Phân tích thực trạng tương tác thuốc điều trị tâm thần phân liệt trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện tâm thần trung ương 1

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ THU BA PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG TƯƠNG TÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG 1 LUẬN VĂ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ THU BA

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG TƯƠNG TÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH

VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG 1

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP 1

HÀ NỘI 2016

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ THU BA

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG TƯƠNG TÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH

VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG 1

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP 1

CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ : 60 72 04 05

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thành Hải

HÀ NỘI 2016

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới TS Nguyễn Thành Hải

- Giảng viên giảng dạy tại bộ môn Dược lâm sàng - Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy đã trực tiếp chỉ bảo, hướng dẫn tôi trong suốt thời gian nghiên cứu và hoàn thành luận văn Do lần đầu tiến hành nghiên cứu khoa học, bản thân tôi còn rất nhiều bỡ ngỡ, chính sự động viên và chỉ bảo tận tình của thầy

đã giúp tôi có thể hoàn thành tốt luận văn này

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Th.S Ngô Văn Nghiệp - Trưởng khoa Dược bệnh viện Tâm thần Trung ương 1, người đã động viên, tạo điều kiện giúp tôi thuận lợi trong quá trình thu thập số liệu cũng như hoàn thành luận văn

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến Th.S Đinh Gia Ban - Dược sĩ công tác tại khoa Dược bệnh viện Tâm thần Trung ương 1, đã giúp đỡ tôi nhiệt tình trong quá trình thu thập số liệu cũng như cho tôi nhiều lời khuyên bổ ích

Bên cạnh đó, tôi cũng không thể quên sự quan tâm tận tình và sự giúp đỡ

vô cùng cần thiết đến từ các thầy, cô bộ môn giảng dạy tại môn Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội

Cuối cùng, luận văn của tôi sẽ không thể hoàn thành tốt nếu như không

có sự tạo điều kiện của gia đình, cũng như sự quan tâm, giúp đỡ của bạn bè Đặc biệt, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới chồng và các con tôi, những người luôn quan tâm đến tiến độ công việc và động viên tôi, giúp tôi vững vàng hoàn thành luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 18 tháng 01 năm 2016 Học viên

Bùi Thị Thu Ba

MỤC LỤC

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC SƠ ĐỒ HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ……… 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN……… 3

1.1 Tổng quan về tương tác thuốc……… 3

1.1.1 Định nghĩa……… 3

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc……… 3

1.1.3 Các nghiên cứu về tương tác các thuốc tâm thần kinh trong nước và trên thế giới……… 8

1.1.4 Ý nghĩa của tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng……… 11

1.2 Đặc điểm về tương tác thuốc trên bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị ngoại trú……… 11

1.2.1 Đặc điểm bệnh nhân điều trị tâm thần phân liệt ngoại trú……… 11

1.2.2 Đặc điểm bệnh nhân tâm thần phân liệt: dịch tễ, gánh nặng xã hội và mối lien quan với các bệnh lý khác……… 12

1.2.3 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị tâm thần phân liệt 13

1.3 Tương tác thuốc trên đơn ngoại trú của bệnh nhân tâm thần phân liệt……… 14

1.3.1 Phát hiện tương tác thuốc trong thực hành lâm sang 14

1.3.2 Một số cơ sở dữ liệu online thường dùng……… 18

1.3.3 Quy trình tra cứu tương tác thuốc trên đơn ngoại trú……… 19

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu……… 21

2.1.1 Mục tiêu 1……… 21

2.1.2 Mục tiêu 2……… 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu……… 21

2.2.1 Mục tiêu 1……… 21

2.2.2 Mục tiêu 2……… 23

2.3 Nội dung nghiên cứu……… 24

2.3.1 Khảo sát thực trạng tương tác bất lợi trên bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị ngoại trú tại bệnh viện TTTW 1……… 24 2.3.2 Phân tích về thực hành lâm sàng liên quan đến tương

tác thuốc và kiến thức thái độ của cán bộ y tế về

tương tác thuốc tại bệnh viện TTTW 1……… 24

2.4 Các tiêu chí đánh giá……… 26

2.5 Phương pháp xử lý số liệu……… 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……… 28

3.1 Khảo sát tương tác thuốc – thuốc tiềm tàng trên đơn ngoại trú điều trị tâm thần phân liệt……… 28

3.1.1 Kết quả lấy mẫu……… 28

3.1.2 Đặc điểm liên quan đến thuốc sử dụng trong mẫu… 29

3.1.3 Mô tả tương tác thuốc - thuốc trong mẫu nghiên cứu 30 3.1.4 Các tương tác thuốc – thuốc có ý nghĩa lâm sàng…… 35

3.2 Phân tích về thực hành lâm sàng liên quan đến tương tác thuốc và kiến thức thái độ của cán bộ y tế về tương tác thuốc……… 38

3.2.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu……… 38

3.2.2 Mô tả kiến thức, thái độ về các cặp tương tác thuốc – thuốc của cán bộ y tế……… 40

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……… 44

4.1 Thực trạng tương tác thuốc – thuốc……… 44 4.2 Thực trạng, kiến thức thái độ bác sĩ, dược sĩ về tương

tác thuốc……… 47 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……… 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: MẪU THU THẬP THÔNG TIN ĐƠN THUỐC

PHỤ LỤC 2: CÁC HOẠT CHẤT KHÔNG TRA CỨU ĐƯỢC

PHỤ LỤC 3: DANH MỤC THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐƯỢC KÊ ĐƠN KÈM THEO TÊN BIỆT DƯỢC

PHỤ LỤC 4: PHỎNG VẤN BÁC SĨ VÀ DƯỢC SĨ

PHỤ LỤC 5: CÂU HỎI KHAI THÁC THÔNG TIN VÀ THÔNG TIN TƯƠNG TÁC KÈM THEO BỘ CÂU HỎI PHỎNG VẤN TRỰC TIẾP CÁC BÁC SĨ, DƯỢC SĨ CÁC TƯƠNG TÁC QUAN SÁT ĐƯỢC TRÊN LÂM SÀNG

DANH SÁCH BỆNH NHÂN CÓ ĐƠN THUỐC NGHIÊN CỨU NGOẠI TRÚ

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

BV TTTW1 Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

SPC Summary of Product Characteristics

Tóm tắt đặc tính sản phẩm SSRI Selective serotonin reuptake inhibitor

Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin TCA Tricyclic antideprassants

Thuốc chống trầm cảm 3 vòng

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Phân loại mức độ của tương tác thuốc……… 26 Bảng 3.1 Số thuốc trung bình trên đơn, tỉ lệ đơn thuốc theo số thuốc

Bảng 3.2 Phân loại số lượt tương tác và cặp tương tác theo mức độ

nặng tra cứu với Drugs.com……… 30 Bảng 3.3 Số lượng, tỉ lệ đơn thuốc có tương tác thuốc và tỉ lệ đơn

thuốc có tương tác thuốc phân loại theo mức độ nặng…… 31 Bảng 3.4 Trung bình số lượng tương tác thuốc – thuốc trong

đơn…… 31 Bảng 3.5 Số lượng, tỉ lệ đơn thuốc theo số lượng tương tác thuốc

Bảng 3.6 Các cặp tương tác thuốc – thuốc phổ biến nhất theo theo

Drugs.com trong mẫu nghiên cứu……… 33 Bảng 3.7 Các cặp tương tác thuốc – thuốc gây hậu quả nghiêm

Bảng 3.8 Phân loại tương tác thuốc – thuốc có ý nghĩa lâm sàng theo

Bảng 3.9 Các cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng thường

gặp………… 36 Bảng 3.10 Danh mục thuốc điều trị tâm thần phân liệt được kê đơn

Bảng 3.13 Kiến thức thái độ dược sĩ đối với 05 cặp tương tác có ý

Bảng 3.14 Kiến thức thái độ bác sĩ đối với 05 cặp tương tác có ý

1

DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ

Sơ đồ 2.1 Quy trình tra cứu tương tác thuốc – thuốc……… 23

Sơ đồ 2.2 Quy trình phân tích và thực hành lâm sàng liên quan đến

tương tác thuốc và kiến thức thái độ của cán bộ y tế về

Sơ đồ 3.1 Kết quả về tương tác thuốc – thuốc tiềm tàng trên đơn

2

ĐẶT VẤN ĐỀ Phối hợp thuốc (đa trị liệu) là một cách thức hữu ích để điều trị các trường hợp đa bệnh lý, nhưng đồng thời phối hợp thuốc có thể làm giảm hiệu quả và/ hoặc tạo điều kiện cho nhiều tương tác thuốc bất lợi xuất hiện ở các mức độ khác nhau [62] Ảnh hưởng của phối hợp thuốc đến bệnh nhân rất đa dạng, có thể làm tăng phản ứng bất lợi của thuốc, biến đổi sinh khả dụng của thuốc hay làm tăng bệnh lý mắc kèm, thậm chí gây tử vong [1], [27] Do vậy, kiểm soát tốt vấn đề tương tác thuốc (TTT) là yêu cầu quan trọng trong quá trình sử dụng thuốc, đặc biệt trong trường hợp bệnh nhân điều trị phối hợp nhiều thuốc

Chế độ phối hợp thuốc và số thuốc sử dụng trên các bệnh nhân điều trị trên bệnh nhân bị mắc bệnh tâm thần phân liệt rất phức tạp Vì thế nguy cơ gặp TTT bất lợi trên đối tượng bệnh nhân điều trị tâm thần phân liệt có xu hướng tăng lên [53] Với bệnh nhân giai đoạn xuất viện và điều trị ngoại trú, bệnh nhân rời khỏi môi trường chăm sóc bệnh viện, điều trị theo đơn thuốc tại nhà mà không có sự giám sát của cán bộ y tế, giai đoạn này bệnh nhân thường gặp những tác dụng không mong muốn của thuốc hoặc các biến cố bất lợi tăng lên

do tương tác thuốc [2] Đặc biệt trên bệnh nhân bị mắc bệnh tâm thần phân liệt, những hậu quả này có thể ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị, tình trạng sức khỏe

và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Việc kiểm soát tốt TTT ngay từ giai đoạn kê đơn cũng như đưa ra hướng dẫn dùng thuốc hợp lý, có thể giúp bệnh nhân hạn chế gặp phải tương tác thuốc bất lợi, đảm bảo tính an toàn và hiệu quả cho quá trình sử dụng thuốc của bệnh nhân

Xuất phát từ nhu cầu của Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 (TTTW 1)

và yêu cầu thực tế đã trình bày ở trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Phân tích thực trạng tương tác thuốc điều trị tâm thần phân liệt trên bệnh

nhân ngoại trú tại bệnh viện Tâm thần Trung ương 1” với các mục tiêu sau:

3

* Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng tương tác bất lợi trên bệnh nhân Tâm thần

phân liệt điều trị ngoại trú tại Bệnh viện TTTW1

*Mục tiêu 2: Mô tả về thực hành lâm sàng liên quan đến tương tác thuốc và

kiến thức thái độ của cán bộ y tế về tương tác thuốc tại Bệnh viện TTTW1

Từ đó, đưa ra những ý kiến đề xuất cho bệnh viện, khoa dược, bác sĩ, dược sĩ của bệnh viện góp phần hạn chế các tương tác bất lợi và thiết lập kế hoạch thời điểm sử dụng thuốc điều trị tâm thần phân liệt trên đối tượng bệnh nhân ngoại trú nhằm nâng cao chất lượng điều trị và đảm bảo sử dụng thuốc hợp

lý cho bệnh nhân tại Bệnh viện TTTW1

Trên lâm sàng, các bác sĩ có thể chủ động phối hợp nhằm tận dụng tương tác thuốc theo hướng có lợi Ngược lại, tương tác thuốc có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng của thuốc dẫn đến tăng cường quá mức tác dụng dược lý hoặc giảm hiệu quả điều trị, đôi khi có thể làm thay đổi kết quả xét nghiệm và gây độc tính, khi đó các tương tác thuốc này trở thành tương tác bất lợi [21] Và trong thực tế, nhiều tương tác như vậy vẫn xảy ra và ảnh hưởng tới sức khỏe bệnh nhân Do đó, việc phát hiện, kiểm soát và xử lý tương tác thuốc có ý nghĩa quan trọng đối với công tác điều trị

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc

Tương tác thuốc có thể được phân loại theo nhiều cách khác nhau, nhưng cách phân loại thường gặp nhất là theo thành phần gây ra tương tác: tương tác thuốc - thuốc, tương tác thuốc - thức ăn [1], [21], [44] Bên cạnh đó, tương tác thuốc cũng được phân loại theo cơ chế gây tương tác: tương tác dược động học

và tương tác dược lực học [1], [21], [32]

5

 Tương tác dược động học

Tương tác dược động học là những tương tác thuốc - thuốc xảy ra ở các giai đoạn hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc Cụ thể:

Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu:

Tương tác dược đông học xảy ra trong quá trình hấp thu có thể xảy ra theo một số cơ chế sau:

- Thay đổi pH dịch vị:

pH dịch vị thông thường có giá trị từ 1 đến 2 Sự tăng giá trị pH do dùng thuốc kháng acid, thuốc ức chế bơm proton, thuốc kháng histamin H2 sẽ làm giảm sự hấp thu của các thuốc cần có môi trường acid để hấp thu, ví dụ như các phenothiazin hoặc sulpirid [29] Ngược lại, sự giảm giá trị pH khi sử dụng những chất có bản chất acid (aspirin, vitamin C ) có thể làm tăng phân hủy các dược chất kém bền trong môi trường acid, ví dụ nhóm kháng sinh bêta lactam, macrolid [21]

- Thay đổi nhu động đường tiêu hóa:

Nhu động đường tiêu hóa có thể bị biến đổi do sử dụng các thuốc tác động lên hệ thần kinh thực vật Tăng nhu động dạ dày có thể giảm thời gian lưu của thuốc tại dạ dày, đẩy thuốc xuống ruột non nhanh hơn Điều này thường có lợi cho quá trình hấp thu thuốc do phần lớn thuốc được hấp thu chủ yếu ở ruột non Ngược lại, những thuốc bị tống nhanh ra khỏi ruột có thể gây giảm hấp thu

do thời gian tiếp xúc giữa thuốc và niêm mạc ruột bị giảm [1], [3], [44]

- Tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời:

Khi sử dụng 2 thuốc dạng đường uống có thể sẽ xảy ra phản ứng lý hóa, dẫn đến hiện tượng tạo phức, tạo tủa, khó hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa, làm giảm sinh khả dụng của thuốc [44] Tuy nhiên, tương tác này cũng được ứng dụng trong trường hợp dùng than hoạt tính giải độc quá liều thuốc chống trầm cảm 3 vòng [29]

6

- Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn cản tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa:

Các thuốc bao niêm mạc tiêu hóa có khả năng cản trở tiếp xúc và làm

giảm sinh khả dụng của các thuốc khác [21]

Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình phân bố:

Thuốc sau khi hấp thu vào hệ tuần hoàn, phần lớn sẽ được vận chuyển tới

cơ quan dưới dạng liên kết với protein huyết tương (globulin và albumin) Trong thực tế, luôn tồn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc liên kết và dạng thuốc

tự do Dạng thuốc tự do là dạng có tác dụng, còn dạng thuốc liên kết với protein huyết tương giống như một kho dự trữ thuốc, khi nồng độ dạng tự do giảm, dạng kết hợp với protein huyết tương giải phóng thành dạng tự do, nhằm thiết lập lại cân bằng động Tương tác xảy ra khi phối hợp hai thuốc có vị trí liên kết trên cùng protein huyết tương, thuốc có ái lực với protein cao hơn đẩy thuốc có ái lực thấp hơn ra khỏi vị trí liên kết, làm tăng nồng độ tự do của thuốc đó trong máu Tuy nhiên, tương tác này chỉ có ý nghĩa với các thuốc có tỉ lệ liên kết protein huyết tương cao (>80%) và khoảng điều trị hẹp Khi thuốc có tỉ lệ liên kết huyết tương cao, tương tác kiểu này có thể đẩy nồng độ thuốc tự do trong máu tăng lên gấp nhiều lần so với bình thường Khoảng điều trị hẹp đồng nghĩa với việc chỉ một biến đổi nhỏ trong nồng độ thuốc tự do có thể dẫn đến tác dụng quá mức hoặc độc tính thuốc [1], [32], [21] Ví dụ: Diazepam do đẩy phenytoin ra khỏi các protein trong huyết tương làm tăng nồng độ phenytoin tự do và làm tăng nguy cơ độc tính của thuốc [29], tuy nhiên trên thực tế lâm sàng, nhờ vào cơ chế

đã nêu ở trên, tương tác này không gây ra hậu quả bất lợi, trừ khi đồng thời cũng xảy ra tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa phenytoin [44]

Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình chuyển hóa:

Trong cơ thể, thuốc chủ yếu được chuyển hóa qua gan, với sự tham gia của hệ enzym Cytochrom P450 (CYP450) – hệ enzym đóng vai trò quan trọng

7

trong quá trình chuyển hóa phần lớn các thuốc, gồm CYP1A2, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 [44] Mỗi thuốc được chuyển hóa bằng một hoặc một số enzym đặc hiệu Các thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế các enzym này sẽ ảnh hưởng tới chuyển hóa của các thuốc qua gan, ảnh hưởng tới sinh khả dụng cũng như độc tính của các thuốc

- Trường hợp tương tác do thuốc gây cảm ứng enzym

Với các trường hợp sau chuyển hóa, thuốc trở thành hoạt chất mất hoặc giảm tác dụng, tương tác thuốc sẽ làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc [3] Tương tác kiểu này đặc biệt có ý nghĩa khi thuốc bị giảm hoặc mất tác dụng Ví

dụ sự cảm ứng enzym bởi Carbamazepin sẽ làm giảm hiệu quả của các thuốc chống trầm cảm ba vòng và các thuốc chống loạn thần [29] Ngược lại, nếu sau chuyển hóa thuốc mới có hoạt tính (thuốc dạng tiền chất), cảm ứng enzym lại làm tăng tác dụng của thuốc Sau chuyển hóa, thuốc tạo thành chất có độc tính, cảm ứng enzym lại làm tăng độc tính của thuốc [3]

- Trường hợp tương tác do thuốc gây ức chế enzym

Ngược lại với các trường hợp trên Ức chế enzym cũng có thể gây tăng tác dụng, tăng độc tính hoặc làm giảm tác dụng với các thuốc ở dạng tiền chất

Tuy nhiên, hầu hết các tương tác nghiêm trọng có cơ chế dược động học thay đổi quá trình chuyển hóa đều liên quan đến ức chế enzym do làm tăng độc tính cũng như tác dụng phụ của thuốc [29]

Tương tác dược động học trong quá trình thải trừ:

Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều nhất là các thuốc bài xuất chủ yếu qua thận

ở dạng còn hoạt tính [1] Tương tác thuốc có thể làm thay đổi quá trình bài xuất thuốc qua thận theo cơ chế:

- Thay đổi pH nước tiểu:

Các thuốc gây kiềm hóa nước tiểu (ví dụ như các thuốc làm giảm tiết acid dịch vị, các thuốc antacid ) làm giảm bài xuất các thuốc có bản chất base dẫn đến tăng thời gian bán thải [1], có thể dẫn đến hiện tượng chồng liều khi nồng

 Tương tác dược lực học:

Là tương tác xảy ra khi tác động dược lực của một thuốc bị thay đổi khi dùng một thuốc khác Tương tác dược lực học có thể xảy ra trên cùng một thụ thể hoặc trên các thụ thể khác nhau Tương tác này gặp phải khi phối hợp các thuốc cùng hướng tác dụng dược lý hoặc cùng tác dụng phụ Tương tác dược lực học có thể gây ra tác động đối kháng hay tác động hiệp đồng: làm tăng hiệu quả của 2 thuốc phối hợp, làm giảm hoặc mất tác dụng của 2 thuốc phối hợp, làm giảm hoặc tăng độc tính Đây là các tương tác hay gặp nhất trong thực hành lâm sàng

Tương tác thuốc gây tác động đối kháng là trường hợp khi sử dụng phối hợp 2 thuốc làm giảm hoặc mất tác dụng của 2 thuốc thành phần Nhiều trường hợp tương tác thuốc đối kháng có lợi, đặc biệt trong trường hợp giải độc Morphin bằng Naloxon do cạnh tranh receptor µ [3] Ngược lại, các thuốc chống loạn thần làm giảm hiệu quả của Levodopa trong bệnh Parkinson bằng cách ngăn Levodopa gắn vào các thụ thể dopamin trong thể vân [29]

Tương tác thuốc gây tác động hiệp đồng là trường hợp khi sử dụng phối hợp 2 thuốc thu được tác dụng lớn hơn nhiều tác dụng các thuốc thành phần Tương tác kiểu này có thể được dùng trong điều trị, ví dụ việc tăng cường tác dụng trị liệu của một thuốc chống trầm cảm trong trầm cảm kháng trị bằng

1.1.3 Các nghiên cứu về tương tác các thuốc tâm thần kinh trong nước và trên thế giới

Theo những thống kê dịch tễ dược học, 4,4% - 25% phản ứng có hại của thuốc xuất hiện trên bệnh nhân có liên quan đến tương tác thuốc [40] Ước tính 3% trong số bệnh nhân nhập viện là do tương tác thuốc [51]

Tần suất xuất hiện tương tác thuốc được đưa ra bởi các nghiên cứu thường rất khác nhau Điều này phụ thuộc vào nhiều yếu tố, ví dụ như đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú hay ngoại trú), địa điểm tiến hành, khoảng thời gian tiến hành nghiên cứu, thiết kế hồi cứu hay tiến cứu, tiêu chuẩn lựa chọn, loại trừ đối tượng…Phát hiện tương tác bằng các công cụ khác nhau cũng dẫn đến kết quả khác nhau [43] Năm 2002, Sabin S Egger và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu hồi cứu tại bệnh viện trường đại học Basel, Thụy Sĩ trên bệnh

án của 500 bệnh nhân xuất viện, phát hiện ra rằng 60% số đơn thuốc có tối thiểu một tương tác thuốc [35] Một nghiên cứu khác dựa trên cơ sở dữ liệu của Italia với tổng số 1.857.04 đơn thuốc liên quan đến 1.020 thuốc khác nhau, phát

10

hiện ra 119 cặp tương tác mức độ nghiêm trọng xảy ra 1.037 lần ở 758 bệnh nhân (4,7%) [46] Kiểm tra 19.522 đơn thuốc của 6.078 trẻ em tại bệnh viện đại học Olomuc, tỉ lệ tương tác tiềm ẩn là 3,83%, trong đó tương tác ở mức độ trung bình và nghiêm trọng chỉ chiếm 0,47% [45] Tỉ lệ tương tác thuốc trên đối tượng bệnh nhân tim mạch tại ICU là 287,5 tương tác trên 100 bệnh nhân-ngày [56]

Có sự khác nhau giữa tỉ lệ tương tác tiềm ẩn (potential drug interaction)

và tỉ lệ tương tác thực tế (actually drug interaction)-là những tương tác mà hậu quả của nó biểu hiện thực sự trên bệnh nhân Kiểm tra tương tác thuốc trên bệnh án của 2.422 bệnh nhân với tổng thời gian nằm viện là 25.005 ngày phát hiện ra 113 (4,7%) bệnh nhân có ít nhất một tương tác tiềm ẩn, nhưng bằng chứng về hậu quả của tương tác chỉ được quan sát thấy ở 7 người (0,3%) [52] Nghiên cứu tiến cứu ở đối tượng bệnh nhân trên 65 tuổi trong vòng 2 tháng, tỉ

lệ tương tác tiềm ẩn là 85,6% (190/222 bệnh nhân), tương tác thực tế chỉ phát hiện được ở 21 người (9,5%) [47] Trong một tổng quan hệ thống, tỉ lệ tương tác thuốc tiềm ẩn báo cáo thay đổi từ 2,2 đến 70,3%, tỉ lệ tương tác thực tế nhỏ hơn 11,1% [43] Tại Việt Nam, gần đây có khá nhiều nghiên cứu về vấn đề tương tác thuốc Kết quả cho thấy tỉ lệ bệnh án hoặc đơn thuốc (nội trú hoặc ngoại trú) xuất hiện tương tác dao động khá lớn 17,8%-70,3% [8], [9], [13], [18] Nghiên cứu được thực hiện tại khoa nội tiêu hóa tiết niệu bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên năm 2013 chỉ ra rằng trong 178 đơn thuốc điều trị nội trú có 62 đơn thuốc có tương tác, chiếm 34,83%, tuy nhiên số lượng tương tác có ý nghĩa lâm sàng chỉ chiếm 8,43% liên quan đến 8 cặp tương tác [8] Trong khi đó, cũng trong năm 2013, một nghiên cứu khác rà soát tương tác trên 165 bệnh án nội trú tại khoa tim mạch bệnh viện Đa khoa Bắc Giang, kết quả tỉ lệ bệnh án có tương tác thuốc lên tới 70,3% và số lượng bệnh án tương tác có ý nghĩa lâm sàng là 58,8% liên quan đến 13 cặp [13]

Không một nghiên cứu nào có thể đưa ra một con số chính xác về tỷ lệ

11

tương tác thuốc xuất hiện trong thực hành lâm sàng Cho dù một số nghiên cứu

có đưa ra những con số khá thấp, số lượng bệnh nhân có nguy cơ chịu hậu quả (thậm chí là nghiêm trọng) do tương tác vẫn là không nhỏ, đặc biệt trong bối cảnh hiện nay số lương thuốc được kê đơn và sử dụng ngày càng nhiều [57]

Hậu quả của tương tác thuốc còn ảnh hưởng trực tiếp đến nhân viên, cơ

sở y tế cũng như các công ty Dược phẩm Thầy thuốc có thể phải chịu trách nhiệm pháp lý nếu những ảnh hưởng xấu lên sức khỏe của bệnh nhân là kết quả của tương tác thuốc Cơ sở điều trị phải chịu các gánh nặng về chi phí, nguồn lực để chẩn đoán, điều trị cho bệnh nhân gặp phải tương tác nguy hiểm, đe dọa tính mạng Bên cạnh đó, các công ty Dược phẩm cũng đối mặt với nguy cơ tốn kém chi phí đầu tư, thời gian, tài chính nếu một thuốc bị rút ra khỏi thị trường

vì xảy ra tương tác nghiêm trọng trên lâm sàng, thậm chí có khả năng phải theo đuổi các thủ tục pháp lý lâu dài

Ảnh hưởng của TTT dẫn đến những thái độ xử trí khác nhau của người thầy thuốc Một bộ phận trong số họ trở nên quá cảnh giác với các tương tác thuốc, hạn chế việc sử dụng các thuốc tuy có khả năng tương tác cao, nhưng nếu có biện pháp theo dõi phù hợp và thận trọng trong quá trình dùng thuốc sẽ đem lại hiệu quả lớn cho bệnh nhân Ngược lại, nhiều bác sĩ lại hoàn toàn không chú ý đến tương tác thuốc do họ hiếm khi gặp phải tương tác trên lâm sàng Điều này có thể dẫn đến nguy cơ gây hại cho bệnh nhân trong điều trị Thực chất, khi xảy ra tương tác, phần lớn thuốc vẫn có thể phối hợp với nhau nhưng cần có biện pháp quản lý tương tác, chỉ có một số lượng nhỏ tương tác phải tránh hoàn toàn và chống chỉ định không phối hợp

Số cặp TTT cũng tăng theo số lượng thuốc phối hợp trên đơn, tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi bệnh nhân dùng 7 thuốc [36], [38]

12

1.1.4 Ý nghĩa của tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

Tương tác thuốc có thể dẫn tới tăng gặp phải phản ứng bất lợi của thuốc, thất bại điều trị, tăng chi phí điều trị, tăng bệnh mắc kèm, yêu cầu nhập viện thậm chí gây tử vong [1], [ 2], [39] Tuy nhiên cũng có những TTT không yêu cầu bất cứ can thiệp y tế nào Do đó, trong thực tế lâm sàng, những TTT cần quan tâm là tương tác có ý nghĩa lâm sàng (YNLS)

TTT có YNLS là những TTT làm biến đổi độc tính hoặc thay đổi tác dụng điều trị của thuốc, cần thiết phải có can thiệp y khoa hoặc yêu cầu hiệu chỉnh liều Các yếu tố quan trọng để đánh giá mức độ ý nghĩa của 1 cặp TTT là mức

độ nghiêm trọng, phạm vi điều trị của 1 thuốc, ghi nhận bằng chứng lâm sàng và khả năng sử dụng kết hợp của 2 thuốc trên lâm sàng [59]

Tần suất TTT xuất hiện ở những mức độ khác nhau là khác nhau Phần lớn tương tác gặp phải ở mức độ nhẹ; các TTT có YNLS chỉ chiếm 4,7% – 8,8%, tuy nhiên có nguy cơ gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng thậm chí gây

tử vong [42]

1.2 ĐẶC ĐIỂM VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ

1.2.1 Đặc điểm bệnh nhân điều trị Tâm thần phân liệt ngoại trú

 Đặc điểm bệnh nhân ngoại trú

Bệnh nhân ngoại trú là đối tượng điều trị tại nhà, tự dùng đơn của bác sĩ

kê mà không có điều kiện để theo dõi cũng như giám sát biến cố bất lợi do thuốc hoặc xuất hiện do TTT khi phối hợp các thuốc có thể xảy ra trên bệnh nhân Ngoài ra bệnh nhân cũng có thể tự dùng thêm các thuốc không kê đơn, do vậy, nguy cơ gặp tương tác cũng như biến cố bất lợi của thuốc trên bệnh nhân ngoại

trú tăng lên [2] Nghiên cứu của Nguyễn Thanh Sơn về đánh giá tương tác thuốc

bất lợi trên đối tượng bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện Đa khoa Hà Đông cho

13

kết quả tỉ lệ đơn thuốc xuất hiện tương tác thuốc là 17,8%, trung bình 0,25 tương tác trên 1 đơn Trong đó, tỉ lệ tương tác có YNLS là 2,9% tương ứng với 0,04 tương tác trên 1 đơn [18]

1.2.2 Đặc điểm bệnh Tâm thần phân liệt: dịch tễ, gánh nặng xã hội và mối liên quan với các bệnh lý khác

Với môi trường sống hiện đại, nhiều áp lực, số người mắc bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) cũng tăng lên Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) là một loại bệnh tâm thần nặng Bệnh tâm thần phân liệt có thể biểu hiện dưới nhiều dạng khác nhau nhưng đều có chung đặc điểm là ảnh hưởng đến các hoạt động tinh thần và về lâu dài có thể làm thay đổi nhân cách của bệnh nhân Tỷ lệ mắc bệnh TTPL ở nhiều nước trên thế giới chiếm 0,5%- 1,5% [5], [23], [6], [15] Ở Việt Nam, khoảng 0,5-1% dân số mắc bệnh này [17], [15]

TTPL là một bệnh loạn thần nặng, có khuynh hướng tiến triển mạn tính, căn nguyên hiện nay chưa được làm rõ Bệnh bao gồm nhiều thể bệnh khác nhau Những biểu hiện của bệnh gồm các triệu chứng rối loạn về tư duy, nhận thức, cảm xúc, tri giác gây khó khăn trong việc giao tiếp với mọi người xung quanh Biểu hiện đặc trưng của bệnh là những triệu chứng loạn thần như hoang tưởng nhất là hoang tưởng bị chi phối, ảo giác nhất là ảo thanh bình phẩm hoặc

ảo thanh ra lệnh, hội chứng tâm thần tự động Nếu không được điều trị sớm và tích cực, bệnh sẽ làm biến đổi nhân cách người bệnh một cách sâu sắc, làm cho người bệnh khó khăn trong học tập, giảm khả năng lao động nghề nghiệp và khả năng tự lập trong cuộc sống [14], [24], [16], [25]

Bệnh TTPL là một bệnh khá phổ biến ở hầu hết các nước trên thế giới, tỷ

lệ từ 0,3-1% dân số Bệnh thường bắt đầu ở tuổi 15-35 (50% trước tuổi 25), hiếm gặp trước tuổi 10 và sau tuổi 40 Tỷ lệ mắc giữa nam và nữ là 1- 1,2/1, tuổi mắc bệnh ở nam sớm hơn ở nữ [4], [22], [16], [28]

14

Bệnh TTPL tuy chỉ chiếm khoảng 16% tổng số các bệnh nhân tâm thần cần điều trị, nhưng trong bệnh viện tâm thần 50% số bệnh nhân là tâm thần phân liệt [12]

1.2.3 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị tâm thần phân liệt

Để điều trị bệnh TTPL cần kết hợp nhiều liệu pháp khác nhau như: Liệu pháp tâm lý, liệu pháp lao động và tái thích ứng xã hội, liệu pháp hóa dược và liệu pháp sốc điện Trong đó liệu pháp hóa dược đóng vai trò vô cùng quan trọng, đặc biệt là trong giai đoạn cấp tính [22], [23] Việc lựa chọn thuốc nào và liều lượng thuốc ra sao phải phù hợp với từng triệu chứng lâm sàng theo thể bệnh và khả năng dung nạp thuốc của mỗi cá thể [12], [26] Theo bảng phân loại bệnh lần thứ 10 của tổ chức y tế thế giới về rối loạn tâm thần và hành vi (ICD-10), bệnh TTPL được chia ra làm 9 thể (từ F20.0 đến F20.9) [7] Bệnh cần được điều trị sớm, thường phải dùng thuốc trong một thời gian dài, phần lớn các trường hợp là phải điều trị suốt đời Theo khuyến cáo của Hiệp hội tâm thần Hoa

kỳ 2012 [28], liệu pháp được ưu tiên trong điều trị bệnh TTPL là đơn trị liệu bằng thuốc an thần kinh, tuy nhiên, số liệu thực tế cấp phát thuốc tại khoa dược Bệnh viện TTTW1 cho thấy, có nhiều đơn thuốc vẫn thường hay kết hợp 2 hay 3 thuốc an thần kinh với nhau trong điều trị bệnh TTPL, điều này được giải thích

là dựa vào kinh nghiệm điều trị lâu năm của các bác sĩ chuyên khoa tâm thần Mặc dù vậy, theo nghiên cứu gần đây nhất, Rajiv Tandon và Wolfgang Fleischhacker (2005) cho rằng liệu pháp kết hợp này vẫn còn nhiều tranh cãi về hiệu quả điều trị và độ an toàn khi sử dụng thuốc trong quá trình điều trị bệnh nhân TTPL [58]

Việc kê đơn thuốc điều trị TTPL đang có xu hướng tăng Hơn nữa, ngoài việc sử dụng thuốc điều trị TTPL cho bệnh chính, còn có thể bắt gặp các thuốc điều trị TTPL với mục đích điều trị các bệnh lý khác Nhóm chống loạn thần có tác dụng an thần kinh, giảm tiết dịch có thể sử dụng trong trường hợp nôn mửa

dễ tuân thủ Vấn đề tuân thủ thuốc phải được đảm bảo do khác với những bệnh

lý cấp tính khác, việc điều trị các bệnh lý tâm thần phân liệt kéo dài hàng tháng, thậm chí hàng năm [34]

1.3 TƯƠNG TÁC THUỐC TRÊN ĐƠN NGOẠI TRÚ CỦA BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT

Trong thực hành lâm sàng, số lượng biệt dược lớn gây khó khăn cho cán

bộ y tế trong việc ghi nhớ TTT những tương tác bất lợi Việc ra đời các sách tra cứu tương tác, các cơ sở dữ liệu tra cứu đơn thuốc đã giúp ích rất nhiều trong việc phát hiện và quản lý tương tác thuốc Tuy nhiên, do các thông tin thuốc trong điều trị thay đổi không ngừng nên tính cập nhật của các sách hoặc các cơ

sở dữ liệu tra cứu TTT trong đơn thuốc đều khó đáp ứng được nhu cầu thực tế Ngoài ra, việc tra cứu tương tác thuốc trên sách cũng tốn thời gian và công sức của người tra cứu [11] Vì vậy ngày nay thường hay sử dụng nhiều nhất là các

cơ sở dữ liệu tra cứu TTT trực tuyến (online)

1.3.1 Phát hiện tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

Trong quá trình sử dụng thuốc, một số cơ sở dữ liệu tra cứu mà các nhân viên y tế có thể tiếp cận để kiểm tra tương tác thuốc như: tờ hướng dẫn sử dụng, một số tài liệu câp ba: MIMS, VIDAL, Dược thư, tài liệu chuyên về tương tác thuốc (Tương tác thuốc và chú ý khi sử dụng, Drug interaction facts,

16

Stockley’s drug interactions, Drug Interaction Analysis and Management.) hoặc

sử dụng các phần mềm tra cứu tương tác thuốc

Các cơ sở dữ liệu trên là công cụ đắc lực giúp giảm thiểu nguy cơ xảy ra các tương tác bất lợi cho bệnh nhân, đặc biệt là ở những thuốc có nguy cơ cao Tuy nhiên, cũng có những khó khăn nhất định trong quá trình sử dụng chúng Thứ nhất, rào cản về ngôn ngữ, đa số các tài liệu, phần mềm, các nghiên cứu đều viết bằng tiếng nước ngoài gây khó khăn cho một bộ phận nhân viên y tế trong quá trình tiếp cận Thứ hai, những công cụ tra cứu như sách chuyên khảo,

tờ hướng dẫn sử dụng dường như không thích hợp trong môi trường bệnh viện thường yêu cầu khắt khe về thời gian, đặc biệt là ở những khoa phòng như ICU hay các phòng khám bệnh Hơn nữa, khả năng cập nhật thông tin của sách thường chậm Ứng dụng công nghệ thông tin trong kê đơn, ví dụ hệ thống kê đơn điện tử có tích hợp chức năng cảnh báo và sử dụng phần mềm trên máy tính, điện thoại để duyệt tương tác thuốc là một giải pháp có thể đáp ứng được nhu cầu về cả tính cập nhật và tốc độ Tuy vậy, cảnh báo quá nhiều, thông tin không rõ ràng về hậu quả, cách quản lý, đưa ra cảnh báo không có ý nghĩa lâm sàng là một vấn đề đôi khi gây phiền toái cho người sử dụng đối với những hệ thống này [54], [60] Trong một nghiên cứu tổng quan đã chỉ ra các cảnh báo bị

bỏ qua bởi các bác sĩ trong 46% đến 96% trường hợp [60] Một nghiên cứu khác cho biết trong 176 cảnh báo an toàn được tạo ra trong quá trình nhập đơn thì có 51% bị bỏ qua bởi nhân viên y tế, trong đó có 96 cảnh báo về tương tác thuốc [54] Do đó, để tối đa hóa lợi ích của các phần mềm cảnh báo, cơ sở dữ liệu của các hệ thống này nên được thiết kế cẩn thận, gắn vào hoàn cảnh, môi trường cụ thể, có sự kết hợp đánh giá thông tin từ các tài liệu và từ chính các bác sĩ, dược sĩ nơi mà phần mềm đó hoạt động [55]

Một vấn đề nữa gây khó khăn trong quá trình tra cứu là sự không đồng thuận giữa các tài liệu Priska và cộng sự đã đánh giá độ chính xác của 4 phần

17

mềm tra tương tác dựa vào 60 cặp thuốc, sử dụng Stockley’s Drug Interaction làm tiêu chuẩn vàng để so sánh, thì cho kết quả độ nhạy thay đổi từ 0,63 đến 1,00 cao nhất là Lexi- Interact, thấp nhất là Drug interaction facts và độ đặc hiệu cũng thay đổi từ 0,80 đến 1,0 điều này cho thấy sự không đồng nhất giữa các cơ sở dữ liệu [61] Một nghiên cứu so sánh 9 phần mềm kiểm tra tương tác thuốc sử dụng trong khoa cấp cứu đã chỉ ra sự không đồng nhất giữa các phần mềm về khả năng quản lý tương tác, độ chính xác, nội dung của từng chuyên luận [37] Tại Việt Nam, năm 2007, trong nghiên cứu lựa chọn phần mềm duyệt tương tác thuốc tại bệnh viện tác giả Ngô Chí Dũng cũng đưa ra kết luận tương

tự [9] Nghiên cứu của Nguyễn Thanh Sơn trên đối tượng bệnh nhân ngoại trú đưa ra kết quả có 6 tương tác được Micromedex xác định là có ý nghĩa lâm sàng (chống chỉ định, nặng) nhưng bị bỏ qua bởi Mims online, ngược lại 154 tương tác được Mims online nhận định có ý nghĩa lâm sàng (nghiêm trọng, cân nhắc nguy cơ/lợi ích) lại không được Micromedex đánh giá ở mức độ tương đồng [18]

Do nhu cầu thực tế và sự phát triển công nghệ thông tin, các cơ ở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc online ra đời với nhiều ưu điểm nổi bật: cung cấp đầy đủ thông tin về tương tác thuốc trong một khoảng thời gian ngắn, cung cấp nhiều chức năng hỗ trợ khác như tra cứu về thông tin sản phẩm, chuyển đổi tên biệt dược và hoạt chất, tra cứu độc tính của thuốc [11] Tuy nhiên những cơ sở dữ liệu online không thống nhất về phân loại mức độ nghiêm trọng cũng như việc đưa ra khuyến cáo dẫn đến khó khăn cho quá trình quản lý tương tác thuốc: các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng bị bỏ qua trong khi một số tương tác không

có ý nghĩa lâm sàng lại được nhận định là có ý nghĩa lâm sàng [11], [9] Cụ thể

nghiên cứu của Nguyễn Thanh Sơn trên đối tượng bệnh nhân ngoại trú đưa ra kết

quả có 6 tương tác được Micromedex nhận định là có ý nghĩa lâm sàng (chống chỉ định, ngiêm trọng) nhưng lại bị Mims online bỏ qua và ngược lại 154 tương

áp dụng hệ thống cảnh báo bằng máy tính [41]

Tóm lại, việc sử dụng các công cụ để phát hiện tương tác thuốc là rất có

ý nghĩa trên thực tế Tuy vậy, không thể phụ thuộc hoàn toàn vào chúng, vai trò của bác sĩ, dược sĩ và cả điều dưỡng là rất quan trọng, nên có sự phối hợp trách nhiệm trong việc phát hiện và cả xử lý tương tác thuốc [49] Bác sĩ nên xem xét lại mỗi loại thuốc thường xuyên, kiểm tra tương tác thuốc với mỗi thuốc trước khi thêm vào hoặc bỏ đi trong đơn Bác sĩ cũng nên nắm rõ các tương tác thuốc thường xảy ra trong khoa điều trị của mình Điều dưỡng phải đánh giá, theo dõi

sử dụng thuốc trên bệnh nhân cũng như theo dõi các biểu hiện trên bệnh nhân thường xuyên Dược sĩ kiểm tra tương tác thuốc trong đơn thuốc, hỗ trợ bác sĩ trong việc lựa chọn hoặc thay thế thuốc và theo dõi các biến cố bất lợi của thuốc Nên có sự trao đổi thông tin, thảo luận thường xuyên [49] Khi đánh giá bất kì thông tin nào về một cặp tương tác thuốc nên đi cùng với sự đánh giá lâm sàng trên từng đối tượng cụ thể Dược sĩ lâm sàng có thể hỗ trợ trong việc phát hiện và làm sáng rõ các dữ liệu về tương tác thuốc và xây dựng kế hoạch điều trị được thay thế [49] Sau khi phát hiện tương tác thuốc, mức độ ý nghĩa, cơ chế và thời gian khởi phát dự đoán của tương tác thuốc Việc đưa ra quyết định

có tiếp tục dùng thuốc, ngừng thuốc, hay thay thế thuốc khác phải được đặt

19

trong hoàn cảnh của từng bệnh nhân Việc này không phải lúc nào cũng dễ dàng vì các biện pháp điều trị thay thế không phải lúc nào cũng rõ ràng, sẵn có trong tài liệu Do đó, việc lập một kế hoạch theo dõi để duy trì hiệu quả điều trị

và tránh độc tính là rất cần thiết Sự giao tiếp tốt giữa bệnh nhân và nhân viên y

tế cũng có ý nghĩa quan trọng trong việc phát hiện và giải quyết tương tác thuốc [48]

Mặc dù vẫn còn một số nhược điểm nhưng không thể phủ nhận lợi ích của các cơ sở dữ liệu trong việc cảnh báo, kiểm tra tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

1.3.2 Một số cơ sở dữ liệu online thường dùng

 Cơ sở dữ liệu Drug Interaction Checker (https://www.drugs.com) là cơ

sở dữ liệu tra cứu trực tuyến miễn phí do Drugsite Trust, New Zealand phát triển

Cơ sở dữ liệu trên là một chức năng được cung cấp trên trang www.drugs.com cùng với các chức năng tra cứu thông tin về thuốc và các chức năng cập nhật thông tin khác Drugs.com chỉ đưa ra thông tin tương tác thuốc - thuốc, thuốc - thức ăn, thuốc - ethanol, thuốc - bệnh lý mà không phân loại cụ thể như Micromedex 2.0 Drugs.com tuy có kèm theo nguồn thông tin tham khảo nhưng không đưa ra mức độ bằng chứng, một số dược chất ở Việt Nam cũng không có kết quả khi tra cứu trên drugs.com

Tuy có một số nhược điểm nhưng Drugs.com lại là phần mềm miễn phí,

dễ đọc, dễ sử dụng Bên cạnh đó, việc đăng ký tài khoản trên Drugs.com nhằm ghi nhớ đơn, kết quả tra cứu cũng rất dễ thực hiện Do vậy, Drugs.com được sử dụng khá phổ biến ngay từ thời điểm ban đầu để tra cứu các cặp tương tác trên thực hành lâm sàng

Chức năng tra cứu tương tác thuốc chỉ là một trong các chức năng của CSDL này Bên cạnh tra cứu tương tác thuốc, CSDL Micromedex còn cho phép tra cứu các thông tin về thuốc, chuyển đổi tên biệt dược - hoạt chất, độc tính thuốc… Ngoài cung cấp thông tin về tương tác thuốc - thuốc, phần mềm cũng cung cấp thông tin về tương tác thuốc- thức ăn, thuốc - ethanol, thuốc – xét nghiệm, thuốc - thuốc lá, thuốc - phụ nữ có thai, thuốc - phụ nữ cho con bú với những mức độ bằng chứng cụ thể

Tuy nhiên CSDL Micromedex có nhược điểm là phải trả phí và một tài khoản chỉ một người sử dụng tại 1 thời điểm nên khả năng sử dụng phổ biến là rất khó Đồng thời, do sử dụng nguồn cơ sở dữ liệu của FDA (Food and Drug Adminitrasion) nên một số dược chất lưu hành tại việt nam không tra cứu được trên phần mềm này Tại thời điểm hiện tại, đây chính lá những lý do làm cho việc ứng dụng CSDL này vào thực hành quản lý TTT ở các bệnh viện rất khó khả thi

1.3.3 Quy trình tra cứu tương tác thuốc trên đơn ngoại trú

Nghiên cứu do Abarca J và cộng sự tiến hành năm 2006 đã cho thấy, tuy

khác nhau về khả năng phát hiện tương tác thuốc nhưng điểm trung bình độ nhạy và điểm trung bình độ đặc hiệu của 8 cơ sở dữ liệu duyệt tương tác tại nhà thuốc lần lượt là 0,88 (khoảng dao động 0,81 - 0,94) và 0,91 (khoảng dao động 0,67 – 1,00) Trong khi đó, cơ sở dữ liệu duyệt tương tác thuốc của khoa Dược

21

bệnh viện chỉ đạt trung bình độ nhạy 0,3 (khoảng dao động 0,15 - 0,94) [27] Bên cạnh đó, hầu hết các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc hiện nay đều gặp phải vấn đề về độ nhạy và độ đặc hiệu [40], việc chỉ chọn và sử dụng một cơ sở

dữ liệu tra cứu có nguy cơ dẫn tới sai sót trong thực hành lâm sàng Do đó, trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành mô tả một quy trình tra cứu tương tác thuốc trên đơn cho bệnh nhân ngoại trú được thực hiện dễ dàng trên thực hành lâm sàng tại các Bệnh viện Đồng thời, chúng tôi tiến hành thẩm định quy trình thông qua mẫu nghiên cứu nhằm khắc phục nhược điểm của các cơ sở dữ liệu tra cứu kể trên Từ đó, có thể áp dụng quy trình tra cứu tương tác thuốc cho các đơn vị lâm sàng sau này

Bắt đầu với việc lựa chọn cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc, xét trên tiêu chí đơn giản, dễ sử dụng, không mất phí chúng tôi chọn cơ sở dữ liệu www.drugs.com Tuy nhiên, Drugs.com có nhược điểm không tra cứu được một

số thuốc và không đưa ra được mức độ bằng chứng cặp tương tác thuốc như đã nêu ở trên Do vậy, với các thuốc không tra cứu được với Drugs.com, chúng tôi khai thác thông tin sẵn có trên tờ thông tin sản phẩm (tóm tắt thông tin sản phẩm trên các trang online, khai thác qua tờ hướng dẫn sử dụng tiếng Việt…) về TTT thu được kết quả 1 Sau khi tra cứu xong, nhằm đảm bảo tính đặc hiệu cho quy trình, chúng tôi tiến hành kiểm tra lại các bằng chứng cho mỗi cặp TTT trên Stockley’s Drug Interaction thu được kết quả 2 Việc tra cứu lại phụ thuộc vào tài liệu tham khảo mà cơ sở sẵn có

Quá trình thẩm định quy trình đánh giá sự tương đồng giữa kết quả 1 và kết quả 2, đặc biệt về tương tác có bằng chứng lâm sàng và ý nghĩa lâm sàng Quy trình lý tưởng nhất là mọi tương tác có YNLS đều được phát hiện bằng drugs.com và được khẳng định bằng các tài liệu kể trên

22

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng tương tác bất lợi trên bệnh nhân Tâm

thần phân liệt điều trị ngoại trú tại Bệnh viện TTTW1

Các đơn thuốc ngoại trú của bệnh nhân tâm thần phân liệt thu thập được tại nhà thuốc Bệnh viện TTTW1 từ tháng 4 năm 2015 đến tháng 12 năm 2015 bao gồm cả đơn khám lần đầu, đơn tái khám và đơn xuất viện

 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Đơn có từ 2 thuốc trở lên

- Trong số các thuốc trong đơn phải có ít nhất 1 thuốc điều trị bệnh tâm thần phân liệt

- Không xét các chế phẩm có nguồn gốc từ thảo dược, các thuốc bổ thần kinh, vitamin, thuốc ngoài da và sản phẩm khác không phải là thuốc

2.1.2 Mục tiêu 2: Mô tả về thực hành lâm sàng liên quan đến tương tác thuốc

và kiến thức thái độ của cán bộ y tế về tương tác thuốc tại Bệnh viện TTTW1

Một số bác sĩ phòng khám, bác sĩ điều trị, dược sĩ nhà thuốc, dược sĩ cấp phát thuốc đang làm việc tại khoa dược, bệnh viện TTTW1 liên quan đến các đơn kê và tư vấn cách sử dụng thuốc cho bệnh nhân tâm thần phân liệt

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng tương tác bất lợi trên bệnh nhân Tâm

thần phân liệt điều trị ngoại trú tại Bệnh viện TTTW1

 Phương pháp nghiên cứu: phương pháp mô tả cắt ngang

 Mô tả phương pháp: (phương pháp được sơ đồ hóa thành sơ đồ 2.1.) Thu thập mẫu nghiên cứu vào mẫu đơn thu thập thông tin (Phụ lục 1)

23

Sau khi đã chọn được đối tượng nghiên cứu thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn, tiến hành nhập đơn vào CSDL online Drug Interaction Checker (https://www.drugs.com) Ghi nhận kết quả về số lượng, mức độ tương tác Đồng thời ghi nhận lại danh mục hoạt chất không tra cứu được trên CSDL (Phụ lục 2)

Tra cứu lại thông tin về TTT của các hoạt chất không tra cứu được trên tờ thông tin của sản phẩm có cùng hoạt chất và cùng dạng bào chế: tờ thông tin sản phẩm tiếng Việt, tóm tắt thông tin sản phẩm trên các trang online (SPC trên eMC, Dailymed)

Sau khi có danh mục các cặp tương tác thuốc - thuốc, xác thực lại thông tin về tương tác, đặc biệt với các cặp có YNLS trên Stockley’drug interactions

Quy ước: TTT có YNLS là những TTT làm biến đổi độc tính hoặc thay đổi tác dụng điều trị của thuốc, cần thiết phải có can thiệp y khoa hoặc yêu cầu hiệu chỉnh liều Các yếu tố quan trọng để đánh giá mức độ ý nghĩa của 1 cặp TTT là mức độ nghiêm trọng, phạm vi điều trị của 1 thuốc, ghi nhận bằng chứng lâm sàng và khả năng sử dụng kết hợp của 2 thuốc trên lâm sàng [36] Cụ thể, trong Stockley’s drug interactions những cặp tương tác có bằng chứng xuất hiện

và được đưa ra khuyến cáo liên quan đến can thiệp trên lâm sàng như: không kết

hợp, điều chỉnh liều, theo dõi nồng độ, đưa ra cảnh báo về nguy cơ gặp tương tác thuốc bất lợi, thì được coi là các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng

24

Sơ đồ 2.1 Quy trình tra cứu tương tác thuốc - thuốc

2.2.2 Mục tiêu 2: Mô tả về thực hành lâm sàng liên quan đến tương tác thuốc

và kiến thức thái độ của cán bộ y tế về tương tác thuốc tại Bệnh viện TTTW1

Phương pháp nghiên cứu: phỏng vấn các bác sĩ điều trị, bác sĩ khám bệnh, dược sĩ nhà thuốc, dược sĩ cấp phát thuốc liên quan đến các đơn thu thập nghiên cứu bằng bộ câu hỏi phỏng vấn về nội dung các cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng thường gặp tại bệnh viện (PHỤ LỤC 5)

Lấy mẫu nghiên cứu - Số đơn thỏa mãn tiêu chí

Tra cứu lại bằng chứng cho mỗi cặp TTT trên Stockley’

drug interactions

25

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.3.1 Khảo sát thực trạng tương tác bất lợi trên bệnh nhân Tâm thần phân liệt điều trị ngoại trú tại Bệnh viện TTTW1

2.3.1.1 Đặc điểm liên quan đến sử dụng thuốc trong mẫu

- Số thuốc trung bình trên đơn

- Tỉ lệ đơn thuốc theo số thuốc sử dụng trên đơn

2.3.1.2 Mô tả mức độ tương tác thuốc - thuốc trong mẫu nghiên cứu

- Mức độ nặng các tương tác thuốc - thuốc trên đơn

- Số lượng, tỉ lệ đơn thuốc có tương tác thuốc - thuốc

- Trung bình số lượng tương tác thuốc - thuốc trong đơn

- Tỉ lệ đơn thuốc theo số lượng tương tác thuốc - thuốc trên đơn

- Các cặp tương tác thường gặp

- Các cặp tương tác gây hậu quả nghiêm trọng thường gặp

2.3.1.3 Các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng

- Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) theo cơ chế gây tương tác

- Các cặp tương tác thuốc có YNLS thường gặp

2.3.2 Phân tích về thực hành lâm sàng liên quan đến tương tác thuốc và kiến thức thái độ của cán bộ y tế về tương tác thuốc tại Bệnh viện TTTW1

2.3.2.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu

- Tỉ lệ cán bộ y tế tham gia phỏng vấn liên quan đến tương tác thuốc - thuốc

- Số lượng cặp tương tác sử dụng để phỏng vấn liên quan đến TTT

- Tỉ lệ cán bộ y tế có kiến thức về các cặp tương tác

2.3.2.2 Mô tả kiến thức-thái độ về các cặp tương tác thuốc – thuốc của cán

bộ y tế

Sơ đồ 2.2 Quy trình phân tích và thực hành lâm sàng liên quan đến tương tác

thuốc và kiến thức thái độ của cán bộ y tế về tương tác thuốc

Đơn thuốc của bệnh nhân

Kiểm tra bằng Drugs.com

Xác định các thông tin của cặp

tương tác

Loại tương tác, mức độ, cơ

chế, hậu quả

Phỏng vấn bác sỹ, dược sỹ trao đổi thông tin về cặp tương tác

27

2.4 CÁC TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ

- Tương tác thuốc được đánh giá trên cơ sở dữ liệu Drugs.com và Stockley’s Drug Interaction

- Phân loại tương tác thuốc theo tiêu chuẩn của cơ sở dữ liệu Drugs.com

Bảng 2.1 Phân loại mức độ của tương tác thuốc

- Tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng: một cặp TTT có YNLS

là những TTT làm biến đổi độc tính hoặc thay đổi tác dụng điều trị của thuốc, cần thiết phải có can thiệp y khoa hoặc yêu cầu hiệu chỉnh liều Các yếu tố quan trọng để đánh giá mức độ ý nghĩa của 1 cặp TTT là mức độ nghiêm trọng, phạm vi điều trị của 1 thuốc, ghi nhận bằng chứng lâm sàng và khả năng sử dụng kết hợp của 2 thuốc trên lâm sàng [41]

2.5 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

29

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 KHẢO SÁT TƯƠNG TÁC THUỐC-THUỐC TIỀM TÀNG TRÊN ĐƠN NGOẠI TRÚ ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT

3.1.1 Kết quả lấy mẫu

Kết quả lấy mẫu được tóm tắt trong sơ đồ 3.1

Sơ đồ 3.1 Kết quả về tương tác thuốc – thuốc tiềm tàng trên đơn ngoại trú

Lấy mẫu nghiên cứu

- 219 đơn

- 658 thuốc

Nhập đơn vào drugs.com

186 lượt tương tác/52 cặp tương tác

TTT trên Stockley 9.0

- 26 cặp TTT có YNLS

- 93 lượt TTT có YNLS

30

Nhận xét: Từ 219 đơn thuốc thỏa mãn thu được, tiến hành tra cứu tương

tác thuốc trên drugs.com Tiến hành đánh giá bằng chứng lâm sàng các cặp TTT phát hiện được bằng Stockley’s drug interactions 9.0 Kết quả cuối cùng thu được, trên mẫu nghiên cứu phát hiện 93 lượt/26 cặp tương tác thuốc - thuốc có ý nghĩa lâm sàng

3.1.2 Đặc điểm liên quan đến thuốc sử dụng trong mẫu

Bảng 3.1 Số thuốc trung bình trên đơn, tỉ lệ đơn thuốc theo số thuốc sử dụng

Số lượng thuốc trên

Nhận xét: Đơn thuốc có số thuốc trên đơn là 3 - 4 (70,3%) chiếm đa số

đơn thuốc trong mẫu, đơn thuốc chứa 5 thuốc ít gặp nhất, chỉ chiếm 3,2% tổng

số đơn trên mẫu