Đề kháng Aspirin và đề kháng Clopidogrel trong bệnh mạch vành

1 MỞ ĐẦU Bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ tử vong cao nguyên nhân gây tử vong giới, bệnh động mạch vành (BMV) chiếm đến 50% , bệnh lý xảy hệ thống động mạch vành lòng động mạch vành bị hẹp, 90% trường hợp nguyên xơ vữa động mạch, BMV đồng thời vấn đề sức khỏe cộng đồng đáng quan tâm tỉ lệ mắc bệnh tử vong ngày gia tăng. Trong thập kỷ trước (2001) theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới, giới có 7,2 triệu người tử vong, 59 triệu người tàn phế biến chứng nhồi máu tim, suy tim đột tử, năm có khoảng 5,8 triệu trường hợp BMV phát hiện. BMV gây tử vong đứng hàng đầu tất nguyên nhân gây tử vong, gây tình trạng thương tật, sức lao động gánh nặng cho cộng đồng hệ thống chăm sóc y tế, ước tính Hoa Kỳ chi tỷ USD năm cho việc chăm sóc bệnh nhân mạch vành. Cùng với tiến y học, lĩnh vực chẩn đoán, điều trị quản lý bệnh nhân BMV có nhiều đổi thay theo chiều hướng tích cực, đặc biệt lĩnh vực dự phòng tiên phát xu hướng tử vong toàn cầu BMV nước phương Tây có giảm hơn, dự án “khuynh hướng theo dõi yếu tố định BMV” 31 quốc gia, tỷ lệ biến cố mạch vành giảm từ 23% (ở nữ) đến 25% (ở nam) tỷ lệ tử vong giảm từ 34 – 42%, tỷ lệ mắc bệnh tử vong BMV nước phát triển lại có xu hướng gia tăng. Trong lĩnh vực điều trị bệnh mạch vành có nhiều phát triển trước, đa dạng phương thức điều trị thông tim can thiệp, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành bên cạnh phương pháp điều trị nội khoa truyền thống. Ngày nay, với phát triển y học thực chứng điều trị nội khoa sau nong sau phẫu thuật cầu nối mạch vành ưu tiên hàng đầu, chống kết tập tiểu cầu thuốc lựa chọn đầu tay bác sĩ lâm sàng cho tất bệnh nhân BMV (trừ phi có chống định) , có nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu giảm tỷ lệ biến cố mạch vành tử vong sử dụng thuốc nghiên cứu SAPAT (1992), Physician’s Health Study (1991), CAPRIE (1996), Antithrombotic Trialist’s Collaboration (2002), CURE (2001), PCI-CURE (2001)…Từ đó, hiệp hội tim mạch lớn giới khuyến cáo điều trị BMV: “liệu pháp kháng tiểu cầu phải thực sớm, phải cho aspirin sớm tốt cho liên tục kéo dài” . Lợi ích aspirin công nhận rộng rãi sử dụng ngăn ngừa huyết khối gây tắc mạch, biến cố tim mạch xuất bệnh nhân điều trị với aspirin. Có khoảng 10 - 20%, số bệnh nhân điều trị với aspirin bị huyết khối gây lấp mạch theo dõi dài hạn, điều cho thấy tác dụng chống kết tập tiểu cầu aspirin không tất bệnh nhân, từ có khái niệm “đề kháng aspirin”. Cùng với aspirin, clopidogrel xem liệu pháp kháng tiểu cầu chuẩn hội chứng mạch vành cấp thủ thuật can thiệp mạch vành qua da. Nếu y văn trước đề cập đến tượng đề kháng aspirin, thời gian gần ngày có nhiều tác giả quan tâm đến đề kháng với clopidogrel, đồng thuận cho thấy đáp ứng với clopdogrel có liên quan chặt chẽ với biến cố thiếu máu cục huyết khối stent. Trong nghiên cứu Lev, tỷ lệ kháng aspirin 12,7% clopidogrel 24%, đáp ứng với thuốc chống kết tập tiểu cầu làm tăng nguy biến cố tim mạch bất lợi, nhóm BN kháng với aspirin tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu tim tái thông mạch vành xuất 39,1%; nhóm không kháng aspirin 23,2% có biến cố tim mạch, 10,3% bệnh nhân tử vong chung nhóm kháng clopidogrel so với 6,8% nhóm đáp ứng với clopidogrel. Vì thế, nay, nhà lâm sàng tim mạch quan tâm đến khả đáp ứng tiểu cầu thuốc chống kết tập tiểu cầu điều trị bệnh lý xơ vữa động mạch nói chung BMV nói riêng, có nhiều xét nghiệm để đánh giá chức tiểu cầu như: đo thời gian chảy máu; kết tập tiểu cầu độ truyền quang; Phân tích chức tiểu cầu (PFA 100® System); Verify now aspirin; plaletes work; định lượng 11- dehyro thromboxane nước tiểu xem công cụ triển vọng để tối ưu hóa hướng dẫn liệu pháp chống kết tập tiểu cầu. Trong đó, xét nghiệm PFA 100® System sử dụng số trung tâm tim mạch lớn Tp.Hồ Chí Minh. Trong thực hành lâm sàng việc đo đáp ứng tiểu cầu với thuốc chống kết tập tiểu cầu cần thiết, có vai trò quan trọng điều trị điều chỉnh liều lượng thuốc BN bệnh tim mạch. Trên giới có nhiều công trình nghiên cứu lĩnh vực này, Việt Nam nghiên cứu đề cấp vấn đề này. Tỷ lệ đề kháng aspirin, clopidogrel vấn đề liên quan khoảng trống y văn nước. Từ suy nghĩ trên, tiến hành nghiên cứu “Đáp ứng tiểu cầu xét nghiệm chức tiểu cầu (PFA 100® System) điều trị bệnh lý mạch vành” để có sở phù hợp chiến lược dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu cho bệnh nhân có bệnh mạch vành. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU I. MỤC TIÊU TỔNG QUÁT: Nghiên cứu đánh giá đáp ứng tiểu cầu xét nghiệm chức tiểu cầu (PFA 100® System) bệnh nhân bệnh mạch vành có sử dụng đồng thời hai thuốc chống kết tập tiểu cầu aspirin clopidogrel. II. MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT: 1. Xác định tỷ lệ đáp ứng tiểu cầu với điều trị aspirin clopidogrel bệnh nhân có bệnh mạch vành. 2. Xác định tỷ lệ đáp ứng tiểu cầu với điều trị aspirin clopidogrel theo phân nhóm tuổi, giới, tình trạng hút thuốc lá, thể trạng, phân loại bệnh mạch vành (cấp hay mạn), tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, bệnh thận mạn, suy tim, bệnh tim thiếu máu cục tiền sử nhồi máu tim . 3. Khảo sát mối tương quan thời gian đáp ứng tiểu cầu (closure time) xét nghiệm PFA 100® System với yếu tố: tuổi, số khối thể, số lượng tiểu cầu, bạch cầu, hemoglobin, dung tích hồng cầu, độ thải creatinin huyết phân suất tống máu. 4. Khảo sát số yếu tố nguy liên quan tình trạng không đáp ứng điều trị aspirin clopidogrel như: tuổi, giới, tình trạng hút thuốc lá, béo phì, tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, bệnh thận mạn, suy tim, hội chứng mạch vành cấp thuốc điều trị bệnh mạch vành. III. LỢI ÍCH CỦA ĐỀ TÀI: • Kết nghiên cứu góp phần giúp nhà lâm sàng tim mạch có nhìn tổng quát đáp ứng thuốc chống kết tập tiểu cầu chiến lược điều trị bệnh mạch vành. • Đề tài làm tài liệu tham khảo tiền đề cho nghiên cứu vấn đề này. SƠ ĐỒ BIẾN SỐ BỆNH NHÂN BỆNH MẠCH VÀNH ĐƯỢC CAN THIỆP ĐẶT STENT DÙNG THUỐC CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU KÉP (ASPIRIN VÀ CLOPIDOGREL) XÉT NGHIỆM ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG TIỂU CẦU PFA 100 XÁC ĐỊNH TỶ LỆ ĐÁP ỨNG CỦA TIỂU CẦU KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA THỜI GIAN ĐÁP ỨNG TIỂU CẦU VỚI: TUỔI, CHỈ SỐ KHỐI CƠ THỂ, SỐ LƯỢNG TIỂU CẦU, BẠCH CẦU, HỒNG CẦU, HEMOGLOBIN, DUNG TÍCH HỒNG CẦU, ĐỘ THANH THẢI CREATININ VÀ PHÂN SUẤT TỐNG MÁU KHẢO SÁT MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ LIÊN QUAN ĐẾN TÌNH TRẠNG KHÔNG ĐÁP ỨNG VỚI ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU: TUỔI, GIỚI, HÚT THUỐC LÁ, BÉO PHÌ, TĂNG HUYẾT ÁP, ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, RỐI LOẠN LIPID MÁU, BỆNH THẬN MẠN, SUY TIM, BỆNH MẠCH VÀNH VÀ MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU TRỊ CƠ BẢN CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. LỊCH SỬ BỆNH MẠCH VÀNH: Từ thời cổ xưa, triệu chứng bệnh mạch vành nhắc đến, đến kỷ thứ 18, nhà y học quan tâm. Năm 1768, William Heberden lần dùng thuật ngữ “angina pectoris” để mô tả tình trạng đau ngực, đến gần năm sau tình trạng đau ngực chứng minh có nguồn gốc từ tim EdWard Jenner Caleb Parry. Năm 1833, Johann Lobstein dùng thuật ngữ xơ vữa động mạch cho thương tổn động mạch vành, đến năm 1846, Rudolf Wirchow chứng minh tình trạng tắc nghẽn mạch vành nguyên nhân gây BMV. Cùng thời điểm (1850), Richard Quain ghi nhận tình trạng thoái hóa mỡ tim tắc nghẽn động mạch vành đến 30 năm sau, kết giải phẫu bệnh tình trạng nhồi máu tim Karl Weigert mô tả. Đến năm 1901, William Osler phân loại đau thắt ngực gọi nhánh trước ĐMV động mạch gây đột tử. Một móc quan trọng (năm 1918) hình ảnh nhồi máu tim (NMCT) qua đo điện tâm đồ bề mặt Herrick Smith ghi lại. Năm 1929, Werner Forssmann giới thiệu phương pháp chụp động mạch vành kỹ thuật phát triển nhanh năm đầu 1950 sau Judkins đồng giới thiệu thủ thuật chụp mạch vành chọn lọc qua động mạch đùi đến năm 1977 kỹ thuật hoàn thiện Grüntzig. Tìm hiểu lịch sử, dịch tễ học BMV giúp nhìn nhận tầm quan trọng vấn đề, phương hướng điều trị, phòng ngừa xác hiệu tình trạng bệnh lý này. 1.2. DỊCH TỄ HỌC BỆNH MẠCH VÀNH,,[100]: BMV nguyên nhân gây tử vong tàn phế nước phát triển. Mặc dầu, BMV tần suất tử vong có giảm thập kỷ trước Mỹ quốc gia khác, chiếm 1/3 nguyên nhân tử vong chung người 35 tuổi, ước tính có khoảng nam giới nữ giới tuổi trung niên Mỹ có biểu BMV. Trong báo cáo cập nhập tình trạng bệnh tim mạch đột quị Mỹ (2010), tần suất mắc (prevalent) BMV dân số chung 17,6 triệu người, có 8,5 triệu người NMCT 10,2 triệu người đau thắt ngực ổn định, đến năm 2011, số người người mắc bệnh có giảm khoảng 16,3 triệu người có BMV, biến chứng NMCT cao (7,9 triệu người) triệu người BMV mạn, tần suất mắc tăng dần theo tuổi hai giới. Theo liệu NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), thống kê 16,768 người trưởng thành Mỹ, tần suất BMV chiếm 3,62% (độ sai chuẩn 0,16) biến cố NMCT 3,61% (độ sai chuẩn 0,2) Dữ liệu từ 44 năm theo dõi 20 năm giám sát nghiên cứu Framingham chứng minh bước đầu tần suất mắc biến cố mạch vành bao gồm hai nhóm công nhận không công nhận mặt lâm sàng có NMCT, đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKOĐ), đột tử mạch vành đột tử không mạch vành, liệu quan sát cho thấy, người 40 tuổi nguy phát triển BMV 49% nam 32% nữ, tổng biến cố mạch vành tăng theo tuổi hai giới, tần suất mắc người từ 65 – 94 tuổi gấp 2-3 lần lứa tuổi 35 – 64, 65 tuổi 12 trường hợp/1000 người – năm nam trường hợp/1000 người – năm nữ. Ở quốc gia phát triển xu hướng tử vong BMV giảm nhiều từ thập niên 60, quốc gia phát triển (gồm Trung Quốc, Ấn Độ, Cận sa mạc Sahara Châu Phi, Mỹ La tin quốc gia Trung Đông) lại có xu hướng tăng thêm, từ triệu người (1990) đến 19 triệu người (2020), tỉ lệ tử vong BMV tăng 120% nữ 137% nam. Tại Việt Nam, BMV ngày gia tăng rõ rệt gây nhiều thay đổi mô hình bệnh tim mạch. Từ năm 1954 đến năm 1962 bệnh gặp. Mỗi năm tất bệnh viện Hà Nội Hải Phòng gặp – trường hợp. Sau năm 1963, tình hình có nhiều thay đổi, năm số lượng người bị NMCT tăng dần, theo thống kê Sở Y tế Tp.Hồ Chí Minh riêng năm 2000 có 3,222 bệnh nhân bị NMCT tử vong 122 trường hợp. Trong tháng đầu năm 2001 có 1,725 trường hợp NMCT. 1.3. VAI TRÒ THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU VÀ VẤN ĐỀ KHÁNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH: 1.3.1. ĐẶC ĐIỂM VÀ CHỨC NĂNG CỦA TIỂU CẦU: 1.3.1.1. ĐẶC ĐIỂM TIỂU CẦU: Tiểu cầu sinh từ mẫu tiểu cầu tủy xương, sau vỡ thành hạt nhỏ mang hình tròn hay bầu dục, có kích thước – µm, lưu thông máu với số lượng 150,000 – 300,000/mm3. Thời gian bán hủy máu từ – 12 ngày. Mặc dầu nhân tiểu cầu có đầy đủ chức tế bào nguyên vẹn. Trong bào tương chứa thành phần sau đây: + Actin, myosin thrombosthenin giúp tiểu cầu co thắt. + Các mảnh hệ lưới nội bào máy golgi: tổng hợp emzym chứa calcium. + Ty thể hệ thống emzym: tổng hợp adenosin triphosphate (ATP) adenosin diphosphate (ADP). + Hệ thống emzyme tổng hợp prostaglandine: vai trò trong phản ứng chổ xơ vữa mô mạch máu. + Yếu tố bền vững fibrin. + Yếu tố tăng trưởng: giúp tăng sinh tế bào nội mạc mạch máu, tế bào trơn mạch máu fibroblast để sửa chữa tổn thương thành mạch. Màng tiểu cầu có vai trò quan trọng. Trên bề mặt tiểu cầu lớp glycoprotein khiến dính vào lớp nội mạc bình thường lại bám chặt vào mạch máu lớp nội mạc bị tổn thương có phô collagen từ lớp sâu mạch máu. Ngoài ra, màng tiểu cầu chứa nhiều phospholipid có vai trò chế hình thành cục máu đông. Hình 1.1. Đặc điểm siêu cấu trúc tiểu cầu tiêu cắt ngang kính hiển vi điện tử phóng đại 30,000 lần. (Nguồn: Richard A. McPherson, Matthew R. Pincus (2011), Elsevier Saunders, Philadelphia, p 801 - 821.) 1.3.1.2. CHỨC NĂNG CỦA TIỂU CẦU: Tiểu cầu chủ yếu tham gia vào chế đông cầm máu ban đầu, tạo nút chận tiểu cầu, chế diễn sau: Tiểu cầu trôi lơ lững dòng máu, gặp bất thường thành mạch – lớp nội mạc bị tổn thương hay sợi collagen thành mạch lộ ra, phồng mọc tua tủa thêm chân giả giúp dễ dàng bám dính vào thành mạch. Các protein co co thắt mạnh để phóng thích hạt, hạt giải phóng chất ADP, calcium, chất hoạt mạch tiền viêm yếu tố von-Willebrand yếu tố tiểu cầu. Các enzym tổng hợp Thromboxan A2, sau chất tiết vào máu, đồng thời Thromboxan A2 ADP hoạt hóa tế bào lân cận chúng tăng tính kết dính để bám vào tiểu cầu tiểu cầu hoạt hóa ban đầu. 10 Sự hoạt hóa tiểu cầu thay đổi cấu hình thụ thể glycoprotein bề mặt tiểu cầu vốn liên quan đến kết tập tiểu tiểu tính bám dính tiểu cầu vào lớp nội mạc. Như vậy, thành mạch bị tổn thương, kích hoạt tiểu cầu theo kiểu dây chuyền khiến ngày có nhiều tiểu cầu bị kích hoạt có nhiều tiểu cầu đến bám vào chổ tổn thương để hình thành nút chận tiểu cầu, nút chận thường lỏng lẻo đủ cầm máu trường hợp thành mạch bị tổn thương nhỏ. Sau đó, tiểu cầu kích thích dòng thác đông cầm máu qua chế tăng sản xuất thrombin. Thrombin biến fibrinogen thành fibrin giúp cho cục máu đông trở nên bền vững hơn, thrombin tham gia kích hoạt tiểu cầu. Tính hiệu hoạt hóa tiểu cầu tế bào Hình 1.2: Chức tiểu cầu thuốc chống kết tập tiểu cầu tác động lên thụ thể tiểu cầu. Chú thích: 5-HT2A: 5-hydroxy tryptamine 2A receptor; GP: Glycoprotein; TP: Thromboxane receptors; vWF: von Willebrand factor. 97 kết (ở người Châu Á) Juergen Koessler (ở người da trắng) khác nhau. Một vấn đề quan trọng khác ảnh hưởng đến khả đáp ứng không đáp ứng clopidogrel người mang kiểu gen CYP2C19*2 dị hợp tử liều thuốc sử dụng. Nghiên cứu ELEVATE-TIMI 56 thiết kế phân bố ngẫu nhiên mù đôi, đa trung tâm thực 333 bệnh nhân có kiểu gen CYP2C19*2, nhóm tác giả đánh giá chức tiểu cầu (hay khả đáp ứng với thuốc) bệnh nhân mang kiểu gen liều clopidogrel khác từ 75 mg đến 300 mg/ngày, kết cho thấy với liều 75mg/ngày có 52% số bệnh nhân không đáp ứng với clopidogrel, tăng liều gấp đôi (150mg/ngày) sau tuần tần suất giảm (26%), tiếp tục tăng gấp lần (225mg/ngày), tần suất kháng thuốc 10%, tiếp tục tăng thêm liều tần suất đáp ứng với thuốc không thay đổi. Do vậy, thiết nghĩ cần có nghiên cứu di truyền học phân tích kiểu gen đối tượng không đáp ứng clopidogrel phần để chứng minh lập luận phần quan trọng khác để có kế hoạch điều trị tăng liều cho bệnh nhân khiếm khuyết kiểu gen CYP2C19. Một số tác giả ghi nhận tỷ lệ không đáp ứng với clopidogrel bệnh nhân can thiệp động mạch vành qua da cao Lepantalo cộng (44%), Angiolillo cộng 40%, Gurbel (31 – 35%). Tần suất cao nghiên cứu tất bệnh nhân dùng liều tải 300mg trước can thiệp. Tuy nhiên với liều Muller lại ghi nhận tỷ lệ tương đối thấp – 11%; với liều tải 600mg Geisler cộng cũn ghi nhận tần suất không đáp ứng clopidogrel khoảng 6% đối tượng. Một số nghiên cứu khác, ghi nhận tần suất không đáp ứng với clopidogrel tương tự (30,8%; n=504), nhiên nghiên cứu sử dụng phướng pháp đo kết tập tiểu cầu máu toàn phần (Whole Blood Aggregometry). Gurbel cộng phương pháp đo kết tập sau thêm 20 umol/L ADP để đánh giá 190 bệnh 98 nhân dùng liều tải clopidogrel 300 mg 600 mg theo sau liều trì 75mg/ngày tác giả ghi nhận tần suất không đáp ứng 28 – 32%. Điều chứng minh yếu tố địa trên, lần khẳng định tần suất đáp ứng khác phụ thuộc liều lượng thuốc sử dụng với liều thuốc phương pháp khảo sát khác cho kết khác nhau. Một số tác giả thấy rằng, tần suất không đáp ứng thuốc phụ thuộc vào thời gian dùng thuốc, phương pháp đo kết tập tiểu cầu với ADP, P. A. Gurbel thấy có 61% không đáp ứng thời điểm hai giờ, 31% sau đến ngày 15% sau 30 ngày dùng thuốc. Một phân tích gộp từ 25 nghiên cứu (n=3.368), tần suất không đáp ứng clopidogrel 24h điều trị 36% so với 13% 10% sau 24 – 48 2-7 ngày sau dùng thuốc. Trong nghiên cứu chúng tôi, tất bệnh nhân xét nghiệm để đánh giá chức tiểu cầu thời điểm sau – ngày dùng thuốc, với kết có phù hợp với nhận xét tác giả trên. Do vậy, nghĩ, bệnh nhân không đáp ứng với thuốc cần xét nghiệm lại trước có định can thiệp điều trị khác (tăng liều đổi thuốc) đối tượng này. Thời điểm xét nghiệm đánh giá lại sau 30 ngày theo nghiên cứu P. A. Gurbel tần suất không đáp ứng giảm gần số bệnh nhân. b. Tần suất đáp ứng không đáp ứng điều trị clopidogrel phân tầng cho nhóm đối tượng nghiên cứu: Tương tự, khảo sát tần suất đáp ứng không đáp ứng với điều trị aspirin, tiến hành khảo sát tần suất với điều trị clopidogrel nhóm đối tượng HCMVC, BMV ổn định, giới tính, tình trạng béo phì, hút thuốc bệnh đồng phát. Ở bệnh nhân HCMVC, tần suất không đáp ứng với clopidogrel cao 28,3%, khoảng 70% số bệnh nhân điều trị có đáp ứng với thuốc (bảng 3.11). Clopidogrel, với aspirin nhiều hiệp hội tim mạch lớn giới 99 Việt Nam khuyến cáo sử dụng đồng thời điều trị hội chứng mạch vành cấp bệnh nhân đặt stent mạch vành việc đề kháng aspirin và/hoặc clopidogrel làm tăng biến cố dự hậu xấu bao gồm huyết khối stent. Cơ chế đề kháng aspirin bệnh nhân HCMVC phần giải thích chứng minh qua nhiều công trình nghiên cứu, với clopidogrel vai trò đề kháng thuốc nhóm bệnh nhân chưa rõ, tăng hoạt hóa tiểu cầu. Một số tác khác ghi nhận tần suất đề kháng clopidogrel bệnh nhân HCMVC khoảng 36,3% (n=336) thời điểm thực xét nghiệm 48 sau đặt stent nhiên phương pháp khảo sát tác giả khác với nghiên cứu (phương pháp WBA), nghiên cứu A. M. Gori, R. Marcucci, A. Migliorini, cộng bệnh nhân BMV đặt stent phủ thuốc tần suất không đáp ứng clopidogrel chiếm 48,9% bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định 13,3% bệnh nhân nhồi máu tim cấp. Ở bệnh nhân BMV mạn ổn định, tần suất đáp ứng với thuốc có hơn, mức thấp khoảng 76,5%, tần suất không đáp ứng chiếm gần ¼ số bệnh nhân (23,5%)(bảng 3.11). So với nghiên cứu A. M. Gori cộng sự, tần suất không đáp ứng nghiên cứu thấp (23,5% so với 35,6%), bệnh nhân có bệnh đồng phát, đặc điểm di truyền phương pháp đánh giá khác nên cho kết khác nhau. Một nhóm bệnh nhân có tiền sử nhồi máu tim ghi nhận có tỷ lệ không đáp ứng với clopidogrel 33,3% nghiên cứu tác giả nghiên cứu chúng tôi, tần suất không đáp ứng nhóm bệnh nhân sấp sĩ tần suất chung cho đối tượng nghiên cứu 24,1% (biểu đồ 3.5). Xét bệnh đồng phát, theo ACC/AHA, xét nghiệm đánh giá chức tiểu cầu khuyến cáo bệnh nhân có nguy tim mạch cao, đặt biệt đối tượng can thiệp động mạch vành qua da, có đặt stent chưa khuyến cáo sử dụng thường qui đối tượng khác. Vì vậy, nghiên cứu 100 chúng tôi, tất bệnh nhân đặt stent mạch vành tất đối tượng có bệnh đồng phát kèm. Việc ghi nhận tần suất không đáp ứng với clopidogrel theo bệnh lý kèm nhằm giúp bác sĩ có thêm sở khoa học để phục vụ cho thực hành lâm sàng, ý đối tượng có tần suất đáp ứng cao. Khoảng ¼ bệnh nhân có bệnh đồng phát kèm, không đáp ứng với điều trị clopidogrel (biểu đồ 3.5). Trên bệnh nhân tăng huyết áp, tỷ lệ đáp ứng với clopidogrel 73,7%, tần suất đáp ứng 27,3%. Tương tự bệnh nhân đái tháo đường 75,5 24,5%; rối loạn lipid máu 72,4 27,6%; bệnh thận mạn 72,6% 27,4%; suy tim 67,6% 32,4%. Một vấn đề đáng ghi nhận nghiên cứu A. M. Gori cộng , tần suất không đáp với clopidogrel bệnh nhân tăng huyết áp 64,4%, đái tháo đường 28,9%; rối loạn lipid máu 64,4%; bệnh thận mạn 13,3%, Eli I. Lev tỷ lệ cao hơn. So với nghiên cứu ghi nhận A. M. Gori cộng tần suất khác nhau, phân bố nhóm bệnh không đồng và/hoặc khác biệt phương đánh giá và/hoặc đặc tính di truyền nên cho kết không tương đồng. Bảng 4.1: So sánh tần suất không đáp ứng clopidogrel theo tình trạng bệnh lý kèm: Bệnh lý Tăng huyết áp Đái tháo đường Rối loạn lipid máu Phương pháp khảo sát LTA RPFA WBA PFA 100 LTA RPFA WBA PFA 100 LTA Tần suất không đáp ứng (%) 64,4 83,3 30,54 27,30 28,9 33,3 37,37 24,50 64,4 Tác giả A. M. Gori Eli I. Lev Neubauer H Chúng A. M. Gori Eli I. Lev Neubauer H Chúng A. M. Gori 101 Bệnh thận mạn Suy tim RPFA WBA PFA 100 LTA PFA 100 WBA PFA 100 72,2 31,04 27,60 13,30 27,4 20,0 32,4 Eli I. Lev Neubauer H Chúng A. M. Gori Chúng Serebruany VL Chúng Chú thích: LTA: Light Transmittance Aggregometry; RPFA-ASA: Rapid platelet function assay; WBA: Whole Blood Aggregometry. 4.3. TƯƠNG QUAN GIỮA XÉT NGHIỆM PFA 100 VỚI CÁC XÉT NGHIỆM KHÁC: Trong chuyên ngành huyết học, xét nghiệm PFA 100 ứng dụng để tầm soát bệnh liên quan đến trình cầm máu (liên quan đến chức tiểu cầu), xét nghiệm bị ảnh hưởng nhiều yếu tố quan trọng yếu tố vWillebrand, hạn chế thời gian tài lực nên không tiến hành khảo sát thêm yếu tố khuôn khổ luận văn. Tuy nhiên, việc tìm hiểu mối tương quan closure time xét nghiệm PFA CEPI PFA P2Y với số xét nghiệm thường qui lâm sàng cần thiết số tác giả nước đề cập. Vì thế, dành dòng để bàn mối tương quan này. Đặc điểm nhóm đối tượng đáp ứng không đáp ứng với điều trị aspirin clopidogrel ghi nhận, tuổi đời trung bình nhóm đối tượng đáp ứng (63,32±12,27 tuổi) cao không đáp ứng với aspirin (66,48±10,72 tuổi) khác biệt ý nghĩa thống kê (p>0,05), kết tương tự nghiên cứu Neubauer H , xét tương quan tuổi CT PFA CEPI hai giá trị có tương quan nghịch yếu (r=-0,25), ghi nhận tác giả John L. Francis người lớn tuổi xét nghiệm PFA có xu hướng thấp người nhỏ tuổi. Nghiên cứu Sestito A cộng đánh giá chức tiểu cầu số yếu tố liên quan 62 người khỏe mạnh từ 35 đến 75 tuổi, nhận thấy tuổi CT 102 PFA CEPI có mối tương quan nghịch (r=-0,17, p=0,18). Trong đó, tuổi CT PFA P2Y tương quan (r=-0,016, p=0,83). Béo phì làm tăng sản xuất isoprostane, tăng đề kháng aspirin. Trong nghiên cứu số khối thể bệnh nhân không đáp ứng đáp ứng với aspirin gần (bảng 3.10), khác biệt số khối hai nhóm ý nghĩa thống kê, ghi nhận Neubauer H tương tự (p>0,05), số khối xét nghiệm PFA CEPI có tương quan thuận yếu (r=0.23, p0,05), với clopidogrel có (OR=1,37;p=0,35); có xu hướng mâu thuẩn với ghi nhận Neubauer H apirin OR=0,88;p=0,62 clopidogrel (OR=0,96,p=0,85). Qua tổng hợp nhiều nghiên cứu L. Macchi cho rằng, chưa có chứng cho việc kết luận hút thuốc làm tăng nguy đề kháng aspirin. Mặc khác, H. W. Cohen ghi nhận béo phì có liên quan đến tăng đề kháng aspirin (p=0,01), nghiên cứu D. T. Ertugrul cho kết tương tự (OR=1,3;p0,05). Các bệnh đồng phát kèm với yếu tố nguy tim mạch ảnh hưởng đến đáp ứng aspirin clopidogrel, nghiên cứu số tác giả Lev, Angiolillo, Lee Wang nhận thấy đề kháng aspirin có liên quan đến đái tháo đường, bệnh thận mạn, BMV. Y văn ghi nhận, bệnh lý gây xơ vữa động mạch gây tăng hoạt hóa men COX2 tác động lên hệ prostagladin G2/H2 góp phần tổng hợp nên TXA2. Bên cạnh đó, đái tháo đường, rối loạn lipid máu hay tăng triglycerid máu làm tăng sản xuất isprostane làm kích hoạt thụ thể TXA2 dẫn đến kích hoạt/kết tụ tiểu cầu. Cùng với HCMVC, suy tim sung huyết, tăng huyết áp, đáp ứng viêm hệ thống, dòng máu có lực xé cao làm tăng kích hoạt hoạt hóa tiểu cầu kết góp phần vào chế gây đề kháng aspirin; với clopidogrel bệnh lý có góp phần làm tăng đề kháng clopidogrel hay không 107 giả thuyết, chưa có cách lý giả cụ thể cho vấn đề này. Có giả thuyết cho bệnh nhân đái tháo đường có tình trạng tái hoạt hoá tiểu cầu tồn dư cao khác biệt dược lực học thuốc so với người không đái tháo đường, giả thuyết khác cho bệnh nhân đái tháo đường có tình trạng tăng stress oxy hóa, rối loạn chức nội mô ảnh hưởng trực tiếp insulin glucose lên tiểu cầu. Trong nghiên cứu (bảng 3.14) ghi nhận bệnh lý HCMVC (nhồi máu tim có ST chênh lên), tăng huyết áp, đái tháo đường, suy tim, rối loạn lipid máu, bệnh thận mạn làm tăng nguy đáp ứng với aspirin (OR>1, p>0,05); riêng bệnh nhân bị NMCT có ST chênh lên tăng nguy đáp ứng với aspirin 2,2 lần (p=0,049); bệnh tim thiếu máu cục tăng lần (p=0,04), bệnh thận mạn 2,1 lần (p=0,04). Phân tích hồi qui logistic nhận thấy, bệnh thận mạn (OR=3,17;p=0,03) bệnh tim thiếu máu cục nguy độc lập tình trạng đáp ứng với aspirin (OR=3,55, p=0,02) (bảng 3.15). Neubauer H cộng ghi nhận HCMVC, tăng huyết áp, đái tháo đường có nguy làm gia tăng đề kháng aspirin (OR>1, p1) khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05); người không tăng huyết áp, chức tim, thận bình thường không rối loạn lipid máu, có lẽ nguy đáp ứng với thuốc (OR0,05). Một điều đáng lưu ý bệnh nhân đáp ứng với điều trị aspirin đồng thời tăng 108 nguy đáp ứng với clopidogrel lên 3,6 lần (p=0,006). Các liệu Neubauer H cho thấy bệnh nhân có HCMVC, đái tháo đường đề kháng aspirin có nguy đề kháng clopidogrel cao (OR>1, p0,05). Điều thấy người dùng clopidogrel, riêng việc dùng ức chế bơm proton chưa ghi nhận thuốc làm tăng nguy đề kháng clopidogrel. Phân tích pot hoc 2116 bệnh nhân có sử dụng đồng thời clopidogrel chẹn canxi sau điều chỉnh hết yếu tố nguy khác, nhóm tác giả C. W. Good nhận thấy chưa có chứng để kết luận có tương tác việc điều trị clopidogrel với nhóm thuốc chẹn canxi. Các nhóm thuốc lại ức chế men chuyển chẹn thụ thể angiotensin, statin, lợi tiểu, nitrate cho kết tăng đáp ứng hai nhóm aspirin clopidogrel (OR0,05). Neubauer H nhận thấy dùng chẹn bêta, chẹn canxi, lợi tiểu statin có OR>1 (p>0,05) bệnh nhân kháng clopidogrel nhóm kháng aspirin tương tự. Điều thú vị tác giả nhận thấy người dùng nitrate nguy đề kháng aspirin thấp bệnh nhân không dùng thuốc (OR=0,4, p=0,03) nhóm kháng clopidogrel thấy (OR=0,7), ý nghĩa thống kê (p>0,05). 109 KẾT LUẬN Nghiên cứu thực 174 bệnh nhân BMV dùng đồng thời hai loại thuốc chống kết tập tiểu cầu, xét nghiệm PFA 100 để đánh giá chức tiểu cầu sau điều trị thuốc này. Chúng có kết luận sau: 1. Kết luận chung cho dân số nghiên cứu tần suất đáp ứng với thuốc: a. Với aspirin: tần suất đáp ứng 78,7%, không đáp ứng 21,3% b. Với Clopidogrel: tần suất đáp ứng 73,6%, không đáp ứng 26,4% 2. Tần suất phân tầng theo nhóm đối tượng: a. Tần suất đáp ứng với điều trị aspirin phân tầng theo nhóm đối tượng nghiên cứu: o Về tuổi, tần suất đáp ứng với aspirin theo tuổi 82,4% người 65 tuổi 74,4% người 65 tuổi. o Về giới, nam tần suất đáp ứng thuốc 82,4% nữ 74,7%. o Tần suất đáp ứng aspirin người béo phì 88,4%. o Đối tượng hút thuốc có tần suất đáp ứng với thuốc 79,3%. o Theo phân loại bệnh mạch vành: bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp tần suất đáp ứng với aspirin 75,5%, bệnh mạch vành mạn 83,8%, bệnh tim thiếu máu cục 83,7%; tiền sử nhồi máu tim cũ 82,8%. o Phân tầng theo bệnh lý kèm: tần suất đáp ứng với aspirin người tăng huyết áp 78,9%, đái tháo đường 79,6%; bệnh thận mạn 71,2%; rối loạn lipid máu 79,5% suy tim 67,6%. b. Tần suất đáp ứng với điều trị clopidogrel phân tầng theo nhóm đối tượng nghiên cứu: o Phân tầng theo tuổi, bệnh nhân 65 tuổi, tần suất đáp ứng điều trị với clopidogrel 74,7%, bệnh nhân 65 tuổi 72,5%. o Về giới, nam giới có tần suất đáp ứng với clopidogrel cao nữ giới (74,8% so với 70,6%). o Về thể trạng, bệnh nhân béo phì có tần suất đáp ứng với thuốc 74,4%. o Bệnh nhân hút thuốc lá: tần suất đáp ứng với thuốc 76,8%. 110 o Phân nhóm theo loại bệnh mạch vành: bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tần suất đáp ứng với clopidogrel 71,7%; bệnh mạch vành mạn 76,5%; bệnh tim thiếu máu cục 76%; nhồi máu tim cũ 75,9%. o Theo nhóm bệnh đồng phát: bệnh nhân tăng huyết áp có tần đáp ứng với thuốc 72,7%; đái tháo đường 75,5%; bệnh thận mạn 72,4%; rối loạn lipid máu 72,4%; suy tim 67,6%. 3. Tương quan closure time xét nghiệm PFA 100 với số số xét nghiệm khác: a. Closure time xét nghiệm PFA CEPI có tương quan thuận yếu với số khối thể, nồng độ hemoglobin, hematoric số lượng hồng cầu. Tương quan nghịch yếu với tuổi, số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu phân suất tống máu. b. Closure time xét nghiệm PFA P2Y có tương quan thuận yếu với số lượng tiểu cầu phân suất tống máu thất trái. Tương quan nghịch yếu với tuổi, số khối thể, Clrcreatinin, hemoglobin, hematocric, số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu. 4. Một số yếu tố nguy liên quan đến tình trạng không đáp ứng aspirin clopidogrel: a. Yếu tố nguy liên quan đến không đáp ứng với aspirin có ý nghĩa thống kê (p[...]... nhận khoảng 30% số bệnh nhân bệnh mạch vành có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu thấp sau một liều aspirin duy nhất Từ đó đã có nhiều nghiên cứu cho thấy tần suất kháng aspirin ở bệnh nhân có bệnh mạch máu não khoảng 8 – 34%; bệnh mạch vành mạn ổn định 6 – 29%; nhồi máu cơ tim cấp 35 – 40%, phẫu thuật bắc cầu mạch vành 42 – 54%; suy tim sung huyết 55% và khoảng 40% ở bệnh nhân có bệnh mạch máu ngoại biên... nong mạch vành có uống liều nạp clopidogrel 300mg và tiêm tĩnh mạch 500mg aspirin Sau nong mạch vành, tất cả BN được uống 100mg aspirin và 75mg clopidogrel mỗi ngày Trong khi nong, heparin không phân đoạn được sử dụng Marcucci nhận thấy có 28% số BN trong nghiên cứu có kháng aspirin khi sử dụng test nhanh đo chức năng tiểu cầu với điều trị aspirin Trong thời gian theo dõi 1 năm, trong nhóm BN kháng. .. với aspirin khác nhau tùy theo bệnh nhân Các nghiên cứu cũng cho thấy mối tương quan giữa kháng aspirin hoặc đáp ứng thấp aspirin với biến cố tim mạch trên các nhóm BN bị xơ vữa động mạch ổn định hoặc bệnh nhân HCMVC, sau nong mạch vành hoặc sau nong mạch máu ngoại vi Trong đó, những bệnh nhân kháng aspirin có biến cố tim mạch như tử vong tim mạch, NMCT, tai biến lấp mạch não, phải tái can thiệp mạch. .. Hội Tim và Trường Môn Tim Mạch Hoa Kỳ (AHA/ACC), Hội Tim Châu Âu (ESC), Hội Tim Mạch Canada (CCS) và cả Hội Tim Mạch Học Việt Nam (HTMHVN) (xin xem tóm tắt ở phụ lục 3) 1.3.3 ĐỀ KHÁNG THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH MẠCH VÀNH: 1.3.3.1 ĐỀ KHÁNG ASPIRIN: Lợi ích của aspirin được công nhận rộng rãi khi sử dụng aspirin trong ngăn ngừa huyết khối gây tắc mạch, nhưng những biến cố tim mạch. .. trạng kháng aspirin và các định nghĩa về đề kháng sinh học của aspirin Weber và cộng sự, có thể chia đề kháng apirin sinh học thành 3 loại: 17 Type 1 – đề kháng dược lực học: dùng aspirin không hiệu quả nhưng thêm aspirin 100 µM trong ống nghiệm thì ức chế hoàn toàn sự kết tập tiểu cầu với collagen và ức chế hình thành TXA2 Type 2 – đề kháng dược động học: Không uống aspirin cũng không thêm aspirin. .. Hiện nay, phối hợp aspirin với clopidogrel được xem là liệu pháp kháng tiểu cầu chuẩn trong NMCT và các thủ thuật nong mạch vành qua da Nếu như trong y văn trước đây chỉ đề cập đến hiện tượng đề kháng aspirin, thời gian gần đây ngày 24 càng có nhiều tác giả quan tâm đến sự đề kháng với clopidogrel Sau đây là các khái niệm: Thất bại với điều trị clopidogrel: sau khi điều trị với clopidogrel để dự phòng... với điều trị aspirin  Cơ chế đề kháng và các yếu tố liên quan: - Có nhiều cơ chế gây đề kháng aspirin, theo Weber có thể đề xuất thành hai nhóm cơ chế chung trong đề kháng aspirin là cơ chế nội sinh và cơ chế ngoại sinh: + Cơ chế ngoại sinh: + Hoạt hóa tiểu cầu bởi các chất ngoại sinh như hút thuốc lá, theo nghiên cứu của Gum và cộng sự, hút thuốc lá có tỷ lệ đề kháng aspirin cao hơn những bệnh nhân... cầu Nghiên cứu tiến hành trên 191 bệnh nhân bệnh mạch vành mạn dùng aspirin 250 mg/ngày được đánh giá chức năng tiểu cầu bằng xét nghiệm đo thời gian chảy máu, PFA 100 và đo 11-dehydrothromboxane B trong nước tiểu, tần suất kháng aspirin tương ứng với từng phương pháp trên là 15,7%, 20,4% và 24,6%, và chỉ có 7,3% bệnh nhân kháng aspirin với 2 xét nghiệm cùng lúc và 1,6% kháng asprin với cả 3 xét nghiệm... thất bại với điều trị aspirin trong 2 năm đầu tiên, điều này cũng không có nghĩa là aspirin không thể ức chế được sự kết tập tiểu cầu mà chỉ thất bại của aspirin trong ngăn ngừa biến chứng huyết khối  Tần suất kháng aspirin: 18 Tổng kết của tác giả L Macchi và cộng sự về tần suất đề kháng aspirin trên lâm sàng ở bệnh nhân bệnh lý mạch máu não và BMV cho thấy tần suất kháng aspirin hiện nay chưa được... thì tần suất kháng aspirin dao động rất lớn từ 5% đến 60%, trong các bệnh nhân bị bệnh mạch máu não, BMV, sau mổ bắc cầu hoặc đặt stent mạch vành và trong nhóm người bình thường Sở dĩ, tần suất dao động lớn như vậy vì hiện nay chưa có một chẩn đoán rõ ràng, chưa có phương pháp xét nghiệm chuẩn để chẩn đoán Năm 1978, Metha và cộng sự đã cho những bằng chứng đầu tiên về sự đề kháng aspirin, trong nghiên . định 15 diacylglycerol; IP3: inositol triphosphate; PIP2: phosphatidylinositol bisphosphate; PKC: protein kinase C; MLCK-P: phosphorylation of myosin light chain kinase; cAMP: cyclic adenosine monophosphate;. adenosine monophosphate; VASP: vasodilator-stimulated phosphoprotein; GP: glycoprotein; PI3K: phosphatidylinositol 3-kinase; AC: activates. (Nguồn: D. J. Angiolillo, A. Fernandez-Ortiz, E. Bernardo, et al số nghiên cứu sau chứng minh điều này: Nghiên cứu CAPRIE (1996); CURE (2001), PCI-CURE (2001); CLARITY-TIMI 28; COMMIT-CCS 2 ((xin xem tóm tắt ở phụ lục 2). Ngoài aspinrin và clopidogrel còn có