Khảo sát ảnh hưởng của tá dược ổn định

3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học

3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược ổn định

Với mục đích tạo ra vi môi trường để có thể ổn định DC trong môi trường dịch dạ dày. Hai nhóm tá dược ổn định gồm: kiềm tan (natri hydrocarbonat) và kiềm không tan (nhôm hydroxyd, magnesi hydroxyd) được đưa thêm vào thành phần công thức.

Thành phần công thức các mẫu viên khảo sát với tá dược kiềm được trình bày trong bảng 3.19.

43

Bảng 3.19. Công thức các mẫu viên khảo sát với các tá dƣợc ổn định.

CT Na algin

at (mg)

HPMC K100

M (mg)

WSR Coal ugant

(mg)

Kiềm tan Kiềm không tan

Lactose (mg)

Avicel PH101 (mg)

AMOX (mg)

TD trơn (mg) NaHCO3

(mg)

Al(OH)3

(mg)

Mg(OH)2

(mg)

F1 50 50 - 50 - - 117 155 250 28

F2 50 50 - 70 - - 117 135 250 28

F3 50 50 - 100 - - 117 105 250 28

F4 50 50 - - 5 - 117 200 250 28

F5 50 50 - - 7 - 117 198 250 28

F6 50 50 - - 10 - 117 195 250 28

F7 50 50 - - - 5 117 200 250 28

F8 50 50 - - - 7 117 198 250 28

F9 50 50 - - - 10 117 195 250 28

F10 - - 50 50 - - 117 205 250 28

F11 - - 50 70 - - 117 185 250 28

F12 - - 50 100 - - 117 155 250 28

F13 - - 50 - 5 - 117 250 250 28

F14 - - 50 - 7 - 117 248 250 28

F15 - - 50 - 10 - 117 245 250 28

F16 - - 50 - - 5 117 250 250 28

F17 - - 50 - - 7 117 248 250 28

F18 - - 50 - - 10 117 245 250 28

Trộn bột kép khối bột của 18 công thức thực nghiệm. Tiến hành đo độ trơn chảy, chỉ số nén Carr’s và hàm ẩm của các khối bột. Kết quả được thể hiện trong bảng 3.20.

44

Bảng 3.20. Tốc độ chảy, chỉ số nén Carr’s và hàm ẩm của các khối bột kép.

CT

Tốc độ chảy

(g/s)

Chỉ số nén Carr’s

(%)

Hàm ẩm

(%) CT

Tốc độ chảy

(g/s)

Chỉ số nén Carr’s

(%)

Hàm ẩm (%)

F1 8,20 25 3,2 F10 10,36 24 2,8

F2 7,85 26 3,5 F11 10,03 23 3,0

F3 7,00 27 3,8 F12 9,75 22 3,3

F4 9,34 24 3,0 F13 12,10 21 2,7

F5 10,11 23 2,8 F14 13,03 20 2,4

F6 11,60 22 2,6 F15 14,60 19 2,2

F7 10,22 23 2,5 F16 13,05 20 2,6

F8 11,50 22 2,4 F17 14,11 19 2,4

F9 12,05 21 2,2 F18 14,65 19 2,3

Nhận xét:

- Khối bột kép của 18 công thức có tốc độ chảy khác nhau nhiều, khối bột kép của công thức F3 có tốc độ chảy là 7,00 g/s và khối bột kép của công thức F18 có tốc độ chảy là 14,65 g/s. Điều này chứng tỏ thành phần công thức có ảnh hưởng đến khả năng chảy của khối bột kép. Khi tăng tỷ lệ Al(OH)3 từ 5 mg (F4) đến 10 mg (F6) thì tốc độ chảy của khối bột tăng từ 9,34 g/s đến 11,60 g/s và chỉ số nén giảm từ 24%

xuống 22%.

- Kết quả đánh giá tốc độ chảy và chỉ số nén Carr’s nhìn chung là thống nhất, các mẫu viên từ F1 đến F9 đều có khả năng trơn chảy được trừ mẫu viên F3 (chỉ số Carr’s = 27) trơn chảy kém, các mẫu viên từ F10 đến F18 có khả năng trơn chảy tốt do có chỉ số Carr’s dao động từ 9,75 đến 14,65 (< 15). Khi dập viên, các mẫu viên của các công thức đều đạt về độ đồng đều khối lượng viên theo quy định trong DĐVN IV (±5%).

45

- Hàm ẩm của các khối bột kép dao động trong khoảng 2,2 – 3,8% nên DC không bị phân hủy trong quá trình bào chế viên nén.

Các mẫu viên được bào chế bằng phương pháp dập thẳng, mỗi mẻ 100 viên. Trong quá trình dập, để đảm bảo chất lượng của viên nén bào chế, phòng thí nghiệm được kiểm soát về nhiệt độ và độ ẩm (nhiệt độ 22 ± 50C, độ ẩm ≤ 60%).

Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng được trình bày trong bảng 3.21.

Bảng 3.21. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng của các mẫu viên.

CT

Chỉ tiêu

CT

Chỉ tiêu Hình

thức

Lực gây vỡ viên (kP)

(n= 10)

Hình thức

Lực gây vỡ viên (kP)

(n = 10)

F1 + 11,4 ± 0,9 F10 + 11,4 ± 0,6

F2 + 11,6 ± 0,8 F11 + 12,3 ± 0,2

F3 + 12,2 ± 0,5 F12 + 11,5 ± 0,6

F4 + 11,6 ± 0,6 F13 + 11,5 ± 0,5

F5 + 12,1 ± 0,4 F14 + 12,5 ± 0,2

F6 + 11,4 ± 0,8 F15 + 11,3± 0,8

F7 + 11,3 ± 0,9 F16 + 11,5 ± 0,7

F8 + 11,8 ± 0,5 F17 + 11,6 ± 0,9

F9 + 12,5 ± 0,3 F18 + 11,9 ±0,2

(Dấu “+” biểu thị viên đạt yêu cầu về hình thức: viên dài, màu trắng, bóng đẹp, thành và cạnh lành lặn).

Nhận xét:

- Các mẫu viên bào chế đều đạt yêu cầu

+ Về hình thức: bề mặt viên nhẵn, bóng đẹp.

+ Lực gây vỡ viên (11 - 14 kP).

* Ảnh hưởng của tá dược kiềm đến độ ổn định dược chất của mẫu viên bào chế trong môi trường dung dịch acid clohydric pH 1,2

46

Kết quả đánh giá độ ổn định dược chất của các mẫu viên (từ F1 đến F18) trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 được trình bày trong bảng 3.22.

Bảng 3.22. Độ ổn định DC của các mẫu viên F1 - F18 trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 (n = 3).

CT

%AMOX trong môi trường

acid %AMOX còn lại trong viên Tổng %AMOX còn lại 0 giờ 1 giờ 3 giờ 5 giờ 0 giờ 1 giờ 3 giờ 5 giờ 0 giờ 1 giờ 3 giờ 5 giờ F1 0 10,71 14,78 16,20 99,18 74,07 51,41 34,55 99,18 84,78 66,19 50,75 F2 0 9,76 12,96 15,77 98,68 76,12 55,92 38,67 98,68 85,88 68,88 54,44 F3 0 9,66 12,67 14,84 101,17 78,69 57,73 41,92 101,17 88,35 70,40 56,76 F4 0 6,55 12,78 25,06 100,01 75,48 55,31 25,05 100,01 82,03 68,09 50,11 F5 0 5,32 11,06 23,15 99,81 83,49 59,09 32,09 99,81 88,81 70,15 55,24 F6 0 2,41 10,01 21,92 99,36 87,81 78,32 56,03 99,36 90,22 88,33 77,95 F7 0 4,55 7,79 10,03 99,94 82,81 62,40 40,03 99,94 87,36 70,19 50,06 F8 0 2,68 5,46 7,36 100,11 96,43 83,61 66,82 100,11 99,11 89,07 74,18 F9 0 1,96 3,78 6,02 101,08 98,17 92,64 82,63 101,08 100,13 96,42 88,65 F10 0 10,56 12,92 17,19 103,07 69,65 47,61 25,89 103,07 80,21 60,53 43,08 F11 0 9,39 11,02 15,36 99,75 72,97 52,69 30,75 99,75 82,36 63,71 46,11 F12 0 8,91 10,59 14,35 100,36 76,83 59,43 37,03 100,36 85,77 70,02 51,38 F13 0 7,72 9,33 10,81 99,80 70,70 55,94 39,57 99,80 78,42 65,27 50,38 F14 0 9,48 11,04 12,25 102,01 77,17 57,05 43,48 102,01 86,65 68,09 55,73 F15 0 11,77 13,56 14,02 103,30 82,40 65,17 48,87 103,30 94,17 76,73 62,89 F16 0 5,13 9,46 15,35 100,35 73,21 49,60 31,78 100,35 78,34 59,06 47,13 F17 0 6,22 11,35 17,08 101,08 78,80 59,18 32,13 101,08 85,02 70,53 49,21 F18 0 8,34 13,96 19,79 103,46 94,47 62,92 33,84 103,46 102,81 76,88 53,63

47

Bảng 3.23. Thông số đánh giá độ ổn định DC của các mẫu viên F1 - F18 trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2.

CT Hằng số tốc độ phân

hủy của AMOX Ln C0 Hệ số tương

quan (R2)

F1 -0,1322 4,5865 0,9988

F2 -0,1174 4,5827 0,9988

F3 -0,1147 4,6059 0,9984

F4 -0,1316 4,5829 0,9859

F5 -0,1183 4,6043 1,00

F6 -0,0431 4,5814 0,9151

F7 -0,1335 4,6127 0,992

F8 -0,061 4,6368 0,9439

F9 -0,0261 4,6276 0,9354

F10 -0,1685 4,6006 0,9916

F11 -0,1504 4,5882 0,9963

F12 -0,1298 4,6042 0,9922

F13 -0,1286 4,5552 0,9734

F14 -0,1194 4,6008 0,9919

F15 -0,0998 4,6405 0,9998

F16 -0,1469 4,5558 0,9772

F17 -0,1378 4,6129 0,9824

F18 -0,1371 4,7075 0,9576

Nhận xét:

- Từ hằng số tốc độ phân hủy DC của các mẫu viên trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 được trình bày trong bảng 3.23 nhận thấy các mẫu viên F2 (chứa 50 mg Na alginat, 50 mg HPMC K100M và 70 mg NaHCO3), F3 (chứa 50 mg Na alginat, 50 mg HPMC K100M và 100 mg NaHCO3), F5 (chứa 50 mg Na alginat, 50 mg HPMC

48

K100M và 7 mg Al(OH)3), F6 (chứa 50 mg Na alginat, 50 mg HPMC K100M và 10 mg Al(OH)3), F8 (chứa 50 mg Na alginat, 50mg HPMC K100M và 7 mg Mg(OH)2), F9 (chứa 50 mg Na alginat, 50 mg HPMC K100M và 10 mg Mg(OH)2), F15 (chứa 50 mg polyox WSR Coalugant và 10 mg Al(OH)3) có hằng số tốc độ phân hủy DC lần lượt là -0,1174; -0,1147; -0,1183; -0,0431; -0,061; -0,0261; - 0,0998 nhỏ hơn hằng số tốc độ phân hủy DC của các mẫu viên còn lại và của hạt compact AMOX nguyên liệu (-0,1389). Kết quả này cho thấy các mẫu viên F2, F3, F5, F6, F8, F9, F15 hạn chế được sự phân hủy của AMOX trong môi trường dung dịch acid.

- Trong phạm vi khảo sát, Al(OH)3 và Mg(OH)2 là hai tá dược có ảnh hưởng nhiều hơn đến độ ổn định của DC trong môi trường dung dịch acid so với NaHCO3: mẫu viên F6 (chứa 10 mg Al(OH)3) có thể làm giảm hằng số tốc độ phân hủy DC (- 0,0431) tới 3,22 lần so với mẫu hạt compact nguyên liệu (-0,1389); mẫu viên F9 (chứa 10 mg Al(OH)3) có thể làm giảm hằng số tốc độ phân hủy DC (-0,0261) tới 5,32 lần so với mẫu nguyên liệu (-0,1389); trong khi đó mẫu viên F3 (chứa 100 mg NaHCO3) chỉ có thể làm giảm hằng số tốc độ phân hủy DC (-0,1147) 1,21 lần so với mẫu nguyên liệu. Điều này được giải thích vì Al(OH)3 và Mg(OH)2 có tính kiềm mạnh hơn NaHCO3 nên chỉ cần dùng với lượng nhỏ (10 mg) đã trung hòa được môi trường dung dịch acid làm cho DC trong viên khó tiếp xúc với dung dịch acid vì vậy cải thiện rõ rệt độ ổn định của DC.

Kết luận: Từ các kết quả thực nghiệm đánh giá độ ổn định DC của các mẫu viên trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 các mẫu viên F2, F3, F5, F6, F8, F9, F15 tiếp tục được lựa chọn cho những nghiên cứu tiếp theo.

* Ảnh hưởng của tá dược kiềm đến lực kết dính sinh học của viên

Lực KDSH của mẫu viên bào chế được tính bằng cách sử dụng phần mềm Image J1.46 để xác định diện tích tiếp xúc bề mặt viên nén thu được kết quả:

S = 1,59 ± 0,05 cm2 (n = 6).

Kết quả lực KDSH của mẫu viên bào chế được trình bày trong bảng 3.24 và hình 3.12.

49

Bảng 3.24. Lực kết dính sinh học của các mẫu viên (n = 6).

CT Lực KDSH (N/cm2) CT Lực KDSH (N/cm2)

F2 0,20±0,13 F8 0,27±0,15

F3 0,19±0,32 F9 0,28±0,30

F5 0,26±0,37 F15 0,35±0,09

F6 0,28±0,46

Hình 3.12. Lực KDSH của các mẫu viên bào chế.

Nhận xét:

- Tá dược kiềm tan (NaHCO3) làm giảm lực KDSH của viên: mẫu viên F3 (chứa 50 mg Na alginat, 50 mg HPMC K100M và 100 mg NaHCO3) có lực KDSH 0,22 N/cm2 thấp hơn mẫu viên A7 (chứa 50 mg Na alginat và 50 mg HPMC K100M) có lực KDSH 0,19 N/cm2.

- Tá dược kiềm không tan (Mg(OH)2 và Al(OH)3) làm tăng lực KDSH của viên:

mẫu viên F15 (chứa 50 mg polyox WSR Coalugant và 10 mg Al(OH)3) có lực KDSH 0,35 N/cm2 lớn hơn mẫu viên A1 (chứa 50 mg PEO 5M) có lực KDSH 0,31 N/cm2.

0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4

F2 F3 F5 F6 F8 F9 F15

Lực KDSH (N/cm2)

50

Kết luận: Từ các kết quả thực nghiệm đánh giá ảnh hưởng của tá dược kiềm đến độ ổn định của DC trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 và kết quả đánh giá lực KDSH của các mẫu viên bào chế. Nhận thấy các mẫu viên F6 (chứa 50 mg Na alginat, 50mg HPMC K100M và 10 mg Al(OH)3), F9 (chứa 50 mg Na alginat, 50mg HPMC K100M và 10 mg Mg(OH)2), F15 (chứa 50 mg polyox WSR Coalugant và 10 mg Al(OH)3) thích hợp để tiến hành đánh giá khả năng GPDC của viên trong môi trường nước.

* Ảnh hưởng của tá dược kiềm đến khả năng giải phóng dược chất và mức độ hút nước của các mẫu viên

Từ kết quả thực nghiệm đánh giá độ ổn định của DC trong môi trường dung dịch HCl pH 1,2 và lực KDSH của các mẫu viên bào chế lựa chọn được 3 mẫu viên F6, F9, F15 để tiếp tục đánh giá khả năng GPDC trong môi trường nước và mức độ hút nước của viên. Kết quả đánh giá khả năng GPDC và mức độ hút nước của viên được thể hiện trong bảng 3.25, bảng 3.26.

Bảng 3.25. Khả năng GPDC của các mẫu viên F6, F9, F15 (n = 6).

Mẫu viên

Phần trăm AMOX giải phóng (%)

1 giờ 3 giờ 5 giờ

F6 84,22±0,35 92,38±2,18 102,06±0,09 F9 70,65±0,73 85,31±0,36 98,43±0,64 F15 57,06±1,02 76,98±1,28 92,38±1,25 Yêu cầu 50 – 65% 65 – 85% > 85%

51

Bảng 3.26. Mức độ hút nước của các mẫu viên F6, F9, F15 (n = 6).

CT Mức độ hút nước (S%)

10 phút 20 phút 30 phút 40 phút 50 phút 60 phút F6 67,11

±0,21

77,39

±2,33

85,28

±0,97

93,28

±0,11

95,01

±0,05

97,10

±0,81 F9 66,92

±0,86

77,15

±1,16

86,01

±2,25

92,97

±1,87

94,65

±1,01

98,88

±0,07 F15

95,76

±1,04

102,04

±0,25

106,33

±1,23

114,38

±0,16

116,05

±2,50

118,23

±1,15

Nhận xét: Từ kết quả đánh giá GPDC và khả năng hút nước của các mẫu viên F6, F9, F16 nhận thấy mẫu viên F15 đạt yêu cầu GPDC theo USP 36 và có khả năng hút nước liên tục và đều đặn trong 60 phút.

Kết luận: Lựa chọn mẫu viên F15 cho nghiên cứu tiếp theo để đánh giá độ ổn định của chế phẩm trong thời gian ngắn hạn 1 tháng.

Thành phần công thức F15 cho 1 viên:

Amoxicilin 250 mg

Polyox WSR Coalugant 50 mg

Nhôm hydroxyd 10 mg

Lactose 117 mg

Avicel PH101 245 mg

Magnesi stearat 14 mg Natri laurylsulfat 7 mg

Talc 7 mg