Nghiên cứu bào chế dung dịch nhỏ mắt natri diclofenac in situ gel

B O B Y T TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN AMOXICILIN KẾT DÍNH SINH HỌC TẠI DẠ DÀY LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2014 B TO B Y T TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN AMOXICILIN KẾT DÍNH SINH HỌC TẠI DẠ DÀY LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC  C PHM  THUC  60720402 ng dn khoa hc: TS. Vũ Thị Thu Giang TS. Nguyễn Thạch Tùng HÀ NỘI 2014 LỜI CẢM ƠN Vi s i li ci TS. Vũ Thị Thu Giang TS. Nguyễn Thạch Tùng Nhi thy ng d  c tu. gi li c ti DS. Vũ Ngọc Mai  em k thut   u kin thun l sut thc nghim ti b .     ng c           i h i gian hc tc hin lu Cung   u c gng so i nhng thit mong nhc s  th trong hng phn bia n.  H Nguyễn Thị Huyền MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 1.1. Sinh lý bệnh loét dạ dày - tá tràng liên quan đến Helicobacter pylori 3 1.2. Tổng quan về amoxicilin 4 1.2.1. Công thức hóa học 4 1.2.3. Tính chất lý, hóa học 5 1.2.3. Dược động học 5 1.2.4. Một số biệt dược chứa amoxicilin trên thị trường 6 1.3. Hệ thuốc kết dính sinh học 6 1.3.1. Khái niệm về kết dính sinh học 6 1.3.2. Quá trình kết dính sinh học 7 1.3.3. Cơ chế kết dính sinh học 7 1.3.4. Polyme kết dính sinh học 8 1.4. Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học 11 1.4.1. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa amoxicilin 11 1.4.2. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa các dược chất khác 15 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1. Nguyên liệu, thiết bị 18 2.1.1. Nguyên liệu 18 2.1.2. Thiết bị 19 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 19 2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học 19 2.2.2. Đánh giá chất lượng bột trước khi dập viên 20 2.2.3. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén 21 2.2.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định 26 2.2.5. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu 27 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ 29 3.1. Xây dựng phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất 29 3.1.1. Phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại 29 3.1.2. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 30 3.2. Đánh giá độ ổn định của dƣợc chất trong môi trƣờng dung dịch acid clohydric pH 1,2 33 3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học 34 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của polyme kết dính sinh học 35 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược ổn định 42 3.4. Độ ổn định của viên nén amoxicilin 51 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 55 4.1. Phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất 55 4.2. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định của amoxicilin trong môi trƣờng dung dịch acid clohydric pH 1,2 55 4.3. Phƣơng pháp đánh giá lực kết dính sinh học của viên nén amoxicilin kết dính sinh học 56 4.4. Theo dõi độ ổn định của viên nén amoxicilin kết dính sinh học bào chế 57 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 58 DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng Tên bảng Trang 1.1 Mt s bic ch ng 6 1.2 i polyme kc 9 1.3 m ca mt s  10 2.4 t liu 17 2.5 M gia ch s y ca khi b 20 2.6 u phi gian USP36 24 3.7 M  C ca dung dch AMOX trong c 28 3.8 Kha h thng s 29 3.9 Kt qu kh  30 3.10 Kt qu kh a h thng HPLC 30 3.11   31 3.12  nh ca hng dung dch HCl pH 1,2 32 3.13  34 3.14  nh DC c- ng dung dch HCl pH 1,2 35 3.15   nh DC c- A7 tronng HCl pH 1,2 36 3.16 Lc KDSH c- A7 37 3.17 Kh  39 3.18 M c c 40 3.19 c kim 42 3.20 T chy, ch s m ci bt  43 3.21 t s ch ng c 44 3.22  nh DC c- ng dung dch HCl pH 1,2 45 3.23   nh DC c - F18 ng dung dch HCl pH 1,2 46 3.24 Lc KDSH c 48 3.25 Kh  49 3.26 M c c 49 3.27 Phc KDSH ca m bo qun  u kin thc 50 3.28 Phc KDSH ca m bo qun  u kip tc 51 3.29  o qun  u kin thc 51 3.30  o qun  u ki a cp tc 52 3.31 D ki 54 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên hình vẽ, đồ thị Trang 1.1 n Helicobacter pylori 3 1.2 p ca Helicobacter pylori trong d  4 1.3 c 7 2.4    19 2.5 Thit b c KDSH ch to t  23 3.6  th ng chun biu th m   a m   ca dung dc. 28 3.7  th ng chun biu th ma di  C ca dung dng 31 3.8  th biu th y c ng dung dch HCl pH 1,2 33 3.9  th biu th y ca AMOX c mu ng dung dch HCl pH 1,2 36 3.10 Lc KDSH c- A7 38 3.11  th GPDC theo thi gian c 40 3.12 Lc KDSH c 48 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nội dung AMOX Amoxicilin BP n Anh (British Pharmacopoeia) CMC Carboxy methyl cellulose CP Carbopol CT c  n Vit Nam IV HDPE Polyethylen t trng cao HP Helicobacter pylori HPLC Sng hio HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose KDSH Kc MC Methyl cellulose Na alginat Natri alginat Na CMC Natri carboxy methyl cellulose PVA Alcol polyvinyl PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh kh dng TCCL n chng TKHH Tinh khic USP n M (The United States Pharmacopoeia) WHO T chc y t gii (World Health Organization) 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Helicobacter pylori (HPn  c 2 [2]. Mt s  ra rng nhim HP - 4 lc b - - 15% i nhim HP s mc b -  [31], [32].   dit tr HP t hp b ba g sinh (amoxicilin vi clarithromycin hot thuc c ch  proton (omeprazol/rabeprazol/lansoprazol) [33], [36]. M, kt hng sinh  dit tr HP  thut tr c HP do vi khu p, sy    [5]ng thng thuc  d n  i v t n u tr, vi mt h i thuc m  gi y d  u tr nhim HP n thit. Amoxici dit tr HP nh  ng acid ca dch d h y   ng acid clohydric pH 1,2 khong 6,1 gi [46] m ca amoxicilin qua dch d t thp (5,5.10 -6 cm.s -1 ) [40]. M giu v h kc (KDSH) cha amoxicilin [12], [38] u ng t c  d i vic ci thi nh ca amoxicin nay,  Vit Nam v c h kc cha amoxici c c cha amoxicilin   thyc  d i thin  nh cc cht u cn thit. Xu  c tc hi Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học tại dạ dàyi hai m [...]... chỉnh pH 13 của dung dịch đến 5,0 bằng dung dịch NaOH 1M) và Na alginat pH 5,5 (hòa tan Na alginat trong nước cất 2 lần để thu được dung dịch có nồng độ 0,1% (khối lượng/thể tích) điều chỉnh pH của dung dịch đến 5,5 bằng dung dịch HCl pH 0,05M) Công thức tối ưu được lựa chọn có thành phần: chitosan (0,06%), AMOX (0,01%), Pluronic F-127 (0,019%) Kết quả nghiên cứu khả năng GPDC in vitro trong dịch dạ dày... vừa kéo dài thời gian lưu thuốc ở dạ dày Từ các nghiên cứu đã thực hiện có thể rút ra một số nhận xét như sau: - Các nghiên cứu về hệ KDSH chứa AMOX chủ yếu tập trung nghiên cứu vào dạng bào chế vi cầu, ít nghiên cứu về hệ viên nén - Phương pháp bào chế viên nén AMOX KDSH được sử dụng là phương pháp dập thẳng, hầu như không có nghiên cứu nào tiến hành bào chế viên nén theo phương pháp xát hạt ướt Nguyên... trong môi trường Na alginat và chitosan là polyme kết sinh học nhóm ion hóa có pH kiềm Do đó, việc lựa chọn 4 polyme này nghiên cứu cải thiện độ ổn định và khả năng kết dính của viên nén AMOX KDSH là phù hợp 1.4 Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học 1.4.1 Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa amoxicilin Năm 2007, Sahasathian T và cộng sự [38] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén AMOX KDSH... AMOX dạng bột trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2; khả năng GPDC in vitro lô J4 trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 và môi trường dung dịch đệm pH 7,8 cho thấy không có sự khác biệt đáng kể (f2 = 63,48) Tiến hành nghiên cứu in vivo khả năng diệt trừ HP trên chuột Wistar nhận thấy vi cầu KDSH AMOX có tiềm năng diệt trừ HP Năm 2011, Arora và cộng sự [12] đã nghiên cứu bào chế tiểu phân nano KDSH AMOX... sự phân hủy của AMOX trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2; đánh giá khả năng GPDC in vitro trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 và môi trường dung dịch đệm phosphat pH 7,4 Kết quả nghiên cứu cho thấy các mẫu viên bào chế có độ dày 3,44 - 4,08 mm, đường kính 6,96 - 7,91 mm, lực gây vỡ viên 9,48 - 25,75 N, lực gây vỡ viên của mẫu viên chứa chitosan kích thước hạt nhỏ hơn 75 µm (25,75 N) lớn hơn lực gây... thị trường hiện nay chủ yếu lưu hành các dạng bào chế quy ước chứa AMOX, chưa có chế phẩm viên AMOX kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế viên nén AMOX KDSH giải phóng kéo dài là cần thiết góp phần nghiên cứu phát triển hệ thuốc mới 1.3 Hệ thuốc kết dính sinh học 1.3.1 Khái niệm về kết dính sinh học Trong hệ thuốc kết dính sinh học (KDSH), điều kiện để KDSH là các liên... những ưu điểm vượt trội của dạng bào chế này so với dạng quy ước thông thường Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây chỉ tập trung vào vấn đề kéo dài thời gian lưu thuốc ở dạ dày mà không lưu ý tới việc cải thiện độ ổn định của AMOX trong môi trường acid của dịch dạ dày Ở nước ta hiện nay chưa có nghiên cứu nào về hệ KDSH chứa AMOX, vì vậy đề tài đặt vấn đề nghiên cứu bào chế phát triển hệ thuốc mới vừa... 24 giờ Nghiên cứu đã bước đầu xây dựng mô hình đánh giá giải phóng in – vivo trên thỏ Kết quả thu được đã chứng tỏ viên nén bào chế có khả năng KDSH tốt và kiểm soát GPDC kéo dài 24 giờ [8] 17 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 2.1.1 Nguyên liệu Nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu được trình bày trong bảng 2.4 Bảng 2.4 Nguyên vật liệu nghiên cứu Nguyên... EUTECH INSTRUMENTS pH 510 - Máy thử hòa tan ERWEKA DT 600 - Máy đo quang phổ UV - VIS HITACHI U1800 - Máy lọc nén - Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao HP1260 ALIGENT - Thiết bị đánh giá khả năng KDSH tự chế tạo từ cân kỹ thuật - Tủ vi khí hậu CLIMACELL - Micropipet và các dụng cụ thuỷ tinh - Rây 180, 250 m 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học Bào chế. .. và Na alginat Viên nén bào chế đều có khả năng trương nở tốt, GPDC kéo dài 12 giờ theo mô hình dược động học bậc không Nghiên cứu độ ổn định của lô tối ưu kết quả cho thấy các đặc tính lý hóa của thuốc không thay đổi đáng kể sau 90 ngày bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40°C, độ ẩm tương đối 75%) Udayakumar T và cộng sự [47] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén metoprolol succinat KDSH . Polyme kết dính sinh học 8 1.4. Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học 11 1.4.1. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa amoxicilin 11 1.4.2. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa các. hi  Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học tại dạ dàyi hai m 2 1. Xây dựng được công thức bào chế viên nén amoxicilin 250mg GPKD kết dính sinh học. môi trƣờng dung dịch acid clohydric pH 1,2 33 3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học 34 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của polyme kết dính sinh học 35