Nghiên cứu bào chế hỗn dịch giải độc chứa than hoạt

�t sản xuất cách nhiệt phân nguyên liệu hữu khác (ví dụ: bột gỗ, mùn cưa, vỏ dừa, vỏ óc chó, trấu .) sau hoạt hoá để làm tăng khả hấp phụ theo phương pháp vật lý cách nung nóng khí có tác dụng oxy hoá nước, không khí carbondioxiđ nhiệt độ cao (600 - 900°C). Bên cạnh phương pháp vật lý, người ta sử dụng phương pháp hoá học để hoạt hoá than thành than hoạt cách sử dụng hoá chất khác acid sulfuric, acid phosphoric, kẽm clorid, kali sulfid, kali thiocyanid kết hợp với nung nóng nhiệt độ cao (800 - 1000°C) [22], [30], [33]. Than hoạt sản xuất từ loại cỏ giấy (Stipa tenacissima), sau hoạt hoá KOH kết hợp với nhiệt phân 600 - 800°c [16]. 1.1.2.2. Cấu trúc tính chất Than hoạt có dạng bột nhẹ xốp, màu đen, không mùi, không vị, thực tế không tan nước dung môi hữu thông thường [2], [12], [40], Than hoạt cấu tạo chủ yếu từ nguyên tử carbon (C), nguyên tử c liên kết chéo với cách ngẫu nhiên. Ngoài ra, có loại nguyên tử khác oxy, nitơ, lưu huỳnh, hydro, phụ thuộc vào nguyên liệu ban đầu sử dụng để điều chế phương pháp hoạt hoá. Do có chứa loại nguyên tử khác xếp cách ngẫu nhiên liên kết chúng tạo tính chất xốp than hoạt làm cho than hoạt có diện tích bề mặt lớn. Sau xử lý, than hoạt dạng bột mịn có diện tích bề mặt khoảng 500 - 3500m2/g [16], [25], 1.1.2.3. Tác dụng dược lý Than hoạt hấp phụ nhiều hợp chất vô hữu cơ. Khi dùng theo đường uống, than hoạt làm giảm hấp thu chất này, than hoạt làm giảm phòng tránh triệu chứng ngộ độc dùng nhiều trường hợp ngộ độc cấp đường tiêu hoá [32]. Để có hiệu cao nhất, sau uống ăn phải chất độc, cần phải dùng than hoạt sớm tốt. Nghiên cứu in vitro cho thấy hấp phụ than hoạt dung dịch nước đạt đến trạng thái cân sau 30 phút. Những nghiên cứu người tình nguyện chứng minh liều than hoạt định, giảm hấp thu chất độc đạt đến cực đại than hoạt dùng vòng 30 phút sau uống phải chất độc [13]. Kết nghiên cứu lâm sàng khác cho thấy tiến hành nghiên cứu 26 loại thuốc khác với liều than hoạt sử dụng 50g, hấp thu thuốc giảm trung bình 88,6% than hoạt dùng sau 30 phút uống thuốc, sau uống thuốc 60 phút dùng than hoạt hấp thu thuốc giảm trung bình 37,3% [13]. Tuy nhiên, than hoạt có hiệu lực vài sau uống bị ngộ độc số thuốc hấp thu chậm có tác dụng làm giảm nhu động dày - ruột salicylat, chất kháng cholinergic thuốc có chu kỳ gan - ruột hay ruột - ruột dẫn xuất coumarin, phenobarbital, theophyllin. Dùng than hoạt nhắc lại nhiều lần làm tăng thải qua phân thuốc Carbamazepin, dapson, phenobarbital, quinin, theophylin [7]. Sự phản hấp phụ chất độc xảy hấp phụ than hoạt trình thuận nghịch, nhiên phạm vi ảnh hưởng lâm sàng tượng chưa xác định rõ. Mặc dù hấp phụ nhiều hợp chất khác than hoạt tác dụng hấp phụ số chất sau: - Lithium, acid base mạnh, kim loại nặng số chất khoáng vô sắt, c h ì, asen, iod, flo acid boric. - Alcol: ethanol, methanol, glycol, . - Hydrocarbon dầu mỡ. - Aceton. Nghiên cứu lâm sàng cho thấy than hoạt tác dụng chống tiêu chảy, không làm thay đổi số lần ngoài, không làm thay đổi lượng phân rút ngắn thời gian tiêu chảy, vậy, không nên dùng than hoạt để điều trị tiêu chảy cấp cho trẻ em. Khả hấp phụ than hoạt mang tính chất vật lý hoá học. Sự hấp phụ vật lý xảy lực hút điện tích trái dấu bề mặt chất hấp phụ chất bị hấp phụ. Sự hấp phụ hoá học kết phản ứng chất hấp phụ chất bị hấp phụ [30]. Theo nghiên cứu in vitro nhiều nhà khoa học xác định số yếu tố ảnh hưởng đến khả hấp phụ than hoạt đặc tính than hoạt (kích cỡ phân tử, diện tích bề mặt, độ xốp .), đặc tính chất bị hấp phụ (khả hoà tan, nồng độ .), pH, nhiệt độ, khoảng thời gian chất bị hấp phụ tiếp xúc với than hoạt, có mặt muối vô mức độ rỗng dày [13], [30]. Than hoạt không hấp thu qua đường tiêu hoá thải nguyên dạng theo phân. I.I.2.4. Công dụng - Than hoạt định điều trị cấp cứu ngộ độc thực phẩm, hoá chất thuốc paracetamol, aspirin, atropin, barbiturat, tramadol, digoxin, nấm độc, clopromazin, phenytoin, strychnin, fluoxetin, methamphetamin, diazepam, diethylcarbamazin . [6], [8], [9], [14], [24], [31], [33], [38], [39]. - Than hoạt dùng để hấp phụ chất độc vi khuẩn tiết đường tiêu hoá bệnh nhiễm khuẩn [3]. - Than hoạt dùng để chẩn đoán rò đại tràng, tử cung [3]. - Khi phối hợp với số thuốc khác, than hoạt dùng để điều trị chứng đầy hơi, khó tiêu, trướng bụng [5]. - Trong công nghiệp dược phẩm, than hoạt dùng làm tá dược màu viên bao, dùng để tinh chế hợp chất thiên nhiên. Hình 4: % IN DO giải phóng từ pellet viên indocap SR theo thời gian Nhận xét: Viên Indocap SR 75 mg giải phóng dược chất kéo dài (thuộc viên TDKD 12 giờ). Tốc độ giải phóng dược chất sau tương đối định. 2.2.3.2. Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng INDO từ pellet bào chế phương pháp đùn- tạo cầu Có nhiều yếu tố công thức thông số kỹ thuật trình tạo pellet ảnh hưởng đến khả giải phóng INDO khỏi pellet. Để khảo sát yếu tố ảnh tới giải phóng INDO từ pellet, cố định thông số kỹ thuật sau: - Trộn bột ẩm phút, ủ khối ẩm 30 phút. - Đùn với tốc độ 60 vòng/phút. - Tốc độ tạo cầu 650- 700 vòng/phút. - Thời gian tạo cầu 10- 15 phút. - Sấy khô pellet tủ sấy nhiệt độ 50° c giờ. 28 Chúng khảo sát yếu tố sau: * Trình tự phối hợp hàm lượng ethanol Bào chế mẫu pellet có thành phần sau: INDO: 60g. AvicelpH 101: 120g. HPMC: l,6g. PVP: 3,2g. Lactose: 15,2g (vừa đủ 200g). Hỗn hợp EtOH- nước: thay đổi theo công thức ghi bảng 10. Bảng 10: Hàm lượng EtOH- nước dùng mẫu pellet MI M2 M3 M4 Nước (ml) 30 30 55 55 EtOH (ml) 70 70 70 70 Trong đó: > Mẫu MI M3 bào chế giống tiến hành sau: Ngâm HPMC nước trương nở hoàn toàn. Hoà tan PVP EtOH. Phối hợp với tạo thành tá dượcdính. Sau đótrộn khối bột kép gồm: INDO + Avicel + Lactose. > Mẫu M2 M4 bào chế sau: Hoà tan (HPMC + PVP) nước. Hoà INDO EtOH. Phối hợp hai dịch với khuấy liên tục 30 phút. Phối hợp vào hỗn hợp bột kép gồm (Avicel + Lactose). Đánh giá khả giải phóng INDO từ mẫu pellet theo trắc nghiệm hoà tan nêu ỏ’mục 2.1.3.3, thu kết hình 5. 29 Hình 5: % IN DO giải phóng theo thời gian từ mẫu pellet khác Nhận xét: *1* Các mẫu pellet có thành phần (MI M2); (M3 M4) trình tự phối hợp khác khả giải phóng INDO khác nhau. Với mẫu pellet bào chế theo cách hoà INDO vào EtOH phối hợp với dung dịch (HPMC PVP) (mẫu M2 M4), khả giải phóng INDO từ pellet tăng lên rõ rệt. Với cách phối hợp này, phần INDO nằm cấu trúc HPTR PVP HPMC nên khả giải phóng INDO tăng lên [7]. Do chọn trình tự phối hợp để sử dụng nghiên cứu để làm tăng độ tan INDO từ pellet. *t* Các mẫu có % EtOH cao (Ml, M2), khả giải phóng INDO cao INDO có khả hoà tan EtOH cao độ. * Ảnh hưởng thành phần khác pellet tới khả giải phóng củalNDO Bào chế mẫu pellet có thành phần ghi bảng 11. 30 Bảng 11: Thành phần mẫu pellet bào chế theo phương pháp đùn- tạo cầu Mẫu INDO Avicel HPMC PVP Tinh Tween80 (g) (g) bột (g) (g) (g) (g) 3,2 60 120 1,6 3,2 0 60 80 1,6 80 2,0 4,0 60 3,2 10 80 60 1,6 3,2 60 60 1,6 60 3,2 10 60 1,6 Lactose (vđ 200g) 13,2 55,2 54,0 45,2 75,2 67,2 EtOH Nước (ml) (ml) 30 70 30 70 70 30 70 30 70 30 70 30 Phối hợp theo trình tự tạo HPTR: Hoà (INDO + Tween80) EtOH. Hoà tan (HPMC + PVP) nước. Phối hợp dịch với nhau, khuấy liên tục 30 phút. Bào chế pellet INDO TDKD theo phương pháp đùn- tạo cầu nêu mục 2.1.3.2. Sau rây lấy pellet có kích thước 0,8- mm. Đánh giá khả giải phóng ESTDO từ pellet. Kết biểu thị theo hình 6. Hình 6: % IN DO giải phóng theo thời gian từ mẫu pellet khác Kết thực nghiêm cho thấy rằng: ♦> Khi giảm lượng Avicel từ 60% (M5) xuống 30% (M10), khả 31 giải phóng INDO tăng lên. Tuy nhiên lượng Avicel giảm bột có độ ẩm cao Avicel có khả hút ấm mạnh. ❖ Tăng lượng HPMC PVP (M7 so với M6) làm giảm khả giải phóng INDO từ pellet. ❖ Tween 80 làm tăng khả giải phóng INDO từ pellet (M5 so với M6). *1* Tinh bột không làm tăng khả giải phóng INDO từ pellet (M10 so với M9). 2.2.3.3. Thiết kế thí nghiệm Từ kết khảo sát sơ ảnh hưởng số yếu tố tới khả giải phóng INDO khỏi pellet INDO TDKD bào chế phương pháp đùn- tạo cầu nêu mục 2.1.3.2. Chúng nhận thấy lượng Avicel, Tween 80 % EtOH hỗn hợp dung môi thành phần ảnh hưởng nhiều đến khả giải phóng INDO khỏi pellet. Vì chọn thành phần tương ứng với biến độc lập. Còn thành phần lại lượng HPMC, PVP, tổng lượng dung môi giữ cố định, không đưa tinh bột vào pellet. Pellet bào chế với thành phần sau: > INDO : 60 g > HPMC : 1,6 g > PVP : 3,2 g > Avicel: XI g > Tween 80 : X2 g > Lactose : vừa đủ 200 g > % EtOH : X3 > Nước thay đổi theo EtOH (với tổng thể tích dung môi 90 ml). Khoảng biến đổi biến độc lập chọn bảng 12. 32 Bảng 12: Ký hiệu thay đổi biến độc lập Biên độc lập Avicel (g) Tween 80 (g) % EtOH (%) Ký hiệu XI X2 X3 Các mứcbiến đổi Mức Mức Mức 60 50 40 80 70 60 Biến phụ thuộc chọn giống đường cong hoà tan (f2) % hoà tan INDO sau khoảng thời gian định theo USP XXVI, thống kê theo bảng 13. Bảng 13: Ký hiệu yêu cầu biến phụ thuộc Tên biên f2 % INDO giải phóng sau % INDO giải phóng sau % INDO giải phóng sau Ký hiệu ^2 Y2 Y4 Y8 Yêu câu >50% 35- 55% 55- 75% >75% Sử dụng phần mềm MODE 5.0 thu thiết kế thí nghiệm bảng 14. Bảng 14: Bảng thiết kế thí nghiệm cho phương pháp đùn- tạo cẩu Thí nghiệm TN1 TN2 TN3 TN4 TN5 TN6 TN7 TN8 TN9 TN10 TN11 TN12 TN13 TN14 TN15 TN16 TN17 XI 40 60 40 60 40 60 40 60 40 60 50 50 50 50 50 50 50 33 X2 1 3 1 3 2 2 2 X3 60 60 60 60 80 80 80 80 70 70 70 70 60 80 70 70 70 Bào chế 17 mẫu pellet theo phương pháp đùn- tạo cầu với thông số ghi mục 2.1.3.2, theo trình tự tạo HPTR. Đem rây chọn lay pellet có kích thước 0,8- mm. Đánh giá khả giải phóng INDO từ 17 mẫu pellet trắc nghiệm hoà tan trình bày mục 2.1.3.3. Kết thu ghi bảng 15. Bảng 15: % INDOgiải phóng từ mẫu pellet bào chế theo phương pháp đùn- tạo cầu theo thời gian Công thức TN1 TN2 TN3 TN4 TN5 TN6 TN7 TN8 TN9 TN10 TN11 TN12 TN13 TN14 TN15 TN16 TN17 31,10 23,60 34,05 25,85 40,05 23,60 40,50 29,10 31,55 31,00 24,70 28,50 26,90 33,30 26,10 26,10 21,65 45,80 35,35 49,05 38,35 56,60 35,75 57,50 42,60 46,30 44,20 36,30 41,85 40,10 49,10 39,20 39,20 38,45 55,60 43,70 58,60 47,30 67,05 44,60 68,20 52,10 56,35 53,30 44,60 51,30 49,40 59,40 48,50 48,20 47,10 Thời gian (giờ) 63,00 69,10 50,45 56,00 65,70 71,20 60,0 54,40 74,55 80,50 51,70 57,55 75,90 81,50 59,60 65,40 64,05 71,00 60,50 66,30 51,10 56[...]... dung dịch natri thiosulíat 0,1N dùng để chuẩn độ mẫu trắng 2.2.2 Phương pháp chế tạo hỗn dịch - Hỗn dịch than hoạt được chế tạo theo các giai đoạn cơ bản được trình bày trong hình 1: Than hoạt ị ' Hoạt hoá 'ị Rây ị Cân Chất ổn định/nước •ị Sorbitol/nước — — Phối hợp ị ' Rây ị Chất phụ — ► Hoàn chỉnh Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế hỗn dịch giải độc chứa than hoạt 19 - Mô tả các giai đoạn bào chế hỗn. .. vào công thức hỗn dịch than hoạt 20 2.2.4 Phương pháp nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng tói khả năng hấp phụ của than hoạt trong hỗn dịch 2.2.4.1 Nghiên cứu ảnh hưởng của một số thành phần Để chọn được các thành phần thích hợp cho hỗn dịch than hoạt, chúng tôi tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của một số thành phần đến khả năng hấp phụ của than hoạt trong hỗn dịch theo các bước sau: - Nghiên cứu ảnh hưởng... CMC, HEC, PVP, gôm xanthan, gôm arabic Sau đó đánh giá khả năng hấp phụ của than hoạt trong các mẫu hỗn dịch để chọn được chất ổn định phù hợp đưa vào công thức của hỗn dịch - Nghiên cứu ảnh hưởng của acid citric trong thành phần hỗn dịch: Chế tạo mẫu hỗn dịch có thêm acid citric với nồng độ thích hợp Sau đó đánh giá thể chất hỗn dịch và khả năng hấp phụ của than hoạt trong mẫu hỗn dịch đồng thời điều... loại than hoạt này là do các loại than hoạt có diện tích bề mặt khác nhau tuỳ thuộc vào nguyên liệu ban đầu và phương pháp được sử dụng để hoạt hoá than Qua các kết quả trên, chúng tôi lựa chọn loại than hoạt của Nhật Bản (Type Z-I, Japan Enviro Chemicals, Ltd., OSAKA, Japan) để sử dụng cho các nghiên cứu tiếp theo và chế tạo hỗn dịch 3.2 Xây dựng công thức hỗn dịch chứa than hoạt 3.2.1 Nghiên cứu lựa... pháp nghiên cứu ảnh hưởng của trình tự phối hợp các thành phần trong hỗn dịch đến khả năng hấp phụ của hỗn dịch Thay đổi trình tự phối họp giữa than hoạt, dịch thể chất ổn định và dung dịch sorbitol như sau: 22 - Quy trình 1: Trộn dịch thể chất ổn định với than hoạt, cuối cùng phối hợp với dung dịch sorbitol - Quy trình 2: Trộn dịch thể chất ổn định với dung dịch sorbitol, cuối cùng phối hợp với than hoạt. .. dung dịch sorbitol với than hoạt, cuối cùng phối hợp với dịch thể chất ổn định Sau đó đánh giá khả năng hấp phụ của than hoạt trong các mẫu hỗn dịch được chế tạo lần lượt theo ba quy trình trên 2.2.5 Phương pháp đánh giá chất lượng hỗn dịch Sau khi lựa chọn được các thành phần và hoàn thiện công thức, chúng tôi chế tạo mẫu hỗn dịch theo công thức hoàn chỉnh Sau đó đánh giá chất lượng của hỗn dịch qua... được thể chất mong muốn - Nghiên cứu ảnh hưởng của chất bảo quản: Hỗn hợp paraben và acid sorbic trong thành phần hỗn dịch tới độ nhiễm khuẩn của chế phẩm - Nghiên cứu ảnh hưởng của chất dẫn: glycerin, ethanol 96°, propylen glycol và hỗn hợp glycerin : propylen glycol: ethanol 96° theo tỷ lệ tương ứng là 3 : 1 : 1 Sau đó đánh giá khả năng hấp phụ của than hoạt trong các mẫu hỗn dịch để chọn được chất... sự chênh lệch càng nhỏ, hỗn dịch càng bền vững - Sức căng bề mặt phân cách giữa các tiểu phân dược chất rắn và môi trường phân tán: sức căng ở bề mặt tiếp xúc này càng lớn, hỗn dịch khó bền hơn 1.4 Một số công trình nghiên cứu về sử dụng than hoạt làm chất hấp phụ chất độc P.A Chyka và cộng sự đã nghiên cứu khả năng hấp phụ kali cyanid của than hoạt Kết quả cho thấy: lg than hoạt có thể hấp phụ được... của hỗn dịch nên có ảnh hưởng đến khả năng phân tán của dược chất và độ ổn định vật lỷ của hỗn dịch Bên cạnh đó than hoạt là một chất sơ nước nên chất ổn định đóng vai trò quan trọng trong thành phần của hỗn dịch Để chọn được chất ổn định phù hợp nhằm làm tăng khả năng phân tán của than hoạt, đảm bảo được độ ổn định vật lý của hỗn dịch và ít ảnh hưởng đến khả năng hấp phụ của than hoạt, chúng tôi đã chế. .. phụ xanh methylen của hỗn dịch với các chất ổn định khác nhau 27 Kết quả nghiên cứu cho thấy: - Tất cả 6 mẫu hỗn dịch đều đạt yêu cầu về độ hấp phụ alkaloid: 5ml hỗn dịch đều hấp phụ hoàn toàn 100mg strychnin Sulfat - Khi sử dụng các chất ổn định khác nhau để chế tạo hỗn dịch thì độ hấp phụ xanh methylen là rất khác nhau Kết quả này cho thấy khả năng hấp phụ của than hoạt trong hỗn dịch chịu ảnh hưởng . phụ của than hoạt trong hỗn dịch 2 0 3.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của chất dẫn 31 3.2.5. So sánh khả năng hấp phụ của than hoạt nguyên liệu và than hoạt trong hỗn dịch 2 2 3.3. Nghiên cứu ảnh. các loại than hoạt 24 3.2. Xây dựng công thức hỗn dịch chứa than hoạt 26 3.2.1. Nghiên cứu lựa chọn chất ổn định 26 3.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của acid citric 28 3.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng. ngộ độc. Xuất phát từ yêu cầu cấp bách của thực tiễn, phối hợp với Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi thực hiện đề tài: " ;Nghiên cứu bào chế hỗn dịch giải độc chứa than hoạt