ

 Tương tác thuốc trong quá trình hấp thu:

Chủ yếu xảy ra với các thuốc dùng theo đường uống; với các đường đưa thuốc khác tỷ lệ gặp không nhiều

 Thay đổi pH dịch vị:

Bình thường pH dịch vị từ 1-2 Khi sử dụng các thuốc làm giảm pH dịch

vị thì những thuốc kém bền trong môi trường acid sẽ bị phá hủy nhiều hơn tại

dạ dày Ví dụ các kháng sinh thuộc nhóm betalactam hoặc macrolid Ngược lại

các thuốc làm tăng pH dịch vị (giảm tiết acid hoặc trung hòa acid) sẽ làm giảm hấp thu 1 số thuốc như griseofulvin, sắt…[3]

 Thay đổi nhu động đường tiêu hóa:

Khi 1 thuốc được tống nhanh ra khỏi dạ dày sẽ có lợi cho việc hấp thu vì ruột non là vị trí hấp thu tối ưu với mọi loại thuốc, còn những thuốc bị tống nhanh ra khỏi ruột sẽ bị giảm hấp thu Do đó, khi sử dụng các thuốc làm tăng nhu động ruột -

dạ dày (thuốc nhuận tràng, thuốc kích thích, phong bế thần kinh…), những thuốc dùng cùng bị tống nhanh ra khỏi đường tiêu hóa, gây giảm hoặc mất tác dụng [3] Đặc biệt lưu ý nếu thuốc dùng cùng là các thuốc giải phóng kéo dài

 Tạo phức khó hấp thu giữa 2 thuốc khi dùng đồng thời:

Phức tạo thành sẽ khó qua niêm mạc ruột, do đó sự hấp thu bị cản trở Hay gặp phức chelat tạo bởi các ion kim loại hóa trị cao như: Al3+, Ca2+, Mg2+… với các kháng sinh tetracyclin, fluoroquinolon TTT này cũng hay gặp khi dùng các kháng sinh trên với sữa [3]

 Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn cản tiếp xúc của thuốc với niêm mạc đường

tiêu hóa:

Thường gặp do uống thuốc cùng với các thuốc bao niêm mạc đường tiêu hóa như kaolin, smecta, sucralfat… [3]

 Do thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột:

Các kháng sinh làm thay đổi hệ vi khuẩn chí ở ruột có thể làm giảm tốc độ tổng hợp vitamin K của vi khuẩn, do đó làm tăng cường tác dụng của các thuốc chống đông đường uống (là những chất cạnh tranh với vitamin K) Với một thuốc được chuyển hóa bởi vi sinh vật đường tiêu hóa như digoxin, điều trị kháng sinh có thể tăng hấp thu thuốc [2]

 Tương tác thuốc trong quá trình phân bố:

 TTT do đẩy nhau ra khỏi protein liên kết trong huyết tương

Khi sử dụng đồng thời hai thuốc có cùng vị trí gắn với một protein huyết tương, thuốc có ái lực với protein huyết tương mạnh hơn sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị

trí liên kết, làm tăng nồng độ thuốc ở dạng tự do, dẫn đến tăng tác dụng dược lý và độc tính của thuốc

TTT chỉ xảy ra khi thuốc có tỷ lệ liên kết với protein cao Hậu quả nghiêm trọng khi thuốc bị đẩy là thuốc có phạm vi điều trị hẹp [3]

Ví dụ, khi dùng đồng thời 2 thuốc: miconazol và warfarin, miconazol đẩy warfarin ra khỏi vị trí liên kết với protein huyết tương, làm tăng nồng độ warfarin huyết tương, dẫn đến nguy cơ chảy máu

 TTT do thay đổi tỷ lệ nước của dịch ngoại bào

Các thuốc phân bố nhiều trong nước như digoxin, theophylin, kháng sinh nhóm aminoglycosid rất nhạy cảm với dịch ngoại bào Khi mất dịch, nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, làm tăng tác dụng dược lý của thuốc Thuốc lợi tiểu làm mất dịch ngoại bào, đặc biệt là furosemid [3]

 Tương tác thuốc trong quá trình chuyển hóa:

 TTT do cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan

Khi dùng cùng thuốc cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan, làm tăng chuyển hóa của thuốc qua gan, dẫn đến giảm nồng độ của thuốc trong huyết tương,

do đó giảm tác dụng của thuốc [4], [11]

 TTT do ức chế enzym chuyển hóa thuốc ở gan

Khi dùng cùng thuốc ức chế enzym chuyển hóa thuốc ở gan, làm giảm chuyển hóa thuốc qua gan, hậu quả là tăng nồng độ thuốc trong huyết tương, do đó tăng tác dụng và độc tính của thuốc [2], [3]

Các thuốc an thần kinh chủ yếu xảy ra TTT trong quá trình chuyển hóa do hầu hết các thuốc điều trị tâm thần chuyển hóa qua các CYP, ngoài ra chúng còn tham gia vào ức chế hay hoạt hóa các enzym gan [24], [48] Ví dụ, Ziprasidon chống chỉ định sử dụng đồng thời với haloperidol, bupropion và các thuốc chống loạn nhịp do kéo dài khoảng QT TTT xảy ra giữa quetiapin và atazanavir hay ritonavir có thể dẫn đến tăng cân nhanh và tăng tác dụng an thần cũng như rối loạn tâm thần Nồng

độ trong huyết thanh của quetiapin giảm đáng kể sau khi dùng cùng lamotrigin Các bằng chứng khác của sự tương tác có hại đã được báo cáo trong các tài liệu gần đây

[27] Nghiên cứu hồi cứu của Guo và cộng sự, năm 2012 cũng chỉ ra hầu hết các cặp TTT của các thuốc chống loạn thần đều liên quan đến các CYP, trong đó chủ yếu là CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 3A4, đặc biệt 5 TTT chiếm tỷ lệ cao nhất trong nghiên cứu liên quan đến CYP 2D6 đó là: olanzapin-haloperidon là cặp phổ biến nhất, tiếp theo là risperidon và sertralin, fluoxetin, paroxetin và carbamazepin [27]

 Tương tác thuốc trong quá trình thải trừ:

Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều trong quá trình thải trừ là các thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính TTT chủ yếu xảy ra theo các cơ chế:

 Thay đổi pH của nước tiểu

Các thuốc gây kiềm hóa (các antacid, giảm tiết acid…) hay acid hóa nước tiểu (vitamin C) làm thay đổi quá trình thải trừ qua thận của các thuốc dùng cùng Khi nước tiểu bị kiềm hóa, các thuốc có bản chất acid yếu tăng thải trừ, dẫn đến giảm tác dụng Ngược lại, các thuốc có bản chất base giảm thải trừ dẫn đến nguy cơ tích lũy, ngộ độc [3]

 Cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận theo cơ chế vận

chuyển tích cực

Hậu quả là tăng nồng độ các thuốc trong máu do làm chậm quá trình bài xuất các thuốc này, dẫn đến tích lũy thuốc trong cơ thể [3]

1.1.2.2 Tương tác thuốc dược lực học

Tương tác thuốc (TTT) dược lực học là loại TTT gặp phải khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc tác dụng phụ tương tự nhau hoặc đối kháng nhau Đây là tương tác thuốc đặc biệt, có thể biết trước nhờ kiến thức của thầy thuốc về tác dụng dược lý và tác dụng phụ của thuốc Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ

có cùng 1 kiểu tương tác dược lực hoc (DLH) [3]

Có 2 loại tương tác thuốc dược lực học: TTT đối kháng và TTT hiệp đồng

 Tương tác thuốc đối kháng:

 Đối kháng cạnh tranh

Chất chủ vận và chất đối kháng cạnh tranh nhau trên cùng một vị trí của receptor Do đó, khi chất đối kháng gắn vào receptor, chất chủ vận không gắn vào được nữa làm mất tác dụng của chất chủ vận [3], [7]

 Đối kháng không cạnh tranh

Chất đối kháng tác động lên một vị trí khác trên receptor so với chất chủ vận, làm biến dạng thụ thể, do đó làm giảm ái lực của chất chủ vận với receptor [7]

 Tương tác thuốc hiệp đồng:

 Hiệp đồng trên cùng thụ thể

Trong thực tế, không phối hợp các thuốc tác dụng trên cùng 1 thụ thể [11]

Ví dụ khi dùng đồng thời các kháng sinh nhóm aminoglycosid với nhau

 Hiệp đồng trực tiếp, nhưng khác thụ thể

Có nhiều ví dụ về các thuốc có tác dụng hiệp đồng nhưng khác thụ thể

Propranolol hiệp đồng trực tiếp cùng quinidin chống loạn nhịp tim, nhưng khác thụ thể: propranolol phong bế β còn quinidin làm ổn định màng tế bào cơ tim [12] Hay phối hợp các thuốc để điều trị tăng huyết áp: phối hợp thuốc ức chế men chuyển angiotensin với thuốc lợi tiểu

Chlopromazin là ví dụ điển hình của tác dụng hiệp đồng trực tiếp nhưng khác thụ thể: chlopromazin không có cùng thụ thể tác dụng với những thuốc khác nhưng lại làm tăng rất rõ tiềm lực của chúng, ví dụ khi phối hợp chlopromazin với thuốc

mê, thuốc tê, thuốc giảm đau, thuốc gây nghiện…hậu quả của việc phối hợp này là rất nghiêm trọng [2]

 Hiệp đồng vượt mức (TTT có lợi)

Phối hợp penicilin với một chất ức chế beta - lactamase giúp cho penicilin không bị phân hủy và phát huy tác dụng; ví dụ phối hợp amoxicilin với acid clavulanic hoặc ampicilin với sulbactam hay ticarcilin với acid clavulanic Acid clavulanic hoặc sulbactam đơn độc không có tác dụng như một kháng sinh, nhưng

có ái lực mạnh với beta - lactamase do plasmid của tụ cầu và nhiều trực khuẩn đường ruột sinh ra [1]

Phối hợp thuốc nhóm cephalosporin với aminoglycosid cho tác dụng hiệp đồng vượt mức, được ưu tiên sử dụng phối hợp trong 1 số trường hợp nhiễm khuẩn nặng do Klebsiella spp, Enterobacter spp, Proteus spp, Providencia spp, Serratia spp… gây ra, tuy nhiên có thể làm tăng độc tính trên thận nên cần theo dõi chức năng thận của BN trong quá trình điều trị (lượng nước tiểu, creatinin máu) [12]

1.1.3 Các nghiên cứu về tương tác thuốc và ý nghĩa của tương tác thuốc trên lâm sàng

Tỷ lệ xuất hiện TTT ở các nghiên cứu khác nhau là khác nhau Do tần suất TTT phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: đối tượng nghiên cứu, địa điểm tiến hành nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu, thuốc tiến hành nghiên cứu… Phát hiện TTT bằng các cơ sở dữ liệu khác nhau cũng cho các kết quả khác nhau [32]

Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về TTT: năm 2002, Egger và cộng sự tiến hành 1 nghiên cứu hồi cứu trên 500 bệnh án của BN xuất viện (56,6% nam giới, tuổi trung bình là 67,0 ± 15,9 năm, thời gian nằm viện trung bình là 13 ngày) được chỉ định trung bình 6 thuốc (khoảng 2-18 thuốc) lúc xuất viện, kết quả có 300 BN (60,0%) xuất hiện ít nhất 1 TTT tiềm ẩn [23] Hay 1 nghiên cứu khác của Langerova và cộng sự năm 2013, tiến hành trên 19522 đơn thuốc của 6078 trẻ em tại bệnh viện đại học Olomuc cho tỷ lệ TTT tiềm ẩn là 3,83%, trong đó TTT ở mức trung bình và nghiêm trọng chiếm 0,47% [36] Nghiên cứu về TTT tại khoa hồi sức tích cực tim mạch và hồi sức tích cực tim lồng ngực, tiến hành tại bệnh viện Presbyterian, Đại học Trung tâm Y khoa Pittsburgh trên 400 BN đã phát hiện 1150 TTT tiềm ẩn, nhưng trong 1150 TTT tiềm ẩn này, chỉ có 5 - 9% TTT được xem là nghiêm trọng hoặc chống chỉ định, điểm đáng chú ý là có đến 458 cặp TTT hiếm gặp trên lâm sàng [53]

Có sự khác biệt về tỷ lệ TTT tiềm ẩn và TTT có YNLS trên BN (TTT có YNLS là TTT dẫn đến cần hiệu chỉnh liều hoặc TTT này là chống chỉ định do khả năng cao gây ra bất lợi trên lâm sàng [38]) TTT tiềm ẩn luôn chiếm tỷ lệ cao hơn rất nhiều so với TTT có YNLS Một nghiên cứu quan sát tiến cứu tại Bệnh viện Y học nội bộ của Bệnh viện Đại học Dubrava, Zagreb, Croatia vào năm 2011 tiến

hành quan sát trên 222 BN cao tuổi được chuyển từ phòng khám nội khoa, báo cáo kết quả: 85,6% (190 BN) xuất hiện TTT tiềm ẩn, nhưng thực tế chỉ có 9,5% BN (21 BN) phát hiện được TTT có YNLS [37] Một tổng quan hệ thống chỉ ra sự khác biệt

về danh sách các cặp TTT được đánh giá có YNLS với danh sách các cặp TTT tìm được trên các phần mềm tra cứu [44] Hay nghiên cứu TTT trên 230 BN, xuất hiện

330 TTT, trong đó chỉ có 10 TTT (chiếm 3,03%) quan sát được trên lâm sàng [33] TTT bất lợi làm tăng nguy cơ nhập viện, tăng chi phí điều trị, tăng biến

cố bất lợi trong quá trình điều trị và kéo dài thời gian nằm viện Ước tính khoảng 0,6% số BN nhập viện do gặp các phản ứng có hại của thuốc (ADR) liên quan đến TTT, trong đó có khoảng 2,8% biến cố bất lợi có thể phòng tránh được Tại Mỹ, Halmiton đã đánh giá được thiệt hại về kinh tế do TTT gây ra lên đến 1,3 tỷ dolla/năm Nghiên cứu của Einarson trên 104 BN điều trị bằng warfarin cho kết quả: thời gian nằm viện của nhóm BN có xuất hiện TTT trong bệnh án tăng lên đáng kể so với nhóm BN không có TTT

Trong thực hành kê đơn và chăm sóc dược, việc phát hiện và quản lý TTT giúp cho việc sử dụng thuốc an toàn và hợp lý Đặc biệt đối với trường hợp đa bệnh lý, đa trị liệu và các thuốc có khoảng điều trị hẹp thì việc quản lý

và phát hiện TTT giảm thiểu đáng kể các biến cố bất lợi xảy ra trên lâm sàng [7], [12]

1.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện tương tác thuốc

1.1.4.1 Các yếu tố thuộc về bệnh nhân

Các đối tượng đặc biệt: trẻ sơ sinh, người cao tuổi, phụ nữ có thai và cho con

bú có những đặc điểm DĐH khác với người khỏe mạnh, dẫn đến nguy cơ xảy ra TTT cao hơn Bên cạnh đó, nữ giới, người béo phì, người suy dinh dưỡng cũng là đối tượng nhạy cảm với TTT [3]

1.1.4.2 Các yếu tố thuộc về thuốc

Tần suất TTT là 3% - 5% khi dùng vài thuốc và tới 20% khi dùng 10 - 20 thuốc [2]

Số TTT tăng theo số thuốc phối hợp, trong đó số TTT có YNLS tăng từ 34% khi dùng 2 thuốc lên tới 82% khi dùng trên 7 thuốc [26]

1.1.4.3 Các yếu tố thuộc về nhận thức của cán bộ y tế

Các bác sỹ kê đơn cũng như các dược sỹ không thể nhớ toàn bộ các cặp TTT Cán bộ y tế (CBYT) có thể lấy thông tin về TTT từ nhiều nguồn tra cứu TTT như:

tờ hướng dẫn sử dụng trong sản phẩm, dược thư quốc gia, thông tin từ các dược sỹ lâm sàng hoặc sử dụng các phần mềm tra cứu TTT online sẽ giảm thiểu đáng kể các TTT bất lợi cho BN, đặc biệt là các thuốc có khoảng điều trị hẹp

1.2 ĐẶC ĐIỂM VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM

THẦN PHÂN LIỆT ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ

1.2.1 Vài nét về bệnh tâm thần phân liệt

Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) là một bệnh tâm thần nặng (bệnh loạn thần), tiến triển mạn tính, hay tái phát, do bệnh khởi phát sớm nên mất sức lao động nặng

nề [15]

Tỷ lệ mắc bệnh gần giống nhau ở tất cả các nước (0,5%-1% dân số), hiếm khi khởi phát trước 10 tuổi và sau 50 tuổi [15] Tỷ lệ mắc bệnh giữa nam/nữ là 1-1,2/1

và tuổi mắc bệnh ở nam sớm hơn ở nữ [14], [15]

TTPL tuy chỉ chiếm khoảng 16% tổng số các BN tâm thần cần điều trị, nhưng trong bệnh viện tâm thần 50% số BN là TTPL [15]

TTPL gồm 4 thể bệnh: paranoid (hoang tưởng trội), thanh xuân (kích động mạnh, hành vi đùa tếu lố lăng), căng trương lực (kích động xung động hay biểu hiện bất động, lời nói và động tác dập khuân định hình, giữ nguyên thế), không biệt định (bệnh cảnh không rõ để cho phép xác định một thể bệnh nào) [15]

Bệnh căn của TTPL đến nay vẫn chưa rõ Điều trị nhằm làm mất đi các triệu chứng, đề phòng các hành vi nguy hiểm và tái phát Điều trị TTPL cần kết hợp rất nhiều các biện pháp: hóa dược, chăm sóc tâm lý cảm xúc, hoạt động liệu pháp, ăn uống, vệ sinh tâm thần Liệu pháp hóa dược rất có hiệu quả trong điều trị triệu chứng [15] Bệnh cần được điều trị sớm và phải dùng thuốc trong thời gian dài, phần lớn các trường hợp là điều trị suốt đời Theo khuyến cáo của hiệp hội tâm thần

học Hoa Kỳ năm 2012, ưu tiên đơn trị liệu trong điều trị bệnh TTPL Tuy nhiên, các trường hợp TTPL có biểu hiện trầm cảm hay hội chứng trầm cảm - paranoid cần kết hợp thuốc an thần kinh với thuốc chống trầm cảm [15] Thực tế tại bệnh viện TTTW1, đơn thuốc chủ yếu kết hợp 2 hay 3 thuốc điều trị TTPL, điều này được giải thích do kinh nghiệm điều trị của các bác sĩ chuyên khoa tâm thần

Trong số các bệnh nhân TTPL, khoảng 97% BN chỉ cần điều trị ngoại trú tại các cơ sở chăm sóc tổ chức tại cộng đồng, còn lại 3% BN cần được nằm viện từ vài tuần đến vài tháng do xuất hiện các biểu hiện cấp tính: triệu chứng loạn thần rầm rộ, kích động mạnh, có hành vi nguy hiểm, có hành vi tự sát hoặc không chịu ăn [15]

Do vậy việc kết hợp thuốc trên bệnh nhân TTPL nội trú là không thể tránh khỏi: kết hợp với thuốc chống động kinh, chống loạn thần, chống trầm cảm

Kể từ khi thuốc chống loạn thần được giới thiệu nhiều vào năm 1950, điều trị bằng thuốc loạn thần đã là nền tảng của bệnh nhân TTPL Các thuốc chống loạn thần thế hệ đầu tiên có hiệu quả trong việc quản lý các triệu chứng dương tính của TTPL, chẳng hạn như ảo giác hay ảo tưởng [27] Tuy nhiên chúng có thể gây suy nhược, ngoại tháp và rối loạn vận động Các thuốc chống loạn thần thế hệ mới có nguy cơ thấp hơn và hiệu quả tốt hơn trên các triệu chứng tiêu cực của TTPL, chẳng hạn như thiếu cảm xúc, năng lượng thấp [24], [34]

Tại Hoa Kỳ, điều trị TTPL tiêu tốn 2,5% chi phí chăm sóc sức khỏe cho người lớn hàng năm (khoảng 16-19 tỷ dolla) [46] Đáng chú ý là những chi phí gián tiếp của rối loạn này đem lại: mất năng suất lao động và trở thành gánh nặng cho gia đình hết 46 tỷ dolla năm 1995 [59], tỷ lệ thất nghiệp đối với bệnh nhân TTPL lên đến 70% -80% [18], TTPL cũng khiến tỷ lệ mắc các bệnh nội khoa nói chung và tử vong tăng lên, đặc biệt là tự tử [54]

1.2.2 Nghiên cứu về tương tác thuốc của các thuốc điều trị tâm thần phân liệt

Bệnh nhân TTPL thường nhận được nhiều loại thuốc cùng 1 lúc, đặc biệt trong

đó có sử dụng ít nhất một thuốc an thần kinh Chwastiak và cộng sự [20] chỉ ra rằng 53% bệnh nhân TTPL được sử dụng thuốc loạn thần cùng với một thuốc điều trị cho một bệnh mạn tính kèm theo, chẳng hạn như tăng huyết áp, đái tháo đường,

bệnh mạch vành, suy nhược, nhiễm trùng, hen suyễn, suy tim sung huyết và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Hiện nay, trên thế giới có rất ít các nghiên cứu về TTT của các thuốc điều trị RLTT nói chung Hầu hết là các nghiên cứu đánh giá TTT của các thuốc điều trị tâm thần phân liệt (TTPL) riêng lẻ

Một nghiên cứu TTT của Coelho tiến hành năm 2009 tại Brazil giữa thuốc chống trầm cảm với thuốc điều trị tăng huyết áp và đái tháo đường trên 663 BN đã báo cáo: có 29 BN (chiếm 4,37%) xuất hiện 47 TTT tiềm năng, 23,4% có cơ chế DĐH, 61,7% có cơ chế DLH, 15,9% có cả 2 cơ chế [21] Một tổng quan hệ thống tiến hành trên 9509 BN cho kết quả: 904 lượt/598 cặp TTT giữa thuốc điều trị trầm cảm với thuốc khác phù hợp, trong đó 439 cặp TTT đã được chứng minh, 148 cặp không có ảnh hưởng đến việc dùng thuốc và 11 cặp có bằng chứng chỉ ra kết quả trái lại [40] Một thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên, có đối chứng, nhãn mở đánh giá ảnh hưởng của fosamprenavir/ritonavir lên dược động học của olanzapin trên 24 tình nguyện viên khỏe mạnh đưa ra kết luận cần phải tăng thêm 50% liều của olanzapin khi kết hợp với fosamprenavir/ritonavir [31] Hay một báo cáo ca trên 2 bệnh nhân TTPL khi sử dụng đồng thời pregabalin và clozapin đều xuất hiện gãy xương, kiểm tra thấy tăng nồng độ clozapin trong máu [49]

Sengul và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu vào năm 2014 trên 240 BN, có đến 43,4% BN sử dụng nhiều hơn 1 thuốc loạn thần, kết quả sau khi tra cứu TTT:

71,7% BN xuất hiện TTT tiềm tàng, hậu quả của TTT thường là: kháng cholinergic, tác dụng trên thần kinh trung ương, suy hô hấp và kéo dài khoảng QT [50] Rob báo cáo vào năm 2014: có đến 70% bệnh nhân TTPL sử dụng từ 2 loại thuốc trở lên, 87,8% TTT trung bình và khoảng 1/4 TTT nặng, 38,6% BN tăng tác dụng phụ kháng cholinergic, gần 1/4 BN tăng nguy cơ trên hệ thống thần kinh trung ương và

hô hấp, gần 60% BN gặp nguy cơ trên tim mạch do kéo dài khoảng QT, đồng thời các nguy cơ trên tim mạch, nồng độ thuốc trong máu và nhiễm độc thần kinh khác cũng đã được xác định [43]

1.3 PHÁT HIỆN TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ CƠ SỞ DỮ LIỆU TRA CỨU TƯƠNG TÁC THUỐC

1.3.1 Phát hiện tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

Trong quá trình sử dụng thuốc và thực hành lâm sàng, các cán bộ y tế (CBYT)

có thể sử dụng một số cơ sở dữ liệu (CSDL) để tra cứu TTT như: tờ hướng dẫn sử dụng thuốc, các tài liệu cấp 3: MIMS, VIDAL, Dược thư, tài liệu liên quan về TTT (TTT và chú ý khi chỉ định, Drug interactions fact, Stockley’s Drug Interactions, Drug Interactions Analysis and Management…) hoặc sử dụng các phần mềm tra cứu TTT

Tuy nhiên, trong khi sử dụng có thể gặp một số khó khăn Thứ nhất, rào cản

về ngôn ngữ Đa số các phần mềm, tài liệu, nghiên cứu viết bằng tiếng nước ngoài, khó tiếp cận nên gây ra những khó khăn nhất định trong việc đọc và hiểu Thứ hai, những công cụ tra cứu như sách chuyên khảo, tờ hướng dẫn sử dụng dường như không thích hợp trong môi trường bệnh viện do yêu cầu cần thông tin nhanh, đặc biệt các phòng cấp cứu và ICU (khoa hồi sức tích cực) Thêm vào đó, tính cập nhật thông tin của sách thường chậm, không đáp ứng được tính chính xác của thông tin

mà CBYT cần Trái lại, khi sử dụng các phần mềm tra cứu, ví dụ hệ thống kê đơn điện tử có tích hợp chức năng cảnh báo và sử dụng phần mềm trên máy tính, điện thoại để duyệt TTT là 1 giải pháp có thể đáp ứng được nhu cầu về cả tính cập nhật

và thời gian Tuy nhiên, cảnh báo quá nhiều, thông tin không rõ ràng về hậu quả, cách quản lý, đưa ra cảnh báo không có YNLS là một hạn chế của hệ thống này [55], [56] Một nghiên cứu tổng quan tiến hành năm 2006 chỉ ra rằng: có 49% đến 96% trường hợp các bác sĩ bỏ qua các cảnh báo của hệ thống kê đơn [55] Một nghiên cứu khác cho thấy, trong 176 cảnh báo an toàn trong quá trình nhập đơn thì

có 51% nhân viên bỏ qua cảnh báo, trong đó có đến 96 cảnh báo về TTT [56] Nghiên cứu tại 500 nhà thuốc ở tiểu bang Washington kết luận: mặc dù sử dụng 9 phần mềm tra cứu nhưng vẫn có hàng ngàn BN tiếp xúc với TTT mà không được phát hiện bởi các phần mềm này [29], [58]

Một khó khăn nữa thường gặp trong quá trình sử dụng là sự không đồng thuận giữa các tài liệu Một nghiên cứu so sánh 8 phần mềm tra cứu TTT sử dụng trong khoa cấp cứu đã chỉ ra sự không đồng nhất giữa các phần mềm về khả năng quản lý,

độ chính xác, nội dung của từng chuyên luận [25] Halzet chỉ ra rằng: khi tiến hành

áp dụng 9 phần mềm tra cứu để phát hiện 16 cặp TTT thì kết quả cho độ nhạy dao động từ 0,44 đến 0,88 và độ đặc hiệu dao động từ 0,71 đến 1,00, như vậy có sự khác biệt giữa 9 phần mềm tra cứu TTT này [29] Một nghiên cứu tổng quan hệ thống tiến hành so sánh kết quả TTT được đưa ra bởi các phần mềm tra cứu khác nhau trong 6 nghiên cứu, kết luận: có sự khác biệt giữa các hệ thống tra cứu [44] Nghiên cứu của Nguyễn Thanh Sơn trên đối tượng BN điều trị ngoại trú đưa ra kết quả có 6 cặp TTT có YNLS được phát hiện qua Micromedex 2.0 nhưng lại không được phát hiện bởi MIMS online, ngược lại 154 TTT có YNLS được phát hiện bởi MIMS online nhưng không được Micromedex 2.0 đánh giá ở mức độ tương đồng [9], [10] Năm 2012, nghiên cứu của Nguyễn Thu Vân và cộng sự chỉ ra rằng: giữa các CSDL

uy tín trên thế giới có sự chênh lệch lớn về liệt kê và nhận định mức độ nghiêm trọng của TTT, bao gồm cả những trường hợp chống chỉ định phối hợp trong CSDL này nhưng lại không được chỉ ra trong CSDL khác, cụ thể: nghiên cứu tra cứu thông tin về TTT của 5 nhóm statin trong 13 CSDL (7 CSDL tiếng Việt, 5 CSDL tiếng Anh và 1 CSDL tiếng Pháp), sau khi tra cứu phát hiện 161 cặp TTT, 39 cặp TTT (24,2%) chỉ được liệt kê duy nhất tại 1 CSDL và số cặp TTT được liệt kê ở cả 6 CSDL chỉ chiếm 17,4% [13]

Mặc dù có nhiều hạn chế nhất định nhưng không thể phủ nhận lợi ích trong quá trình sử dụng thuốc do các phần mềm trên mang lại Đặc biệt, trong hoàn cảnh hiện nay số lượng thuốc ngày càng gia tăng gây khó khăn trong việc tìm kiếm và ghi nhớ thông tin của các CBYT Một nghiên cứu tại Israel trên 775186 BN, mỗi

BN được chỉ định ít nhất 1 đơn thuốc, việc sử dụng các phần mềm tra cứu TTT đã làm giảm 62,8% đơn thuốc và giảm 20% BN xuất hiện các TTT mức độ nặng trong vòng 6 tháng [28]

Tóm lại, việc sử dụng các phần mềm tra cứu có ý nghĩa thực tế trong thực hành lâm sàng Nhưng để đem lại lợi ích cao nhất và tránh sai sót trong quá trình sử dụng thì không thể thiếu vai trò của các CBYT Cavuto và cộng sự tiến hành 1 nghiên cứu trên 50 hiệu thuốc cho thấy mặc dù có 48 hiệu thuốc được trang bị phần mềm tra cứu nhưng vẫn có 16 hiệu thuốc kê đơn chứa đồng thời erythromycin và terfenadin, đây là TTT nghiêm trọng có thể gây tử vong cho BN do tai biến trên tim mạch [47] Do vậy, bác sĩ nên xem xét mỗi loại thuốc thường xuyên, kiểm tra TTT

và nắm rõ các TTT thường xảy ra trong khoa của mình Dược sĩ cần phát hiện các TTT xuất hiện trong đơn, hỗ trợ bác sĩ trong việc lựa chọn thuốc thay thế và theo dõi các biến cố bất lợi của thuốc Điều dưỡng cần đánh giá và theo dõi việc sử dụng thuốc của bệnh nhân cũng như phát hiện kịp thời các biến cố bất lợi trong quá trình

sử dụng thuốc [41]

1.3.2 Vài nét về cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc

Chúng tôi quyết định chọn cơ sở dữ liệu https://www.drugs.com để phát hiện các TTT vì:

 Phần mềm có tính khoa học

 Phần mềm tra cứu miễn phí

 Phần mềm cung cấp thông tin về TTT khá đầy đủ

Là một trang web tra cứu thông tin thuốc được quản lý bởi Drugsite Trust, một nhà cung cấp thông tin y học có uy tín trên Internet Https://www.drugs.com có CSDL được cung cấp bởi Micromedex, Fact and Comparisons và Multum

Trang web này chủ yếu là cung cấp thông tin thuốc, trong đó có một phần tra cứu tương tác thuốc (Drug Interactions Checker)

Thông tin về các tương tác bao gồm tương tác thuốc-thuốc, thuốc-thức ăn và

đồ uống Nội dung thông tin của 1 TTT gồm:

 Mức độ nghiêm trọng: có 3 mức độ:

 Nặng: Major

 Trung bình: Moderate

 Nhẹ: Minor

Những TTT có YNLS được xếp vào các nhóm nặng và trung bình

 Kèm theo các thông tin tóm tắt về TTT bao gồm: cơ chế TTT, tác hại do TTT

gây ra, hướng xử lý…

Phần mềm này cung cấp thông tin về tài liệu tham khảo của TTT nhưng không phân loại mức độ bằng chứng của thông tin [5]

Tính cập nhật của phần mềm là 1 tháng

Cũng giống như Micromedex 2.0, một số hoạt chất không phát hiện được trên

cao Tuy nhiên, do miễn phí và dễ sử dụng nên https://www.drugs.com vẫn được dùng rộng rãi trong thực hành lâm sàng [5]

Stockley’s Drug Interactions 2010 là 1 CSDL cung cấp bằng chứng lâm sàng tốt cho việc tra cứu và nhận định YNLS của các TTT Mỗi một TTT trong tài liệu gồm các nội dung:

 Bằng chứng lâm sàng

 Cơ chế

 Tầm quan trọng và kiểm soát

 Tài liệu tham khảo

Stockley’s Drug Interactions 2010 (Stockley) không phân loại mức độ TTT Stockley’ Drug Interactions Pocket Companion 2010 (Stockley Pocket) là bản rút gọn của Stockley, nội dung ngắn gọn, và có phân loại TTT thành 4 mức độ:

 Đe dọa tính mạng, nếu sử dụng đồng thời phải được chỉ định bởi các nhà sản xuất (kí hiệu dấu gạch chéo trong hình tròn)

 Khi kết hợp gây ra các hậu quả nghiêm trọng, cần điều chỉnh liều, giám sát chặt chẽ (kí hiệu dấu chấm than trong tam giác)

 Có một số nghi ngờ về sự kết hợp, càn cảnh báo cho BN về các tác dụng phụ

có thể gặp (kí hiệu dấu hỏi trong ô vuông)

 TTT không có YNLS hoặc có thể không xảy ra TTT (kí hiệu dấu tích trong hình tròn)

TTT ở mức độ 1 và mức độ 2 được đánh giá là có YNLS

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là bệnh án điều trị nội trú

Các bệnh án điều trị TTPL nội trú thu thập được từ bệnh viện TTTW1 trong khoảng thời gian từ tháng 01/01/2015 đến tháng 30/04/2015

Tiêu chuẩn lựa chọn:

 Bệnh án có ít nhất 2 thuốc

 Trong các thuốc được kê có ít nhất 1 thuốc an thần kinh

 Không tính các sản phẩm không phải là thuốc: vitamin, máu,

dung môi tiêm truyền, thực phẩm chức năng

 Chú ý:

 Thuốc dạng kết hợp được tính là 2 thuốc khác nhau

 Hai biệt dược nhưng cùng hoạt chất được coi là một

 Thời gian thu thập thuốc được kê trong bệnh án kể từ ngày vào đến khi rời khoa

2.2 CƠ SỞ DỮ LIỆU TRA CỨU TƯƠNG TÁC THUỐC

Cơ sở dữ liệu (CSDL) được đưa vào nghiên cứu nhằm mục đích tra cứu dựa vào các tiêu chí:

 Được sử dụng rộng rãi trên thế giới và Việt Nam

 CSDL sẵn có

 CSDL không phải trả phí

 CSDL thuận tiện và cập nhật

 CSDL có đưa ra hướng dẫn xử lý TTT cụ thể

Dựa trên các tiêu chuẩn trên, chúng tôi lựa chọn 3 CSDL tra cứu gồm:

Phần mềm tra cứu trực tuyến miễn phí Drug Interaction Checker của Drugsite Trust truy cập tại https://www.drugs.com

Cuốn sách Stockley’s Drug Interactions 2010 (Stockley) và Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2010 (Stockley Pocket)

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu cắt ngang hồi cứu thông qua phiếu thu thập số

liệu hồi cứu của BN nội trú điều trị tâm thần phân liệt (TTPL) tại bệnh viện TTTW1

Quy trình nghiên cứu: sau khi đã chọn được đối tượng nghiên cứu thỏa mãn

tiêu chuẩn lựa chọn, nhập đơn vào phần mềm online Drug Interactions Checker (https://www.drugs.com) Ghi nhận kết quả về số lượng, mức độ TTT Đồng thời ghi lại các hoạt chất không tra cứu được trên phần mềm

Tra cứu những hoạt chất không tra cứu được trong tờ thông tin sản phẩm (SPC) với cùng hoạt chất và dạng bào chế trên https://www.medicines.org.uk/emc Sau khi có danh mục các cặp TTT, xác thực lại thông tin về TTT, đặc biệt với các cặp có YNLS trên Stockley’s Drug Interactions 2010 và Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2010

Ý nghĩa lâm sàng (YNLS) mỗi cặp TTT tra cứu: nghiên cứu căn cứ vào các

hướng dẫn xử trí cụ thể của từng cặp TTT, bằng chứng lâm sàng đã được ghi nhận trong Stockley và các cảnh báo trong Stockley pocket để quyết định cặp TTT đó có YNLS hay không Cụ thể, trong Stockley những cặp TTT có bằng chứng lâm sàng

và đưa ra khuyến cáo can thiệp là 1 trong các nội dung sau: không kết hợp, điều chỉnh liều, theo dõi nồng độ, đưa ra cảnh báo về nguy cơ gặp TTT và trong Stockley Pocket, TTT được xếp ở mức độ 1 và 2, tức là được đánh dấu gạch chéo trong vòng tròn và dấu chấm than trong tam giác

Quy trình tra cứu tương tác thuốc:

Hình 2.1.Quy trình tra cứu tương tác thuốc

2.4 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.4.1 Khảo sát tương tác thuốc bất lợi trên bệnh nhân

 Kết quả lấy mẫu

 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu

 Tỷ lệ bệnh nhân theo khoa điều trị

 Danh mục các hoạt chất được kê đơn

 Số thuốc trung bình trên đơn, tỷ lệ đơn thuốc theo số thuốc trên đơn

 Số lượt TTT và số cặp TTT theo mức độ nặng (nghiêm trọng, trung bình, nhẹ)

Lấy mẫu nghiên cứu

Nhập đơn thuốc vào

phần mềm

Danh mục các hoạt chất không tra cứu được trên

Tra cứu lại trên SPC

Tra cứu lại thông tin trên

Stockley’s Drug Interactions

2010 và Stockley’s Drug

Interactions Pocket

Companion 2010

Danh mục TTT có YNLS Danh mục các thuốc điều

trị TTPL

 Số lượng, tỷ lệ đơn thuốc theo mức độ nặng của TTT

 Trung bình số lượng TTT trong đơn, số TTT có ý nghĩa lâm sàng trong đơn

 Số lượng, tỷ lệ đơn thuốc theo số lượng TTT trong đơn

 Mười cặp TTT thường gặp

 Mười cặp TTT nặng thường gặp

 Phân loại các TTT có ý nghĩa lâm sàng theo cơ chế

 Các TTT có ý nghĩa lâm sàng thường gặp

2.4.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng gặp tương tác thuốc

 Mối liên quan giữa tuổi BN và khả năng gặp TTT

 Mối liên quan giữa tình trạng bệnh mắc kèm lên khả năng gặp TTT

 Mối liên quan giữa khoa điều trị đến khả năng gặp TTT

 Ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ đến số lượng TTT trong 1 đơn, gồm 6 yếu tố: tuổi, giới, tình trạng bệnh mắc kèm, khoa điều trị, thời gian nằm viện,

số thuốc trong 1 đơn

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 KHẢO SÁT TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA CÁC THUỐC AN THẦN KINH TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TTTW1

3.1.1 Kết quả lấy mẫu

Chúng tôi thu được 145 bệnh án (BA) tương ứng với 232 đơn Sau khi tra cứu trên 3 cơ sở dữ liệu, chúng tôi thu được 24 cặp/122 lượt tương tác thuốc (TTT) có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) Kết quả chi tiết trình bày trong hình 3.1

Hình 3.1 Kết quả lấy mẫu

Nhận xét: với 145 bệnh án (BA), chúng tôi thu được 870 lượt thuốc được

kê/232 đơn Sau khi tiến hành tra cứu trên https://www.drugs.com, phát hiện được

101 cặp TTT liên quan đến thuốc điều trị RLTT và 10 hoạt chất không phát hiện

Lấy mẫu nghiên cứu

đƣợc: chlorpromazin, thioridazin, haloperidol, methotrimeprazin, risperidon, olanzapin, quetiapin, clozapin, amisulpirid, sulpirid Các hoạt chất không tra cứu đƣợc trên https://www.drugs.com tiến hành tra lại trên SPC và kết quả số lƣợng TTT không đổi Sử dụng Stockley’s Drug Interactions 2010 (Stockley) và Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2010 để đánh giá YNLS của các cặp TTT, kết quả có 24 cặp/122 lƣợt TTT có YNLS: 17 cặp/95 lƣợt TTT dƣợc động học (DĐH), 4 cặp/11 lƣợt TTT dƣợc lực học (DLH), 3 cặp/16 lƣợt TTT chƣa rõ cơ chế

3.1.2 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu

Mẫu nghiên cứu gồm 145 BA Đặc điểm BN đƣợc mô tả thông qua: tuổi, giới, bệnh mắc kèm và thời gian nằm viện Kết quả đƣợc trình bày trong bảng 3.1

Thời gian nằm viện (n=145)

Trung vị ( khoảng dao động) 31 ngày (1- 294 ngày)