Nghiên cứu bào chế dung dịch netilmicin sulfat sử dụng làm thuốc tiêm

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh là loại dược phẩm không thể thiếu trong công tác điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Netilmicin là một kháng sinh thuộc họ aminoglycosid có phổ tác dụng rộng trên vi khuẩn Gram (+) và Gram (), ngoài ra còn tác dụng trên cả các chủng vi khuẩn đã kháng thuốc 8, 16. Đặc biệt, theo một số nghiên cứu, netilmicin còn làm giảm độc tính trên tai và trên thận so với các kháng sinh cùng nhóm 11. Chính vì vậy đây là một trong những kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn. Netilmicin cũng như các kháng sinh aminoglycosid khác tồn tại trong dung dịch dưới dạng cation phân cực cao và khó hấp thu theo đường uống. Do đó các dạng bào chế thường gặp là thuốc tiêm và thuốc nhỏ mắt. Tại thời điểm hiện nay, trên thị trường thuốc tiêm netilmicin phải nhập khẩu hoàn toàn, chưa có cơ sở trong nước sản xuất. Xuất phát từ yêu cầu trên, chúng tôi lựa chọn đề tài “Nghiên cứu bào chế dung dịch netilmicin sulfat sử dụng làm thuốc tiêm” với mục tiêu chính: Sơ bộ xây dựng công thức và quy trình bào chế dung dịch sử dụng làm thuốc tiêm netilmicin 100 mgml.

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ DUNG DỊCH NETILMICIN SULFAT SỬ DỤNG LÀM THUỐC TIÊM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ DUNG DỊCH NETILMICIN SULFAT SỬ DỤNG LÀM THUỐC TIÊM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. DS. Đào Minh Huy 2. DS. Chử Quốc Huy Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế - ĐH Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: DS. Đào Minh Huy DS. Chử Quốc Huy Là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Nguyễn Trần Linh, các thầy cô và các kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn. Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại đây. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã luôn ở bên, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận. Hà Nội, ngày 8 tháng 5 năm 2015 Sinh viên Trần Thị Hằng DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1 Đại cƣơng về thuốc tiêm 2 1.1.1. Định nghĩa 2 1.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định và biện pháp nâng cao độ ổn định…………………………………………………………………………………… 2 1.2 Đại cƣơng về netilmicin 8 1.2.1. Công thức hóa học 8 1.2.2. Nguồn gốc 9 1.2.3. Tính chất 9 1.2.4. Các đặc tính dược động học 9 1.2.5. Các đặc tính dược lực học 10 1.2.6. Dạng thuốc, chỉ định, liều dùng 10 1.2.7. Tác dụng không mong muốn và lưu ý khi sử dụng 11 1.2.8. Một số chế phẩm thuốc netilmicin trên thị trường 12 1.3 Một số nghiên cứu về độ ổn định của netilmicin. 12 CHƢƠNG 2:NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 15 2.1.1. Nguyên vật liệu 15 2.1.2. Phương tiện, thiết bị nghiên cứu 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 16 2.3.1. Phương pháp bào chế 16 2.3.2. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của dung dịch netilmicin. 20 2.3.3. Phương pháp khảo sát sơ bộ độ ổn định của thuốc tiêm netilmicin 22 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng netilmicin sulfat bằng phƣơng pháp HPLC 24 3.1.1. Khảo sát tính thích hợp của hệ thống sắc ký 24 3.1.2. Thẩm định quy trình định lượng 25 3.2 Đánh giá ảnh hƣởng của một số yếu tố đối với sự ổn định của dung dịch netilmicin sulfat 29 3.2.1. Ảnh hưởng của pH 29 3.2.2. Ảnh hưởng của hệ đệm 30 3.2.3. Ảnh hưởng chất chống oxy hóa 31 3.2.4. Ảnh hưởng của quy trình bào chế tới độ ổn định của dung dịch. 35 3.3 Công thức dự kiến và quy trình bào chế. 37 3.3.1. Công thức dự kiến 37 3.3.2. Quy trình bào chế. 37 CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 39 4.1 Kết luận 39 4.2 Đề xuất. 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT C max Nồng độ đỉnh trong huyết tương CT Công thức DMSO Dimethyl sulfoxid HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-performance liquid chromatography) RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) RTL Điều kiện nhiệt độ phòng có chiếu sáng (Room temperature in the light) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) S pic Diện tích pic sắc ký TLC Sắc ký lớp mỏng (Thin layer chromatography) USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) Vđ Vừa đủ ΔpH Thay đổi pH DANH MỤC BẢNG BIỂU: Bảng Tên Trang Bảng 1.1 Một số hệ đệm hay dùng trong pha chế thuốc tiêm 4 Bảng 1.2 Nồng độ thường dùng của một số chất chống oxy hóa trong thuốc tiêm 6 Bảng 1.3 Liều dùng khuyến cáo của netilmicin cho các bệnh nhân chức năng thận bình thường 11 Bảng 1.4 Một số chế phẩm có chứa netilmicin trên thị trường 12 Bảng 2.1 Các nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 15 Bảng 3.1 Bảng kết quả kiểm tra tính thích hợp của hệ thống sắc ký 24 Bảng 3.2 Mối tương quan giữa nồng độ netilmicin và diện tích pic 26 Bảng 3.3 Bảng kiểm tra độ lặp lại của phương pháp 27 Bảng 3.4 Bảng kết quả kiểm tra độ đúng của phương pháp 28 Bảng 3.5 Ảnh hưởng của pH đến màu sắc của dung dịch netilmicin 29 Bảng 3.6 Ảnh hưởng của hệ đệm tới màu sắc, pH và hàm lượng của dung dịch 30 Bảng 3.7 Ảnh hưởng của nồng độ chất chống oxy hóa natri metabisulfit đối với độ ổn định của dung dịch netilmicin 31 Bảng 3.8 Thành phần trong công thức khảo sát ảnh hưởng của chất hiệp đồng chống oxy hóa 32 Bảng 3.9 Ảnh hưởng của chất hiệp đồng chống oxy hóa đối với độ ổn định của dung dịch netilmicin 32 Bảng 3.10 Thành phần trong công thức bào chế khảo sát ảnh hưởng của các chất chống oxy hóa. 33 Bảng 3.11 Ảnh hưởng của chất chống oxy hóa 34 Bảng 3.12 Ảnh hưởng của sục khí nitrogen khi đóng ống 35 Bảng 3.13 Ảnh hưởng của điều kiện tiệt khuẩn bằng nhiệt 36 Bảng 3.14 Công thức dự kiến 37 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình Tên Trang Hình 1.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc tiêm 2 Hình 2.1 Quy trình xử lý lọ, nút cao su và nút nhôm 18 Hình 2.2 Quy trình pha chế dung dịch thuốc tiêm netilmicin 19 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ netilmicin và Spic 26 Hình 3.2 Ảnh chụp các dung dịch netilmicin chứa các chất chống oxy hóa khác nhau sau 5 tuần bảo quản ở điều kiện thường 34 Hình 3.3 Quy trình bào chế dung dịch thuốc tiêm netilmicin sulfat 38 [...]... dựng công thức và quy trình bào chế dung dịch sử dụng làm thuốc tiêm netilmicin 100 mg/ml 2 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng về thuốc tiêm 1.1.1 Định nghĩa Thuốc tiêm là những chế phẩm vô khuẩn, có thể là dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương hoặc bột khô khi tiêm mới pha lại thành dung dịch hay hỗn dịch để tiêm vào cơ thể theo những đường tiêm khác nhau [1] Thuốc tiêm được tiêm trực tiếp vào các mô, bỏ... tồn tại trong dung dịch dưới dạng cation phân cực cao và khó hấp thu theo đường uống Do đó các dạng bào chế thường gặp là thuốc tiêm và thuốc nhỏ mắt Tại thời điểm hiện nay, trên thị trường thuốc tiêm netilmicin phải nhập khẩu hoàn toàn, chưa có cơ sở trong nước sản xuất Xuất phát từ yêu cầu trên, chúng tôi lựa chọn đề tài Nghiên cứu bào chế dung dịch netilmicin sulfat sử dụng làm thuốc tiêm với mục... 100 mg/ml có thể sử dụng làm thuốc tiêm 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp bào chế Nghiên cứu xây dựng công thức và trình tự bào chế dung dịch netilmicin bằng cách thay đổi các yếu tố thuộc về công thức, kỹ thuật (sục nitrogen, tiệt khuẩn) từ đó tìm ra công thức bào chế thích hợp  Các yếu tố thuộc về công thức được nghiên cứu bao gồm: 17 - Loại và tỷ lệ tá dược - pH của dung dịch  Các yếu... KOTTERMANN - Các dụng cụ khác dùng trong bào chế 2.2 Nội dung nghiên cứu 1 Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng netilmicin sulfat trong dung dịch 2 Khảo sát sơ bộ các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch netilmicin sulfat, bao gồm: pH, hệ đệm, chất chống oxy hóa, nồng độ chất chống oxy hóa, phương pháp tiệt khuẩn, sục nitrogen… 3 Xây dựng công thức bào chế dung dịch netilmicin sulfat 100... của dung dịch 2.3.3.4 Ảnh hưởng của sục khí nitrogen So sánh độ ổn định của dung dịch netilmicin sulfat được bào chế theo quy trình có hoặc không sục khí nitrogen Từ đó xác định được quy trình bào chế thích hợp 2.3.3.5 Ảnh hưởng của nhiệt độ So sánh độ ổn định của dung dịch thuốc tiêm netilmicin sulfat được bào chế theo quy trình có hoặc không tiệt khuẩn bằng nhiệt Từ đó xác định được quy trình bào chế. .. tá dược cần nghiên cứu sử dụng các tá dược thích hợp (chất làm tăng độ tan, chất bảo quản…) để đảm bảo độ ổn định của chế phẩm [1]  Chất làm tăng độ tan dược chất: thể tích thuốc tiêm phải phù hợp với sức dung nạp của đường tiêm, và thể tích đó phải chứa một lượng dược chất đủ để có tác dụng điều trị Do vậy, khi pha chế dung dịch thuốc tiêm mà dược 7 chất ít tan trong dung môi phải áp dụng các biện... ức chế thần kinh cơ, giảm magnesi, calci và kali máu [18] 12 1.2.8 Một số chế phẩm thuốc netilmicin trên thị trường Bảng 1.4: Một số chế phẩm có chứa netilmicin trên thị trường Tên biệt dƣợc Dạng bào chế Hàm lƣợng Biosmicin Dung dịch tiêm 200 mg/ml Hãng sản xuất Asia Pharma 150 mg/1,5 ml Genentan Dung dịch tiêm 100 mg/2 ml New Gene Pharma Hucebo, Huftil Dung dịch tiêm 150 mg/2 ml Huons Netilcine Dung. .. đổi pH, hàm lượng netilmicin còn lại, sự xuất hiện của tạp chất liên quan (sử dụng TLC), 13 cảm quan của dung dịch và bao bì Kết quả nghiên cứu cho thấy ở nhiệt độ 7oC dung dịch netilmicin 10 mg/ml hoặc dung dịch netilmicin 100 mg/ml hàm lượng dược chất, các tạp chất phân hủy xác định bằng TLC không có sự thay đổi Tại nhiệt độ 25oC, độ ẩm 60% ở cả hai nồng độ dung dịch có màu (dung dịch nồng độ 10 mg/ml... Netilcine Dung dịch tiêm 100 mg/2 ml Samsung Pharma 50 mg/1 ml Netlisan Dung dịch tiêm 100 mg/1 ml Sanjivani Parenteral Netromycin Dung dịch tiêm 50 mg/2 ml Schering-Plough 100 mg/2 ml Labo N.V 200 mg/2 ml Như vậy có thể thấy các chế phẩm của netilmicin trên thị trường hiện nay là dạng thuốc tiêm nhập khẩu, chưa có cơ sở nào trong nước sản xuất 1.3 Một số nghiên cứu về độ ổn định của netilmicin Netilmicin... như tác dụng của netilmicin trong vòng 1 giờ [14] Ge Yan-ru và các cộng sự Trung Quốc đã nghiên cứu độ ổn định của thuốc tiêm netilmicin sulfat bằng cách tối ưu hóa thí nghiệm trực giao, xác định hàm lượng bằng HPLC Kết quả nghiên cứu cho thấy, bào chế thuốc tiêm bằng phương pháp tiệt khuẩn bằng nhiệt tối ưu ở nhiệt độ 105oC trong vòng 30 phút, pH ổn định dược chất nhất là 5,5 và cần phải sử dụng thêm . chọn đề tài Nghiên cứu bào chế dung dịch netilmicin sulfat sử dụng làm thuốc tiêm với mục tiêu chính: Sơ bộ xây dựng công thức và quy trình bào chế dung dịch sử dụng làm thuốc tiêm netilmicin. BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ DUNG DỊCH NETILMICIN SULFAT SỬ DỤNG LÀM THUỐC TIÊM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ DUNG DỊCH NETILMICIN SULFAT SỬ DỤNG LÀM THUỐC TIÊM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015