3.2.1. Nghiên cứu lựa chọn chất ổn định
Chất ổn định có tác dụng làm tăng khả năng phân tán của dược chất vào chất dẫn đồng thời làm tăng độ nhớt của hỗn dịch nên có ảnh hưởng đến khả năng phân tán của dược chất và độ ổn định vật lỷ của hỗn dịch. Bên cạnh đó than hoạt là một chất sơ nước nên chất ổn định đóng vai trò quan trọng trong thành phần của hỗn dịch.
Để chọn được chất ổn định phù hợp nhằm làm tăng khả năng phân tán của than hoạt, đảm bảo được độ ổn định vật lý của hỗn dịch và ít ảnh hưởng đến khả năng hấp phụ của than hoạt, chúng tôi đã chế tạo 6 mẫu hỗn dịch trong đó lần lượt sử dụng các chất ổn định: NaCMC, CMC, HEC, gôm xanthan, PVP, gôm arabic ở các nồng độ thích hợp. Kết quả đánh giá khả năng hấp phụ của các mẫu hỗn dịch than hoạt được trình bày trong bảng 2 và hình 3. Các thực nghiệm được tiến hành 3 lần và lấy kết quả trung bình.
Bảng 2: Khả năng hấp phụ của hỗn dịch than hoạt với các chất ổn định khác nhau Mẫu Chất ổn định Khối lượng (g) Khả năng hấp phụ alkaloid (strychnin sulfat)
Lượng xanh methylen bị hấp phụ
(mg)
1 NaCMC 1,0 Dung dịch trong 41,041
2 CMC 1,0 Dung dịch trong 38,376
3 HEC 0,5 Dung dịch trong 10,660
4 Gôm xanthan 0,5 Dung dịch trong 13,325
5 PVP 8,0 Dung dịch trong 10,660
6 Gôm arabic 6,0 Dung dịch trong 21,320
3- -C Cu a \«Ị ạ £ J= G ỡị * ọc s 5 HỈ 45f 4 0 - ỵ 35- / 30- / 2 5 - / 20- ' 1 5 - ' 10- / 5-r 0- H iSỉỉSíss ■ 5| 9 1 ¡HÍP B i P 1 I - - 3 4 Mảu hỗn dịch
Hình 3: Biểu đồ biểu diễn khả năng hấp phụ xanh methylen của hỗn dịch với các chất ổn định khác nhau
Kết quả nghiên cứu cho thấy:
- Tất cả 6 mẫu hỗn dịch đều đạt yêu cầu về độ hấp phụ alkaloid: 5ml hỗn dịch đều hấp phụ hoàn toàn 100mg strychnin Sulfat.
- Khi sử dụng các chất ổn định khác nhau để chế tạo hỗn dịch thì độ hấp phụ xanh methylen là rất khác nhau. Kết quả này cho thấy khả năng hấp phụ của than hoạt trong hỗn dịch chịu ảnh hưởng của loại chất ổn định dùng để chế tạo hỗn dịch. Mức độ ảnh hưởng tuỳ thuộc vào bản chất cấu tạo của chất ổn định được sử dụng.
- Trong 6 mẫu hỗn dịch, mẫu 3 và mẫu 5 có độ hấp phụ xanh methylen thấp nhất, lượng xanh methylen bị hấp phụ là 10,660mg, chiếm 21,32% lượng xanh methylen ban đầu. Như vậy, HEC và PVP làm giảm khả năng hấp phụ của than hoạt lớn nhất. Bên cạnh đó, khi chế tạo hỗn dịch với HEC thì hỗn dịch bị tách lớp rất nhanh.
- Lượng xanh methylen bị hấp phụ bởi mẫu 1 và mẫu 2 gần tương đương nhau: 41,041mg (mẫu 1) và 38,376mg (mẫu 2), lớn hơn so với các mẫu hỗn dịch khác cho thấy NaCMC và CMC ít ảnh hưởng đến khả năng hấp phụ của than hoạt hơn so với các chất ổn định khác. Kết quả này cho thấy có thể dùng NaCMC hoặc CMC làm chất ổn định cho hỗn dịch. Tuy nhiên, độ hấp phụ xanh methylen của mẫu 1 là lớn nhất, lớn hơn gần 4 lần so với mẫu 3 và mẫu 5; 3 lần so với mẫu 4 và 2 lần so với mẫu 6. Do vậy, chọn NaCMC làm chất ổn định để chế tạo các mẫu hỗn dịch trong các nghiên cứu tiếp theo.
3.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của acid citric
Một trong các tác dụng không mong muốn thường gặp khi dùng hỗn dịch chứa than hoạt là bệnh nhân bị nôn sau khi uống do phản ứng phụ của sorbitol. Tác dụng này có thể làm giảm hiệu quả điều trị của hỗn dịch nên chúng tôi đề xuất đưa thêm acid citric vào công thức của hỗn dịch. Acid citric có tác dụng tạo ra ion citrat nên làm giảm triệu chứng nôn khi uống. Mặt khác, acid citric có ảnh hưởng tới thể chất của hỗn dịch.
Chế tạo mẫu 7 có thêm acid citric với nồng độ 0,5% (khối lượng/thể tích) tương đương 0,6g acid citric/120ml hỗn dịch. Sau khi thêm acid citric, thể chất của hỗn dịch bị đặc lại. Để đảm bảo cho thể chất của hỗn dịch ở trạng thái lỏng sánh phải giảm lượng NaCMC. Do vậy, chúng tôi chế tạo mẫu hỗn dịch chứa 0,5% acid citric nhưng lượng NaCMC giảm xuống còn 0,5% (mẫu 8). Sau đó đánh giá khả năng hấp phụ của các mẫu 7 và mẫu 8 rồi so sánh với khả năng hấp phụ của mẫu 1 (không có acid citric). Các thực nghiệm được tiến hành 3 lần, lấy kết quả trung bình. Kết quả được trình bày trong bảng 3:
Bảng 3: Khả năng hấp phụ của hỗn dịch trước và sau khi thêm acid citric và giảm lượng NaCMC
Mẫu Khối lượng NaCMC (g) Khối lượng acid citric (g) Khả năng hấp phụ alkaloid (strychnin sulíat) Lượng xanh methylen bị hấp phụ (mg)
iilili 1,0 0,0 Dung dịch trong 41,041
7 1,0 0,6 Dung dịch trong 37,310
8 0,6 0,6 Dung dịch trong 39,975
Kết quả thí nghiệm cho thấy: Khi thêm acid citric, khả năng hấp phụ alkaloid của các mẫu hỗn dịch vẫn đạt yêu cầu nhưng độ hấp phụ xanh methylen bị giảm đi so với trước khi đưa thêm acid citric. Lượng xanh methylen bị lml mẫu 7 hấp phụ là 37,3 lmg, ở mẫu 8 sau khi giảm lượng NaCMC thì lượng xanh methylen bị hấp phụ tăng lên là 39,975mg, nhưng đều thấp hơn so với mẫu 1 (không có acid citric) là 41,041mg. Kết quả cũng cho thấy khả năng hấp phụ của mẫu 8 giảm không đáng kể so với mẫu 1.
Như vậy, có thể đưa thêm acid citric vào công thức hỗn dịch ở nồng độ 0,5% (khối lượng/thể tích) đồng thời giảm lượng NaCMC xuống 0,5% (khối lượng/thể tích).
3.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của acid sorbic tối khả năng hấp phụ của than hoạt trong hỗn dịch
Hỗn dịch là môi trường dễ bị vi khuẩn và nấm mốc phát triển và đảm bảo được độ nhiễm khuẩn của hỗn dịch là một chỉ tiêu quan trọng. Sau khi chế tạo hỗn dịch với chất bảo quản là nipagin và nipasol thì sau 10 ngày bảo quản ở điều kiện thường hỗn dịch có nấm mốc phát triển. Để tăng khả năng chống nhiễm khuẩn của hỗn dịch, chúng tôi cho thêm acid sorbic vào thành phần hỗn dịch. Chế tạo mẫu hỗn dịch có thêm acid sorbic (mẫu 9) ở nồng độ 0,1 % (khối lượng/thể tích), sau đó so sánh khả năng hấp phụ của mẫu 9 với mẫu 8 (không có acid sorbic). Thực nghiệm được tiến hành 3 lần, lấy kết quả trung bình. Kết quả được trình bày trong bảng 4: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Bảng 4: Khả năng hấp phụ của hỗn dịch trước và sau khi thêm acid sorbic
Mẫu Khối lượng acid sorbic (g)
Khả năng hấp phụ alkaloid
(Strychnin Sulfat)
Lượng xanh methylen bị hấp phụ (mg)
8 0,00 Dung dịch trong 39,975
9 0,12 Dung dịch trong 39,975
Kết quả trong bảng 4 cho thấy acid sorbic không gây ảnh hưởng đến khả năng hấp phụ của than hoạt trong hỗn dịch. Lượng xanh methylen bị hấp phụ bởi mẫu 9 không thay đổi so với mẫu 8 (không có acid sorbic). Mặt khác, kết quả nghiên cứu sơ bộ cho thấy sau 15 ngày bảo quản ở điều kiện thường không thấy nấm mốc xuất hiện ở mẫu 9. Như vậy có thể đưa thêm acid sorbic vào công thức của hỗn dịch.
3.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của chất dẫn
Để chọn được chất dẫn phù hợp, chúng tôi tiến hành chế tạo các mẫu hỗn dịch trong đó lần lượt thay glycerin bằng ethanol 96°, propylen glycol và hỗn hợp glycerin : ethanol 96° : propylen glycol ( 3 : 1 : 1 ) . Sau đó đánh giá khả năng hấp phụ của các mẫu hỗn dịch. Các thực nghiệm được tiến hành 3 lần, sau đó lấy kết quả trung bình. Kết quả được trình bày trong bảng 5:
Bảng 5: Khả năng hấp phụ của các mẫu hỗn dịch vói các chất dẫn khác nhau Mẫu Lượng glycerin (ml) Lượng Ethanol 96° (ml) Lượng Propylen I I I I IIIIJ I; ¡ ¡ ¡ i l l Khả năng hấp phụ alkaloid (Strychnin Sulfat) Lượng xanh methylen bị hấp phụ (mg) g g g g 2 0 0 Dung dịch trong 39,975 i l l 0 2 0 Dung dịch trong 39,975 ¡ ¡ m u 0 0 2 Dung dịch trong 39,795 1 1 1 1 6 2 2 Dung dịch trong 39,975
Kết quả ở bảng 5 cho thấy:
- Khi thay glycerin bằng cùng lượng ethanol 96° hay propylen glycol thì độ hấp phụ của than hoạt trong mẫu 10 và mẫu 11 không thay đổi so với mẫu 9. Như vây, khi dùng riêng từng loại chất dẫn glycerin hay ethanol 96° hoặc propylen glycol đều ảnh hưởng như nhau đối với khả năng hấp phụ của hỗn dịch than hoạt.
- Khi thay glycerin bằng hỗn hợp glycerin : ethanol 96° : propylen glycol (3 : 1 : 1) thì độ hấp phụ xanh methylen của mẫu 12 không tăng lên so
với các mẫu chỉ dùng glycerin, ethanol 96° hoặc propylen glycol. Tuy nhiên, khi dùng hỗn hợp chất dẫn có nhiều thuận lợi hơn so với dùng riêng glycerin hay ethanol 96° hoặc propylen glycol vì hỗn hợp chất dẫn này có khả năng hòa tan tốt nipagin, nipasol, acid sorbic và vanilin; đồng thời glycerin và propylen glycol còn có tác dụng nhuận tràng nên làm giảm triệu chứng táo bón khi dùng hỗn dịch có chứa than hoạt, góp phần giúp đẩy nhanh chất độc ra khỏi cơ thể. Do vậy, chúng tôi lựa chọn hỗn hợp chất dẫn này thay thế glycerin trong thành phần hỗn dịch than hoạt.
Dựa trên cơ sở nghiên cứu, Darwish R.M. và cộng sự [15] đã chứng
minh rằng: hỗn hợp gồm glycerin : ethanol 96°: propylen glycol (3 : 1 : 1) có tác dụng làm tăng khả năng hòa tan và tăng khả năng chống lại
Staphylococcus aureus và Pseudomonas aeruginosa của các paraben do hỗn
hợp có khả năng phá huỷ màng tế bào vi khuẩn tạo điều kiện cho các paraben tác dụng.
3.2.5. So sánh khả năng hấp phụ của than hoạt nguyên liệu và than hoạt trong hỗn dịch trong hỗn dịch
Sau khi đã lựa chọn được các tá dược phù hợp, chúng tôi tiến hành chế tạo hỗn dịch theo công thức hoàn chỉnh. Sau đó so sánh độ hấp phụ của mẫu hỗn dịch với than hoạt nguyên liệu. Thực nghiệm được tiến hành 3 lần và lấy kết quả trung bình. Kết quả được trình bày trong bảng 6:
Bảng 6: Khả năng hấp phụ của hỗn dịch và than hoạt nguyên liệu
Mẫu Khả năng hấp phụ alkaloid (strychnin sulfat)
Lượng xanh methylen bị hấp phụ (mg)
Hỗn dịch Dung dịch trong 39,975
Kết quả trong bảng 6 cho thấy khi chế tạo thành hỗn dịch, khả năng hấp phụ của than hoạt giảm đi so với than hoạt nguyên liệu. Lượng xanh methylen bị hấp phụ bởi mẫu hỗn dịch là 39,975mg trong khi lượng xanh methylen bị hấp phụ bởi than hoạt nguyên liệu là 46,880mg, lớn hơn 1,17 lần so với mẫu hỗn dịch. Sự giảm độ hấp phụ này có thể do ảnh hưởng của các thành phần khác có trong hỗn dịch.
Kết quả này cũng tương ứng với kết quả nghiên cứu của Flamen M.p. và cộng sự khi đánh giá khả năng hấp phụ phenazon của than hoạt dạng bột Norit A Supa và than hoạt trong hỗn dịch. Kết quả cho thấy than hoạt dạng bột hấp phụ được 62,74% lượng phenazon còn than hoạt trong hỗn dịch hấp phụ được 53,20% lượng phenazon [17].
3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của trình tự phối hợp các thành phần trong hỗn dịch
Chế tạo 3 mẫu hỗn dịch trong đó trình tự phối hợp các chất thay đổi lần lượt theo 3 quy trình được trình bày trong mục 2.2.4.3. Sau đó so sánh khả năng hấp phụ của 3 mẫu hỗn dịch, kết quả được trình bày trong bảng 7 và hình 4. Các thực nghiệm được tiến hành 3 lần và lấy kết quả trung bình.
Bảng 7: Khả năng hấp phụ của 3 mẫu hỗn dịch theo 3 quy trình khác nhau (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Mẫu Khả năng hấp phụ alkaloid (strychnin Sulfat)
Lượng xanh methylen bị hấp phụ (mg)
Quy trình 1 Dung dịch trong 39,975
Quy trình 2 Dung dịch trong 44,035
Quy trình 1 Quy trình 2 Quy trình 3
Mẫu hỗn dịch
Hình 4: Biểu đồ biểu diễn khả năng hấp phụ xanh methylen của hỗn dịch theo các quy trình khác nhau
Kết quả thực nghiệm cho thấy:
- Mẫu hỗn dịch bào chế theo quy trình 3 có độ hấp phụ xanh methylen thấp nhất: Lượng xanh methylen bị hấp phụ bởi lml hỗn dịch là 23,985mg thấp hơn gần 2 lần so với mẫu hỗn dịch bào chế theo quy trình 1 và 2. Kết quả này có thể do than hoạt tiếp xúc trực tiếp với sorbitol nên một phần than hoạt đã hấp phụ sorbitol và làm giảm khả năng hấp phụ của than hoạt.
- Độ hấp phụ xanh methylen của mẫu hỗn dịch bào chế theo quy trình 2 là lớn nhất, lượng xanh methylen bị hấp phụ là 44,035mg. Tuy nhiên khi bào chế theo quy trình 2 thì do dung dịch sorbitol được trộn với dịch thể NaCMC nên có thể ảnh hưởng đến tác dụng nhuận tẩy của sorbitol và làm tăng tác dụng gây táo bón đối với bệnh nhân, làm chậm sự đào thải chất độc ra khỏi cơ thể và do vậy có thể làm giảm hiệu quả điều trị của hỗn dịch.
- Lượng xanh methylen bị hấp phụ bởi mẫu hỗn dịch bào chế theo quy trình 1 là 39,975mg; thấp hơn so với mẫu hỗn dịch bào chế theo quy trình 2,
nhưng sự chênh lệch không quá nhiều. Mặt khác, khi bào chế theo quy trình 1 sẽ giảm bớt tác dụng gây táo bón của hỗn dịch so với quy trình 2. Vì vậy, chúng tôi lựa chọn trình tự phối hợp các thành phần theo quy trình 1 để chế tạo hỗn dịch.
3.4. Ảnh hưởng của sorbitol đến sự hấp phụ paracetamol của than hoạt
Khả năng hấp phụ của than hoạt trong hỗn dịch chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố trong đó có ảnh hưởng của sorbitol. Tác động của sorbitol đến khả năng hấp phụ của than hoạt là rất khác nhau tuỳ thuộc vào bản chất của chất bị than hoạt hấp phụ. Ví dụ, khi dùng kết hợp sorbitol với than hoạt làm tăng khả năng hấp phụ của than hoạt đối với aminophylin nhưng làm giảm khả năng hấp phụ của than hoạt đối với theophylin [20].
Paracetamol là thuốc giảm đau hạ sốt được dùng nhiều và tình trạng dùng quá liều dễ xảy ra. Để đánh giá ảnh hưởng của sorbitol đến sự hấp phụ paracetamol của than hoạt, chúng tôi tiến hành khảo sát mức độ ảnh hưởng này theo phương pháp ở mục 2.2.4.2. Kết quả được trình bày trong bảng 8 và hình 5:
Bảng 8: Độ hấp phụ paracetamol của hỗn hợp than hoạt - sorbitol
l l l l l l i l l l i l l l l l l l
sorbitol (%)
Khối lượng paracetamol bị hấp phụ (mg) % paracetamol bị hấp phụ 0 48,03 96,06 10 46,47 92,94 20 44,86 89,72 30 44,78 89,56 40 43,32 86,64 50 41,32 82,64
Nồng độ sorbitol (%)
Hình 5: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của sorbitol đến sự hấp phụ paracetamol của than hoạt
Kết quả cho thấy sorbitol ảnh hưởng đến khả năng hấp phụ paracetamol của than hoạt. Khi nồng độ dung dịch sorbitol từ 10% - 30% thì lượng paracetamol bị hấp phụ bởi than hoạt giảm tương ứng từ 3,12 - 6,5% so với khi không có sorbitol. Khi nồng độ dung dịch sorbitol là 40% tương đương với nồng độ sorbitol trong hỗn dịch (48g : 120ml), lượng paracetamol bị hấp phụ giảm 9,42% so với mẫu không có sorbitol, ở nồng độ dung dịch sorbitol là 50% thì lượng paracetamol bị hấp phụ giảm 13,42%. Như vậy, khi nồng độ sorbitol tăng thì khối lượng paracetamol bị hấp phụ bởi than hoạt sẽ giảm tương ứng.
Kết luận thu được tương ứng với kết luận của Takeo Nakamura và cộng
sự về ảnh hưởng của sorbitol đối với sự hấp phụ paracetamol của than hoạt. Các tác giả nói trên đã khẳng định: sorbitol làm giảm khả năng hấp phụ paracetamol của than hoạt [36].
3.5. Kết quả theo dõi độ ổn định của hỗn dịch than hoạt3.5.1. Khả năng hấp phụ của hỗn dịch 3.5.1. Khả năng hấp phụ của hỗn dịch
Đã đánh giá khả năng hấp phụ của hỗn dịch sau 3 tháng bảo quản ờ
nhiệt độ phòng. Kết quả được trình bày trong bảng 9:
Bảng 9: Khả năng hấp phụ của hỗn dịch sau 3 tháng bảo quản
Thời gian bảo quản
Khả năng hấp phụ alkaloid (strychnin sulíat) (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Lượng xanh methylen bị hấp phụ (mg)
1 ngày Dung dịch trong 39,975
1 tháng Dung dịch trong 37,476