Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir

Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir

Người hướng dẫn: P6S.TS Nguyễn Văn Long ■ ■

DS Nguyễn Quỳnh Hoa

Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế

Thời gian thực hiện: 8/2005 - 5/2006 , ị

‘\

- u

'-\ Z ĩ ( - o í - Ị'

LỜI CẢM ƠN

Bằng cả tấm lòng tôi xin bày tỏ tình cảm chân ứiành và sự biết

ơn sâu sắc tới:

PGS TS Nguyễn Văn Long

DS Nguyễn Quỳnh Hoa

là những người thầy đã tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn tíiành khóa luận này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các tìiầy giáo, cô giáo, các cô chú, anh chị em kỹ thuật viên của bộ môn bào chế đã giúp đỡ tôi ừong thời gian làm khoá luận Xin cảm ơn ban giám hiệu cùng toàn thể các tìiầy giáo, cô giáo, cán bộ viên chức ữong toàn trường

đã dạy dỗ, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường Xin cảm ơn các bạn bè đã giúp đỡ tôi trong suốt quá ữình học tập cũng như quá tìinh làm khóa luận tốt nghiệp

Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình đã nuôi nấng, dạy dỗ tôi trong suốt những năm tháng vừa qua

Hà Nội, tháng 5/2004

Sinh viên Nguyễn Thị Trang

MỤC LỤC

ĐẶT VÁN ĐỀ 1

PHẦN 1 TỔNG QUAN 2

1 Hỗn dịch thuốc 2

1.1 Kliáiniệm 2

1.2 Phân loại 2

1.3 ư u điểm của hỗn dịch thuốc 2

1.4 Thành phần của hỗn dịch thuốc 2

1.5 Phương pháp bào chế hỗn dịch 4

2 Sự ổn định của hỗn dịch thuốc 5

2.1 Ổn định hóa học 5

2.2 Ôn định vật lý 5

2.2.1 Sự sa lắng 5

2.2.2 Sự kết bông và sự đóng bánh 6

3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch 7

3.1 Kích thước tiểu phân 7

3.2 Lớp điện tích bề mặt tiểu phân phân tán 8

3.3 Độ nhớt của hỗn dịch 9

4 Acyclovữ 9

4.1 Công thức - tên khoa học 9

4.2 Tính chất 10

4.3 Cơ chế tác dụng 10

4.4 Dược động học 10

4 5 Chỉ định .7 11

4.6 Chống chỉ định 11

4.7 Liều dùng - cách dùng 11

4.8 Tưong tác tìiuốc 11

4.9 Bảo q u ^ 12

4.10 Một số dạng bào chế 12

4.11 Một số công trình nghiên cứu liên quan giữa giải phóng và hấp thu tới tác dụng điều tìị của acyclovừ đường uổng 12

PHẦN 2 NGUYÊN LỆƯ, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCÚtr 15

1 Nguyên liệu, phương tiện nghiên cứu 15

1.1 Nguyên liệu 12

1.2 Thiết bị và phương tiện nghiên cứu 16

2 Phương pháp nghiên cứu 16

2.1 Phương pháp bào chế hỗn dịch acyclovừ 16

2.2 Phương pháp xây dựng công thức hỗn dịch acyclovừ 18

2.3 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của hỗn dịch 18

2.3 1 Đọ nhớt T T 18

2.3.2 Xác định kích thước tiểu phân 18

2.3.3 Xác định tốc độ lắng trầm 18

2.3.4 Định lượng acyclovừ trong hỗn dịch bằng phương phápHPLC 7 19

2.3.5 Độ đồng đều hàm lượng dược chất 20

2.4 Phưomg pháp lựa chọn chất ổn định hỗn dịch 20

2.5 Phương pháp nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến độ ổn định hóa học của acyclovir ừong hỗn dịch 21

2.6 Phương pháp nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất từ hỗn dịch 21

PHẦN 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ^ 23

3.1 Nghiên cứu lựa chọn chất ổn định hỗn dịch acyclovir 23

3.2 Ảnh hưởng của kích tíiước tiểu phân tới tốc dộ lắng trầm 30

3.3 Ảnh hưởng của pH đến sự ổn định hoá học của acyclovir 32

3.4 Độ đồng đều hàm lượng dược chất ừong hỗn dịch 34

3.5 Nghiên cứu quá tìinh giải phóng dược chất ra khỏi hỗn dịch 35

PHẦN 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41

4.1 Kết luận ’ 41

4.2 Đề xuẩt 42 Tài liệu tham khảo

Phụ lục - Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở

HEC : Hydroxyethyl cellulose.

HPLC ; Sắc ký lỏng hiệu năng cao.HPMC : Hydroxypropyl cellulose.HSV : Vữus hesper sũnplex

Kl/Tt : Khối lượng/ tìiể tích

Na CMC : Naừi carboxymethyl cellulose

TCCS : Tiêu chuẩn cơ sở

USP : Dược điển Mỹ

dễ điều trị tuy nhiên herpes thần kúứi và herpes sinh dục khó điều trị hơn, nếu không điều ừị kịp tìiời sẽ trở thành bệnh mạn từứi gây một số biến chứng nghiêm trọng như gây vô sinh trong trường hợp nhiễm vihis herpes cổ tử cung Ngày nay, thuốc được lựa chọn hàng đầu để điều trị bệnh do virus herpes và một số loại vừus khác là ACV Trên thị trưòng Việt Nam hiện nay nhiều biệt dược ACV được sản xuất ừong nước và ngoài nước đã và đang lưu hành với nhiều dạng bào chế: viên nén, viên nang, thuốc mỡ, thuốc tiêm Tuy nhiên sinh khả dụng của ACV thấp do đó khi sử dụng dạng thuốc uống là viên nén, viên nang có thể khó đạt được nồng độ điều trị cần ứiiết Trong khi đó dạng hỗn dịch uống vừa tiện dụng với đối tượng người già, trẻ em vừa có thể cải thiện được sùửi khả dụng của dược chất Do đó trong khuôn khổ khóa luận tốt nghiệp này chúng tôi thực hiện đề tài:

** Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir”

về mặt hóa lý, hỗn dịch tìiuốc là những hệ phân tán dị thể cấu tạo bởi một pha phân tán rắn và một môi ữường phân tán lỏng.

1.2 Phân loại [1], [20], [21], [27]

Dựa vào đường dùng’, có hỗn dịch uống, hỗn dịch tiêm, hỗn dịch dùng

ngoài da, hỗn dịch nhỏ mắt v.v

^ Dựa vào kích thước tiểu phân: có các loại hỗn dịch thô (kích thước

tiểu phân > 1 0 um, hỗn dịch ứiật kích tìiước tiểu phân nằm ttong khoảng 0,1 - 1,0 um

1.3 ưu điểm của hỗn dịch thuốc [1], [19]

^ Vì là dạng thuốc lỏng nên dễ uống hơn dạng viên nén, viên nang đặc

biệt là với đối tượng người già, ữể em

^ Sirửi khả dụng cao hơn dạng viên nén, viên nang do dược chất ứong

hỗn dịch có độ phân tán cao hơn

^ Hạn chế được nhược điểm của một số dược chất mà khi ở dạng dung

dịch hòa tan sẽ không vững bền, mùi vị khó uống hoặc có tác dụng kích thích đối với niêm mạc bộ máy tiêu hóa

^ Làm cho dược chất có tác dụng chậm hơn nhưng bền hơn so với thuốc

ở dạng dung dịch

Khu trú tác dụng tại chỗ khi dùng của một số ứiuốc

1.4 Thành phần của hỗn dịch thuốc [1], [20], [27]

1.4.1 Dược chất

Dược chất pha hỗn dịch phải không tan hoặc ít tan ữong chất dẫn để có thể phân tán dưới dạng tiểu phân rắn tt-ong chất dẫn Các tiểu phân rắn phải có kích thước ữong khoảng 1 đến hàng chục |j.m Trong các hỗn dịch thô, tiểu phân rắn có đưòng kúứi trong khoảng 1 -7 5 ^m Hỗn dịch có đường kính tiểu phân rán 0,1 - 1 ^m được gọi là hỗn dịch thật (hỗn dịch mịn).

1.4.2 Chất dẫn

Chất dẫn là môi tnròng phân tán các tiểu phân rắn Chất dẫn ứiường sử dụng là nước, dung môi thân nước như: ethanol, glycerin, hoặc các dầu béo thực vật không có tác dụng dược lý riêng Trong các hỗn dịch uống thường sử dụng chất dẫn là sừo, dung dịch sorbitol hoặc dung dịch gôm trương nở trong nước có thêm chất là ngọt

1.4.3 Các chất phụ

- Chất gây phân tán (chất gây thấm): có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt và năng lượng tiếp xúc giữa các tiểu phân dược chất rán và dung môi lỏng làm cho chất rán dễ thấm chất lỏng hơn, tìr đó hỗn dịch dễ hình thành hơn

Các chất gây phân tán ứiường dùng gồm:

+ Các chất diện hoạt; Các chất diện hoạt dùng để gây phân tán thường

có giá trị HLB trong khoảng 7 - 1 0 Chất diện hoạt ion hóa (natti lauryl sulphat, natì*i dioctylsulfosuccmat, benzalkonium clorid ), chất diện hoạt

không ionhóa ( Tween, span 20, 40, 60, 80 .).

+ Các keo ứiân nước: Gôm ứiiên nhiên như arabic, adragan, alginat và các dẫn chất cellulose

- Chất làm tăng độ nhớt có tác dụng làm tăng độ ổn định của hỗn dịch tìiuốc Các chất làm tăng độ nhớt hay dùng gồm:

+ Gôm thiên nhiên: gôm adragan, gôm xanthan, gôm arabic

+ Các polymer tổng hợp: PVP, dẫn chất cellulose: Na CMC, HPMC, CMC, HEC, HPC

+ Các chất rắn vô cơ ở dạng hạt nhỏ: bentonit, magnesi nhôm silicat, hectorit.

- Các chất điện giải: Một số chất điện ly trung túứi có khả năng làm giảm thế zeta của dược chất rắn phân tán, do đó có tác dụng ổn định hệ Một số chất điện giải hay dùng: naữi cloric, kali cloric với nồng độ 0,01 - 1%, đôi khi dùng các muối kim loại đa hóa ưị như calci, nhôm Sulfat, ciứat, phosphat

- Các chất điều chỉnh pH và hệ đệm: thường dùng hệ đệm citric/citrat vì còn có tác dụng điều vỊ (tạo vị chua)

- Chất điều hương, điều vị giúp cải thiện hương vị rất hay được sử dụng ừong hỗn dịch thuốc Ví dụ: đường, siro, các loại tinh dầu, vanilin, hương chanh, hương dâu

- Chất bảo quản chống lại sự phát triển của các loại nấm mốc, vi khuẩn giúp ổn định hỗn dịch thuốc như các paraben, acid sorbic, thimerosal ừong

đó các paraben hay được dùng trong hỗn dịch uống

b Phương pháp ngưng kết

Trong phương pháp này tiểu phân dược chất được hình tìiành ngay trong quá trình bào chế do phản ứng tạo kết tủa hoặc do sự tìiay đổi tìr dung môi hòa tan dược chất bàng dung môi không hòa tan hoặc ít hòa tan

Cũng tìieo Robert A Nash sự phân hủy dược chất còn có thể do khuếch tán ánh sáng hoặc do được xúc tác bởi các yếu tố môi trường như: oxygen, ánh sáng và các vết kim loại [20].

2.2 Ổn định vật lý

2.2.1 Sự sa lắng[l], [5]

Sa lắng là hiện tượng các hạt của hệ phân tán (hệ thô, hệ keo ) lắng dần xuống đáy của bình chứa Quá ưình sa lắng dược chất xảy ra nhanh hay chậm phụ ứiuộc vào cân bàng giữa trọng lực của hạt và lực cản trong hệ phân tán Hỗn dịch là một hệ phân tán, phuofng trình biểu diễn vận tốc sa lắng của một tiểu phân dược chất rắn trong môi tìiròmg phân tán cùa hỗn dịch là:

2{d-do)g 2

9 ^ '

Trong đó:

d: khối lượng riêng của tiểu phân phân tán (g/1)

do: khối lượng riêng của môi trường phân tán (g/1)

g: gia tốc trọng trường (9,8 m/s^)

r; bán kúứi tiểu phân phân tán (m)

r¡\ độ nhớt của môi trường phân tán (cp).

Như vậy các yếu tố ảnh hưởng đến vận tốc sa láng của tiểu phân dược chất rán gồm: kích thước tiểu phân phân tán, chênh lệch khối lượng riêng giữa tiểu phân phân tán và môi trường phân tán, bán kúứi (hay kích thước) của tiểu phân phân tán và độ nhớt của hỗn dịch Khi vận tốc sa lắng của các tiểu phân dược chất rắn càng nhỏ hỗn dịch càng ổn định

Nhiệt độ ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch do nó có ảnh hưởng rất lớn đến độ nhớt Khi nhiệt độ giảm độ nhớt của hỗn dịch tăng làm hạn chế chuyển động tự do của các tiểu phân rán cũng như sự sa lắng của chúng Ngược lại nhiệt độ tăng làm độ nhớt của hỗn dịch giảm xuống, do đó chuyển động tự do và vận tốc sa láng của các tiểu phân rắn tăng lên

2.2.2 Sự kết bông và sự đóng bánh [20], [21], [27]

Kết bông là trạng ứiái các tiểu phân dược chất phân tán trong môi trường tập hợp lại với nhau tìiành từng đám dạng bông hay còn gọi là keo treo lơ lửng trong môi tìirờng phân tán Đóng bánh là hiện tượng các tiểu phân phân tántập hợp lại với nhau thành những khối đặc và có xu hướng láng xuống Quá

trình kết tập của các tiểu phân phân tán theo xu hướng kết bông hay đóng bánh phụ thuộc vào lực hút Valderval và lực đẩy tĩnh điện của các tiểu phân

Hệ kết bông và hệ đóng bánh có đặc diểm như sau:

* Hệ kết bông: với hệ kết bông mỗi tập hợp là một khối tiểu phân liên kết lỏng lẻo, có độ xốp lớn và có chứa bên trong nó một lượng môi tììiờng phân tán Với hệ này thời gian sa lắng nhanh tuy nhiên thể tích lắng trầm lớn và hỗn dịch dễ dàng phân tán trở lại khi lắc nhẹ Khi phân lớp để lại lớp bề mặt trong

* Hệ đóng bánh; với hệ đóng bánh các tiểu phân phân tán kết hợp lại với nhau thành từng khối đặc Và ngược với hệ kết bông hệ đóng bánh có tốc độ

sa lắng chậm hơn tuy nhiên lớp lắng cặn bị đóng bánh và rất khó phân tán trở lại Khi phân lớp để lại lớp chất lỏng bề mặt đục mờ

3 Một số yếu tổ ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch

3.1 Kích thước tiểu phân

Theo phương trình 1.1 vận tốc sa lắng của hạt tỷ lệ ứiuận với bình phương bán kính (hay kích thước) của tiểu phân phân tán Kích thước càng

lớn hạt sa lắng càng nhanh, ngược lại kích ứiước càng nhỏ hạt sa lắng càng chậm Nếu kích thước hạt đủ nhỏ thì có thể không xảy ra hiện tượng sa láng Hệ không

sa lắng được gọi là hệ có độ bền động học [5]

Nhiều nghiên cứu cho thấy hỗn dịch khi mới bào chế có độ phân tán cao nhưng trong quá ữùứi bảo quản lại lắng trầm nhanh, khó phân tán trở lại Nguyên nhân là do ữong hỗn dịch xảy ra hiện tượng kết tinh ừên bề mặt tiểu phân, làm cho kích thước tiểu phân phân tán trong hỗn dịch tăng, dẫn đến tăng tốc độ sa lắngcủahạt[l],[20L[21],[27]

Năm 2006, p Kobele và c s [29] nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp bào chế, tá dược đối với kích tìiước tiểu phân phân tán ừong vi hỗn dịch ibuprofen kết quả cho thấy:

Kích tìiước tiểu phân ibuprofen trong vi hỗn dịch bào chế bằng phương pháp phân tán nhỏ hơn kích thước tiểu phân ibuprofen khi vi hỗn dịch bào chế bằng phương pháp ngưng kết

Kích thước tiểu phân ibuprofen ữong vi hỗn dịch giảm dần khi sử dụng các chất ổn địiứi sau; PVA < PVP K25 < Poloxamer 188 < Tween 80 < Tween 80 + Poloxamer 188 (1:1) <Tween 80 + PVPK25 (1:1)

Như vậy để ổn định kích thước tiểu phân phân tán trong hỗn dịch cần lựa chọn phương pháp bào chế, chất ổn định và điều kiện bảo quản hỗn dịch phù hợp

3.2 Lóp điện tích bề mặt tiểu phân phân tán

Lớp điện tích bề mặt tiểu phân phân tán có vai trò hình thành lên kiểu tập hợp của các tiểu phân phân tán trong hỗn dịch theo xu hướng kết bông hoặc đóng bánh Lớp điện tích bề mặt này có tíiể ngăn cản hoặc thúc đẩy quá ừình sa lắng của các tiểu phân [20], [21], [27]

Việc điều chỉnh lớp điện tích bề mặt tiểu phân phân tán có tìiể tìiực hiện bằng nhiều cách: điều chỉnh pH, thêm vào môi trường phân tán của hỗn dịch các polyme là các chất ion hoặc thêm các chất điện giải [20], [21], [27]

Năm 2004, V Gallardo và e s [35] nghiên cứu tưong quan giữa thế zeta

và vận tốc sa láng trong thí nghiệm nghiên cứu độ ổn định của nhựa ethylcellulose cho tìiấy: ở pH acid lớp điện tích bề mặt tiểu phân ethylcellulose thay đổi nhỏ, ít làm ảnh hưởng đến sự sa láng của các tiểu phân,

ở pH kiềm lớp điện tích này tíiay đổi mạnh và bề mặt tiểu phân ethylcellulose mang điện âm Lực đẩy tmh điện giữa các tiểu phân ethylcellulose cùng mang điện âm chính là nguyên nhân gây giảm quá ưình sa lắng của các tiểu phân dược chất

Cũng trong nghiên cứu trên, khi thêm natri clorid hoặc calci clorid nồng

độ > 5 mM thu được nhựa eứiyl cellulose với kiểu tập hợp các tiểu phân ethyl cellulose ữieo xu hướng kiểu kết bông, hệ dễ dàng phân tán ữở lại khi lắc nhẹ

3.3 Độ nhớt của hỗn dịch

Từ phương ừìĩứi 1.1 ta thấy vận tốc sa lắng của các tiểu phân rán trong hỗn dịch tỷ lệ nghịch với độ nhớt Khi độ nhớt cao chuyển động của các tiểu phân phân tán giảm, khả năng va chạm, kết tụ và sa láng của pha phân tán giảm Độ nhớt của hỗn dịch có thể điều chỉnh một cách đơn giản bằng việc tăng hoặc giảm nồng độ chất ổn định Trong ứiực tế, để làm giảm vận tốc sa láng của tiểu phân phân tán người ta tìiường tăng độ nhớt của môi trường để hỗn dịch ổn định và bền vững [1], [20], [21], [27]

Các hằng số phân tích: pKal= 2,41 ± 0,27 pKa2= 9,06 ± 0,88 [3].

4.3 Cơ chế tác dụng [6], [31]

ACV là một đồng đẳng của purin nucleosid (acycloguanosin), có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm vừus herpes Tác dụng của ACV mạnh nhất ừên vừus herpes simplex typ 1 (HSV-1), kém hơn ừên HSV-2, varicella zoster

và yếu nhất trên cytomegalovừus Khi vào ừong cơ thể ACV chuyển thành ACV monophosphat nhờ enzym thymidũi kmase, sau đó chuyển tiếp thành ACV diphosphat, ACV tríphosphat bởi một số enzym khác của tế bào ACV ừiphosphat tương tác với men AND polymerase của virus làm ức chế tổng hợp DNA của vữus và sự nhân lên của vừus nhưng không làm ảnh hưởng gì đến chuyển hóa của tế bào bình ứiường

Liên kết với protein thấp (9- 33%), thời gian đạt nồng độ đỉnh ữong huyết tương, huyết thanh: uống tìr 1,5 - 2 giờ, tiêm tmh mạch 1 giờ

* Chuyển hóa và thải trừ: một lượng nhỏ chuyển hóa qua gan còn phần lớn qua thận dưới dạng không biến đổi Thời gian bán thải của thuốc ở người

lớn khoảng 3 giờ, ở trẻ em khoảng 2 - 3 giờ, ưẻ sơ sừứi 4 giờ.

4.5 C hỉ định [6], [31]

- Điều trị khởi đầu và dự phòng tái nhiễm HSV-1, 2 ở da và niêm mạc, viêm não do HSV

- Điều trị nhiễm herpes zoter (bệnh zona) cấp túứi, zona mắt, viêm phổi

do herpes zoter ở người lớn

- Điều ừỊ khởi đầu và tái phát nhiễm herpes sinh dục

- Thủy đậu xuất huyết, thủy đậu ở người suy giảm miễn dịch, trẻ sơ sinh

> Thông ứiường dùng liều: 200 mg/lần X 5 lần/ngày

> Trường hợp bệnh nhân suy giảm miễn dịch dùng liều 400 - 800 mg/lần

> Trẻ em > 2 tuổi dùng bằng liều người lớn, trẻ em <2 tuổi dùng Vi liều

người lớn

> s Lefore [33] dùng ACV dạng hỗn dịch, điều ttị viêm loét nướu do HSV-1 ở ừẻ em 1 - 6 tuổi với liều 15 mg/kg, 5 lần/ngày X 7 ngày Kêt quả: rút ngán 60% thời gian lành loét và 71% thời gian sốt, 100% trường hợp được điều trị khỏi và giảm đáng kể triệu chứng chảy nước miếng khi ăn hoặc uống

4.8 Tương tác thuốc

- Dùng đồng thời ACV và zidovudin có tíiể gây ngủ lịm, lơ mơ

- Probenecid ức chế cạnh tranh đào tìiải ACV qua ống thận nên làm giảm thải trừ qua nước tiểu và độ thanh thải của AC V.

- Amphotericin B, ketokonazol và mterferon làm tăng hiệu lực chống virus của AC V Thận trọng khi dùng ACV cho bệnh nhân đã tìmg có phản ứng

về thần kũủi với interferon

4.9 Bảo quản [3], [6], [34]

ở 15-25°c, tránh ẳm và ánh sáng

4.10 Một số dạng bào chế [9], [11]

- Viên nén; Apo- Acyclovir, Cyclovir, Herpevir, Herpex, Medovừ, Vacrax

200 mg, viên Acyclovừ Stada, Zovirax 200 mg, 400 mg, 800 mg

- Lọ bột pha tiêm: Zovừax 200 mg/5ml dưới dạng muối Natìi

ACV ngày nay là thuốc lựa chọn hàng đầu trong điều trị các bệnh do

nhiễm HSV, tuy nhiên do sừứi khả dụng tìiấp, thời gian bán thải ngán (T V 2 : 2

- 3 giờ) nên làm hạn chế tác dụng điều trị của thuốc Nhiều công ưình nghiên

cứu về giải phóng và hấp ứiu đã được tiến hành nhằm tăng cường hơn hiệu lực điều ttị của AC V

> J Tu và c s [23] nghiên cứu dược động học của ACV ữong vi nang ACV tác dụng kéo dài ữên chó cho thấy: mức độ giải phóng ACV tìr vi nang tác dụng kéo dài bị ảnh hưởng bởi túủi chất màng bao, từứi chất của nang và kích thước của tiểu phân ACV nghiên cứu cho thấy vi

nang ACV với kích thước tiểu phân 17,2 ± 5,5 |im có mức độ ACV giải phóng sau 4 giờ cao hơn trên 10% so với nang ACV có kích thước tiểu phân 176,3 ± 104,6 mcm.

Cũng ứong nghiên cứu này tác giả kết luận: thời gian bán thải của ACV trong nang điều khiển giải phóng tăng lên 5,14 giờ trong khi

đó thời gian bán thải của ACV ữong một dạng viên nén bán trên ứiỊ trường là 3,96 giờ điều này cho phép rút ngắn số lần dùng thuốc trong ngày

> E G de Jalon và c s [18] nghiên cứu tăng khả năng kháng HSV ở tế bào trên vi cầu ACV, sử dụng tá dược polyỢD-L- Lactid- Co-glycolid acid ) Nghiên cứu cho thấy nồng độ ức chế 50% vừus (IC50) của ACV trong vi

cầu và ACV dạng hòa tan lần lượt là: 1,06 ± 0,01 jiM và 1,28 ± 0,04

^M Sau 48 giờ ACV dưới dạng mang bởi tiểu phân thể hiện hiệu lực điều trị cao hơn so với ACV dạng hòa tan, và sau 96 giờ hiệu lực điều

ứị của ACV trong vi cầu lớn hơn dạng ACV dạng hòa tan rõ rệt Điều này được tác giả giải ứiích: frong vi cầu, ACV được giải phóng tò từ do vậy phát huy tác dụng triệt để và kéo dài hơn

> L s Helledi và c s [25] nghiên cứu mức độ giải phóng của ACV ra khỏi gel Các tác giả sử dụng phương pháp Higuchi xác định hệ số khuếch tán của dược chất trong gel Kết quả cho thấy: hệ số khuếch tán giảm khi tỷ lệ PG trong thành phần gel tăng, điều này được giải tìiích

do PG làm tăng độ nhớt của gel do đó làm chậm lại quá ừình khuếch tán

> M D Chavanpatil và c s [26] nghiên cứu ảnh hưởng của pH và một số chất làm tăng hấp thu ACV qua mũi Kết quả cho thấy sự hấp thu ACV qua mũi phụ tìiuộc vào pH, đạt cao nhất ở pH 7,4 và giảm ở pH cao hofîi hoặc thấp hơn

Tại hệ đệm pH 7,4 chỉ có 10% thuốc được hấp thu qua khoang mũi Để làm tăng hấp thu qua khoang mũi của ACV các tác giả sử dụng thêm một số chất làm tăng hấp thu: hydroxypropyl p- cyclodexừũi (HPBCD), nafri caprat, natri deoxycholat, naừi tauroglycocholat và EDTA Kết quả cho thấy: mức độ hấp thu của ACV qua mũi khi cho tíiêm natri caprat (1,3%), natri tauroglycocholat (2%), natri deoxycholat, EDTA và HPBCD tương ứng là: 17,6; 14,5; 37,65; 12,04

và 38% Có ứiể sắp xếp theo tíiứ tự: HPBCD > Naừi deoxycholat > Naưi caprat > Natri tauroglycocholat > EDTA

> Nguyễn Thị Minh Châu [9] nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố tới khả năng giải phóng của ACV ra khỏi tá dược thuốc mỡ Kết luận cho tìiấy: mức độ giải phóng ACV ra khỏi tá dược tìiuốc mỡ phụ ứiuộc vào tỷ lệ và bản chất dimg môi, emugel có tíiêm 25% dùnethylacetamit (DMA) có mức độ ACV giải phóng cao nhất Mức độ hấp thu của ACV qua da tăng lên khi trong công thức emugel chứa menthol hoặc acid oleic Mức độ hấp thu của ACV qua da lớn nhất khi nồng độ menthol

và acid oleic ừong công tìiức emugel lần lượt là 0,3% và 5%

> Y Mrestani và c s [36] nghiên cứu ảnh hưởng của chất làm tăng hấp thu lên túứi chất dược động học của ceộ)ừom trên ứiỏ Kết luận cho thấy: khi sử dụng chất làm tăng hấp thu tìiích hợp, sũứi khả dụng của ceộ)ừom tăng rõ rệt Chất làm tăng hấp tíiu là hexadecyldimetíiylbenzylammoni cloric (BAA) tăng sinh khả dụng của ceípừom lên 21 lần, acid hexylsalicylic (HSA) tăng sũứi khả dụng của ceộ)ừom lên 15 lần Giống như ACV, ceộíừom là chất có sinh khả dụng ứiấp nên việc sử dụng các chất làm tăng hấp thu trên rất có ý nghĩa trong điều ỪỊ

PHẦN 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG

PHÁP NGHIÊN CỨU

1 Nguyên liệu, phưoìig tiện nghiên cứu

1.1 Nguyên liệu

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất dùng cho nghiên cứu

18 Sừo bô phê Chỉ khái lộ

Số lô: 16 HD: 03/2006 CT Dược phẩm Huế TCCS19

1.2 Thiết bị và phương tiện nghiên cứu

- Cân kỹ thuật, cân phân tích BP -121s SARTORIUS

- Cối, chày sứ, rây 125

- Nồi cách tìiủy Buchi

- Máy đo độ nhớt Brookfield DV - E

- Máy đo pH Eutech 510

- Dụng cụ nghiên cứu khảo sát khả năng giải phóng dược chất ra khỏi hỗn dịch được mô tả ở hình 3

- Màng khuếch tán: màng lọc cellulose acetate với kích thước lỗ xốp 0,45 um

- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Thermo Finigan

Hình 2.1 Sơ đồ dụng cụ nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất

2 Phương pháp nghiên cứu

2.1 Phương pháp bào chế hỗn dịch acyclovir

* Hỗn dịch ACV 2% được chế tạo theo các giai đoạn cơ bản được trình bày ữong hình 1:

ACV nguyên liệu

Hình 2.2 Sơ đồ các giai đoạn bào chế hỗn dịch ACV

* Mô tả các giai đoạn bào chế hỗn dịch

- Cân ACV, nghiền, rây qua rây 125 vào cối sứ.

- Cân chất ổn định rồi phân tán đều vào khoảng 20 ml nước (nước nóng nếu cần) Để một ứiời gian cho trương nở hoàn toàn thu được dịch thể nhớt

- Rót dịch thể nhớt ở trên vào cối chứa dược chất đã nghiền Dùng chày phân tán đều dược chất tạo ứiành hỗn dịch đặc

- Cân acid citric và chất làm ngọt rồi hòa tan vào lượng nước còn lại

- Cân nipagin, nipasol, hòa tan bàng 1 ml ethanol 90° rồi phối hợp vào dung dịch trên Dung dịch thu được dùng để kéo hỗn dịch đặc vào chai

- Bổ sung vừa đủ 100 ml bằng nước cất, lắc đều

- Bảo quản 25°c.

2.2 Phương pháp xây dựng công thức hỗn dịch acyclovir

Dựa tìieo tài liệu tìiam khảo chúng tôi dự kiến tìiàiứi phần hỗn dịch ACV 2% có như sau;

Hỗn dịch sau khi bào chế được đánh giá các chỉ tiêu chất lượng

2.3 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của hỗn dịch

2.3.1 Độ nhớt

Lắc kỹ hỗn dịch, đổ vào cốc có chân dung tích 100 ml, điều chỉnh nhiệt

độ về 25®c, đo độ nhớt bằng máy Brookfield DV - E Sử dụng kừn số 1, tốc

độ quay 60 vòng/phút cho hỗn dịch có độ nhớt dưới 100 cp, sử dụng kim số 2, tốc độ quay 60 vòng/phút cho hỗn dịch có dộ nhớt trong khoảng 100 - 500 cp

2.3.2 Xác định kích thước tiểu phân

Xác định kích tìiước tiểu phân ACV trong hỗn dịch bàng cách làm tiêu bản rồi soi ữên kính hiển vi độ phóng đại 400 lần Kích thước được tiểu phân được đo bằng một trắc vi vật kúứi có độ dài Imm chia tìiành 100 vạch, mỗi vạch ứng với 10 ụm

2.3.3 Xác định tốc độ lắng trầm

Lắc chai để phân tán đều dược chất Rót chế phẩm vào ống đong có chia vạch, để yên Sau một thời gian hỗn dịch sẽ sa láng và chia thành 2 phần như hinh vẽ.

Vo

Hình 2.3 Sơ đồ dụng cụ đo tổc độ lắng trầm

Sau tìtng khoảng thời gian xác định (2 ngày, 5 ngày, 7 ngày) đọc thể tích lớp sa lắng Tốc độ láng trầm được xác định sau tìmg khoảng tíiời gian theo công tìiức:

2.3.4 Định lượng acyclovir trong hỗn dịch bằng phương pháp HPLC

- Pha động: dung dịch acid acetic 0,02 M

- Tốc độ dòng: 2,5 ml/phút, ữiể tích tiêm mẫu 20 ụl.

- Detcter u v = 254 nm

- Mâu thử: Lấy 10,0 ml hỗn dịch cho vào bình định mức 100 ml, thêm

dung dịch NaOH 0,1 N đến vạch, siêu âm 15 phút, lọc qua màng lọc 0,45 ịxm Lấy 1,0 ml dung dịch này pha loãng với 25,0 ml dung dịch NaOH 0,1 N

- Mẩu chuẩn: Cân 0,20 g ACV nguyên liệu, hòa tan trong bình định mức

dung tích 100 ml vói dung dịch NaOH 0,1 N, siêu âm 15 phút, lọc qua màng lọc 0,45 Ịim Lấy 1,0 ml dung dịch này pha loãng tiếp tíiàiủi 10,0 ml bằng dung dịch NaOH 0,1 N

- Mau trắng: được chuẩn bị giống như mẫu thử nhưng thay mẫu thử

bằng dung dịch chất ổn định cùng nồng độ như ừong hỗn dịch AC V

Hàm lượng dược chất trong hỗn dịch được tính tíieo công thức:

x = ^ 1 0 0ScTrong đó:

St: là diện tích píc ACV của mẫu tìiử

Sc: là diện tích píc ACV của mẫu chuẩn

X: là hàm lượng % của ACV so với qui địiứi

2.3.5 Độ đồng đều hàm lượng dược chất

Lắc kỹ hỗn dịch, lấy mẫu gồm 1,0 ml chế phẩm, xác định lượng hàm lượng dược chất bằng phương pháp HPLC, đánh giá độ đồng đều hàm lượng theo phương pháp thống kê: mỗi công thức làm 3 mẫu, đặt “giả ữiiết Ho: sự khác nhau về hàm lượng ACV trong mẫu 3 không có ý nghĩa” Kiểm chứng giả thiết Ho

2.4 Phưonng pháp lựa chọn chất ổn định hỗn dịch

Chế tạo hỗn dịch ACV với các chất ổn địĩứi: CMC, Na CMC, HPMC, HEC, PVP, natri algừiat, gôm arabic, gôm xanthan vói nồng độ thay đổi So

sánh ứiể tích lắng trầm sau 2 ngày (ti), 5 ngày (Í2), 7 ngày (ta) của các chế phẩm Đánh giá tương quan giữa độ nhớt và tốc độ lắng ữầm, từ đó lựa chọn chất ổn định với nồng độ thích hợp nhàm tìiu được hỗn dịch ACV có ứiể tích lắng trầm cao, đồng ứiời đảm bảo sự ứiuận lợi khi đóng lọ và khi dùng.

2.5 Phương pháp nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến độ ổn định hóa học của acyclovir trong hỗn dịch

Độ ổn định hóa học của ACV trong hỗn dịch được đánh giá thông qua hàm lượng của dược chất ữong chế phẩm Chế tạo hỗn dịch AC V theo phương pháp đã mô tả, điều chủih pH của hỗn dịch về các giá trị 4,0; 5,0; 6,0; 7,0 bằng dung dịch NaOH 0,1 N Đem định lượng ACV ữong hỗn dịch ngay sau khi bào chế, bảo quản hỗn dịch ữong 2 tháng, đem định lượng Sau 2 tháng ở giá ừị pH nào hỗn dịch có hàm lượng acyclovir lớn nhất thì đó chúứi là giá trị

pH mà ở đó dược chất có độ ổn định hóa học cao nhất

Hàm lượng dược chất ừong chế phẩm sau 2 tìiáng được tính tíieo công ứiức:

X = ^ m

Trong đó:

Xq! hàm lượng ACV ứong hỗn dịch ở thời điểm ban đầu (%).Xt! hàm lượng ACV ừong hỗn dịch sau 2 tíiáng bải quản (%).X: hàm lượng ACV ừong hỗn dịch sau 2 tháng bảo quản so với tìiời điểm ban đầu (%)

2.6 Phương pháp nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất từ hỗn dịch.

* Tiến hành: Sử dụng phương pháp khuếch tán qua màng cellulose acetate của Higuchi

* Điều kiện;

- Môi ữường khuếch tán: 150ml dung dịch acid sulfijric 0,05 M

X = 254 nm với mẫu tráng là dung dịch acid sulfuric 0,05 M.

* Túứi toán kết quả: Dựa vào mật độ quang của của dung dịch ACV chuẩn đo hàng ngày để túứi nồng độ ACV giải phóng tại mỗi thời điểm

Mức độ ACV giải phóng tìr hỗn dịch được túứi tìieo công thức:

X: tỷ lệ dược chất giải phóng

Q: tổng khối lượng ACV đã giải phóng (mg)

Qo: tổng khối lượng dược chất ban đầu V: thể tích môi trường khuếch tán (ml), v: thể tích mỗi lần lấy mẫu (ml)

Ct: nồng độ ACV ữong môi trường khuếch tán tại ứiời điểm t(mg/ml)

Ci: nồng độ ACV ừong môi trường khuếch tán tại thời điểm ngay trước đó (mg/ml)

Mỗi công tìiức được làm tìií nghiệm 3 lần rồi lấy kết quả trung bình

PHẦN 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1 Nghiên cứu lựa chọn chất ồn định hỗn dịch acyclovir

* Nghiên cứu ỉưa chon chất ổn đinh

Tiến hành bào chế 30 công ứiức hỗn dịch với các chất ổn định khác nhau theo phương pháp như đã mô tả Xác định độ nhớt, tỷ lệ thể tích lắng trầm của các mẫu hỗn dịch, kết quả thu được ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Tốc độ lắng trầm của các mẫu hỗn dịch

Chất ổn

định

Kiểu t tiểu

ậphợpphân

Nồng

độ (%)

Độ nhớt (cp)

Tốc độ láng trầm (%)Kêt